口服緩釋及控釋制劑發(fā)展動(dòng)態(tài)課件

藥學(xué)院藥物制劑所

張娜緩釋、控釋制劑藥學(xué)院藥物制劑所緩釋、控釋制劑1§1.概述一、緩、控釋制劑的概念、特點(diǎn)與分類

二、制備緩、控釋制劑的藥物及最佳條件三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展四、緩、控釋制劑的常用輔料§1.概述一、緩、控釋制劑的概念、特點(diǎn)與分類

二2一、緩、控釋的概念、特點(diǎn)與分類口服緩釋及控釋制劑是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向，由于開(kāi)發(fā)周期短、需要投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高等愈來(lái)愈被制藥工業(yè)所看重。一、緩、控釋的概念、特點(diǎn)與分類口服緩釋及控釋制劑是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥3據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)上市的品種在1994年已達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格，銷售額約占全部制劑的約10～15％。

1987年緩、控釋制劑銷售額為11.3億美元；

1989年緩、控釋制劑銷售額為16億美元；

1992年緩、控釋制劑銷售額達(dá)22億美元；

1994年緩、控釋制劑銷售額預(yù)計(jì)為46.5億美元。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)上市的品種在1994年已達(dá)200余種，500多個(gè)4隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)緩、控釋制劑品種也在不斷增加，品種的種類也越來(lái)越多。90年代以來(lái)，藥物新劑型與新技術(shù)已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)緩、控釋制劑品種也在不斷增加，品5藥物劑型的第一代：丸、丹、散、膏等；藥物劑型的第二代：機(jī)械化生產(chǎn)的普通制劑；藥物劑型的第三代：緩釋制劑、控釋制劑；藥物劑型的第四代：靶向給藥系統(tǒng)；藥物劑型的第五代：脈沖式給藥系統(tǒng)。藥物劑型的第一代：丸、丹、散、膏等；6緩釋、控釋制劑的概念緩控釋制劑（sustained-releaseandcontrolled-releasepreparation）;亦稱緩控釋給藥體系（sustained-releaseandcontrolled-releasedrugdeliverysystem），是近年來(lái)發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。緩釋、控釋制劑的概念緩控釋制劑（sustained-rele7緩控釋制劑按給藥途徑可分為多種形式，如：口服緩控釋制劑注射緩控釋制劑植入緩控釋制劑等。緩控釋制劑按給藥途徑可分為多種形式，如：8口服緩、控釋制劑又分為：口服緩釋制劑口服控釋制劑?！吨袊?guó)藥典》2000年版將緩釋與控釋制劑的定義做了嚴(yán)格區(qū)分。口服緩、控釋制劑又分為：9

sustained-release

preparations

系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時(shí)用藥次數(shù)應(yīng)從3-4次減少至1-2次的制劑。緩釋制劑sustained-releasepreparation10controlled-releasepreparations

系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時(shí)用藥次數(shù)應(yīng)從3-4次減少至1-2次的制劑。控釋制劑controlled-releasepreparatio11國(guó)外緩釋制劑對(duì)緩、控釋制劑名稱多不嚴(yán)格區(qū)分，亦不統(tǒng)一。常用下列術(shù)語(yǔ)表示：sustained-releasepreparationsdelayed-releasepreparationsprolongedactionpreparationsextended-releasepreparationscontrolled-releasepreparations控釋制劑長(zhǎng)效制劑延釋制劑遲釋制劑調(diào)釋制劑modified-releasepreparations國(guó)外緩釋對(duì)緩、控釋制劑名稱多不嚴(yán)格區(qū)分，sustained-12《美國(guó)藥典》24版對(duì)緩釋與控釋制劑定義未做區(qū)分，是將緩釋制劑、控釋制劑、長(zhǎng)效制劑視同延釋制劑；將遲釋制劑并于延釋制劑為調(diào)釋制劑。

口服緩釋及控釋制劑發(fā)展動(dòng)態(tài)課件13extended-releasepreparations系指通過(guò)適當(dāng)方法延緩藥物在體內(nèi)釋放、吸收、代謝及排泄過(guò)程，從而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間或者減輕其毒副作用的給藥系統(tǒng).延釋制劑extended-releasepreparations延14delayed-releasepreparations系指在口腔、胃、小腸或結(jié)腸部位長(zhǎng)時(shí)間停留，并釋放一定量的藥物，以達(dá)到增加局部治療作用或增加特殊部位對(duì)藥物吸收的制劑。遲釋制劑delayed-releasepreparations遲釋15modified-releasepreparations系指采用適當(dāng)方法，控制藥物釋放速度，使制劑以一定的速率在體內(nèi)釋放藥物，該速率與體內(nèi)藥物吸收速率有一定相關(guān)性的制劑。

調(diào)釋制劑modified-releasepreparations調(diào)16緩釋與控釋的主要區(qū)別

緩釋制劑是按時(shí)間變化先快后慢的非恒速釋藥，即一級(jí)動(dòng)力學(xué)或Higuchi方程等規(guī)律釋放藥物；

控釋制劑是不受時(shí)間影響的恒速釋藥，即按零級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律釋釋放藥物。緩釋與控釋的主要區(qū)別緩釋制劑是按時(shí)間變化先快后慢的非恒17緩控釋制劑的特點(diǎn)

減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性；血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用（尤其是治療指數(shù)較窄的藥物）；增加藥物治療的穩(wěn)定性；可減少用藥的總劑量，得到與普通制劑同樣或更優(yōu)的治療效果。（見(jiàn)圖1）緩控釋制劑的特點(diǎn)減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性；18普通控釋緩釋治療窗圖1.不同制劑釋放的藥-時(shí)曲線普通控釋緩釋治療窗圖1.不同制劑釋放的藥-時(shí)曲線19緩、控釋制劑的類型骨架型緩、控釋制劑膜控型緩、控釋制劑滲透泵型緩、控釋制劑脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑植入型緩、控釋制劑緩、控釋制劑的類型骨架型緩、控釋制劑20親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭層擴(kuò)散骨架片環(huán)形骨架片等。骨架型緩控釋制劑親水凝膠骨架片骨架型緩21主要以水溶性纖維素類高分子材料作為骨架材料制成。常用的有：HPMC、HPC、CMC-Na、MC等。親水凝膠骨架片主要以水溶性纖維素類高分子材料作為骨架材料制成。親水凝膠22主要以蠟類、脂肪類為骨架材料制成。常用的骨架材料有：硬脂酸（十八酸）、PEG4000、PEG6000、十八醇（硬脂醇）、單硬脂酸甘油酯等。蠟質(zhì)骨架片主要以蠟類、脂肪類為骨架材料制成。蠟質(zhì)23主要以不溶性高分子材料作為骨架材料制成。常用的骨架材料有：如EC、聚乙烯、聚氯乙烯等無(wú)毒塑料等。不溶性骨架片主要以不溶性高分子材料作為骨架材料制成。不溶性24將親水性聚合物、主藥及其他輔料混合后，選用特殊的環(huán)形沖模直接壓片。環(huán)形骨架片將親水性聚合物、主藥及其他輔料混合后，選用特殊的環(huán)形沖模直接25主要以MCC、EC等為骨架材料制成。骨架型小丸主要以MCC、EC等為骨架材料制成。骨架型小丸26包含三個(gè)迭層，上、下層為不含主藥屏障層,中間層由主藥和疏水性輔料構(gòu)成，其邊緣裸露（見(jiàn)圖2）。迭層擴(kuò)散骨架片包含三個(gè)迭層，上、下層為不含主藥屏障層,中間層由主藥和疏水性27

不同骨架系統(tǒng)藥物擴(kuò)散示意圖go不同骨架系統(tǒng)藥物擴(kuò)散示意圖go28膜控型緩、控釋制劑微孔膜包衣片腸溶膜控釋片膜控釋小片膜控釋小丸雙凹型帶孔包衣片（見(jiàn)圖3）：此片為圓形,但片的厚度從外向內(nèi)逐漸變薄,片的上下表面之間夾角為α(α=30°);片的中央有一圓柱形小孔,孔徑為A,高為H。膜控型緩、控釋制劑微孔膜包衣片29圖3.雙凹型帶孔包衣片的三維橫切示意圖a-溶出核心；b-不滲透層；c-釋藥孔；d-偏激上下表面夾角的1/2；A-孔徑；H-孔高go圖3.雙凹型帶孔包衣片的三維橫切示意圖go30二、制備緩、控釋制劑的

首選藥物及最佳條件二、制備緩、控釋制劑的

首選藥物及最佳條件31制備緩、控釋制劑

首選藥物抗心律失常藥，如乙?？?、安搏律定等；抗心絞痛藥，如單硝酸異山梨酯、硝酸甘油等；降壓藥，如卡托普利、普萘洛爾、洛沙坦等；抗組胺藥，如氯雷他定、美芬銨等；制備緩、控釋制劑

首選藥物抗心律失常藥，如乙酰卡尼、安搏律定32支氣管擴(kuò)張藥，如鹽酸氨溴索、抗哮喘藥，如沙丁胺醇、特布他林等；解熱鎮(zhèn)痛藥，如鹽酸曲馬多、美沙酮等；抗精神失常藥，如氯氮平、氟哌丁醇等；抗?jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀等。制備緩、控釋制劑

首選藥物支氣管擴(kuò)張藥，如鹽酸氨溴索、制備緩、控釋制劑

首選藥物33制備緩、控釋制劑的最佳條件半衰期適中的藥物（如t1/2=2-8h）；一次給藥劑量0.5-1.0g的藥物；油水分配系數(shù)適中的藥物；溶解度大于1.0g/L的藥物；不會(huì)引起大的不良反應(yīng)的藥物；最好在整個(gè)消化道都有吸收的藥物。制備緩、控釋制劑的最佳條件半衰期適中的藥物（如t1/2=2-34不適合制備緩、控釋制劑的情況如下（1）劑量很大的藥物（一般指＞1.0g的藥物）；（2）t1/2

＜1h，或t1/2＞24h的藥物；（3）不能在小腸下端有效吸收的藥物；（4）藥效激烈或劑量要求非常準(zhǔn)確的藥物；（5）溶解度小（

＜1.0g/L）、吸收無(wú)規(guī)則或吸收差的藥物；（6）有特定吸收部位的藥物；（7）首過(guò)效應(yīng)很大的藥物；（8）抗生素類藥物等。不適合制備緩、控釋制劑的情況如下（1）劑量很大的藥物（一般指35口服緩、控釋制劑的新觀念由于輔料行業(yè)的發(fā)展、制劑技術(shù)的進(jìn)步，許多限制條件已被打破，以下情況如：首過(guò)效應(yīng)大的藥物；半衰期不符合條件的藥物；溶解度小的藥物；具有耐藥性的藥物等。

均可通過(guò)技術(shù)改造制成合理的緩、控釋制劑?？诜彙⒖蒯屩苿┑男掠^念由于輔料行業(yè)的發(fā)展、制劑技術(shù)36首過(guò)作用強(qiáng)的藥物一般可通過(guò)增加給藥劑量或用速釋部分飽和胃腸道或肝臟中的酶以提高生物利用度。對(duì)于有首過(guò)作用藥物，設(shè)計(jì)以一級(jí)速率釋藥或以Higuchi方程（即時(shí)間平方根）釋藥的緩釋制劑可能對(duì)減少肝臟破壞更為有利。首過(guò)作用強(qiáng)的藥物如普萘洛爾、拉貝洛爾、心律平、維拉帕米等已被研制成緩釋及控釋制劑。首過(guò)作用強(qiáng)的藥物一般可通過(guò)增加給藥劑量或用速釋部分飽和胃腸道37半衰期很短的藥物，一般選擇制成緩釋顆粒劑，例如曲尼司特、布洛芬、茶堿、水楊酸鈉等藥物。半衰期長(zhǎng)的藥物如卡馬西平（t1/2＝36h），非洛地平（t1/2＝22h）等均有緩釋制劑，其主要目的是減輕副作用，但是否產(chǎn)生蓄積作用則未見(jiàn)報(bào)道。半衰期很短的藥物，一般選擇制成緩釋顆粒劑，例如曲尼司特、布洛38溶解度很小的藥物，選擇水溶性輔料（如PEG6000等）作載體材料制備固體分散體后，再制成緩、控釋制劑。如尼莫地平緩釋片等。溶解度很小的藥物，選擇水溶性輔料（如PEG6000等）作載體39按傳統(tǒng)的觀點(diǎn)，認(rèn)為抗生素類藥物的緩釋容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。但目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)了慶大霉素緩釋片用于治療因幽門桿菌引起的胃炎，國(guó)內(nèi)外均有研制頭孢類抗生素緩釋制劑的專利或報(bào)道，個(gè)別品種已經(jīng)上市，但對(duì)產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題尚未見(jiàn)討論?？股仡愃幬?，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故宜制成脈沖式給藥系統(tǒng)。按傳統(tǒng)的觀點(diǎn)，認(rèn)為抗生素類藥物的緩釋容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，不主40三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展

定速釋放技術(shù)定位釋放技術(shù)定時(shí)釋放技術(shù)

三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展定速釋放技術(shù)41恒速釋放：是指制劑以一定的速度（零級(jí)速率）在體內(nèi)釋放藥物可大大減少血藥濃度波動(dòng)情況，增加病人服藥的順應(yīng)性；定位釋放：可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對(duì)藥物的吸收；定時(shí)釋放：可根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。gogo42四、常用輔料輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)。緩釋和控釋制劑中主要起緩控釋作用的輔料多為高分子化合物，除賦形劑、附加劑外，主要有：阻滯劑、骨架材料、包衣材料、增稠劑等。四、常用輔料輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)。43阻滯劑（retardant）是一大類疏水性強(qiáng)的脂肪類或蠟類材料。常用的有：動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇（即十八醇）、單硬脂酸甘油酯等。腸溶包衣阻滯材料有：CAP、EudragitL、R、HPMCP、HPMCAS（羥丙甲纖維素琥珀酸酯）等。阻滯劑（retardant）是一大類疏水性強(qiáng)的脂肪類或蠟類材44骨架材料（skeletalmaterial）蠟類骨架材料：即疏水性強(qiáng)的脂肪類或蠟類，如動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水凝膠骨架材料：常用的有MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖（殼聚糖）等。不溶性骨架材料：常用的有EC、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。骨架材料（skeletalmaterial）蠟類骨架材料：45

包衣材料（coatingmaterial）

胃溶型:HPMC（2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液）、HPC（2%水溶液）、丙烯酸樹(shù)脂Ⅵ號(hào)、PVP水溶液或乙醇溶液腸溶型:CAP（醋酸纖維素酞酸酯）、HPMCP（羥丙甲基纖維素酞酸酯）

、HPMCAS（羥丙甲基纖維素琥珀酸酯）、丙烯酸樹(shù)脂EudragitL、R型（相當(dāng)于國(guó)產(chǎn)腸溶Ⅱ、Ⅲ號(hào)丙烯酸樹(shù)脂）

等。不溶型:EC、CA等。

包衣材料（coatingmaterial）

胃溶型:H46CAP包衣35μm厚時(shí)，可抵抗胃酸6小時(shí)，但高溫儲(chǔ)存可降低包衣性質(zhì)，使在腸液溶解緩慢。CAS包衣35μm厚時(shí)，可抵抗胃酸3.5小時(shí)，但在腸液中溶解比CAP快。蟲(chóng)膠是天然的高分子材料，包衣厚度為30~35μm時(shí)，在胃酸中至少可保持6.5小時(shí)不溶，而在十二指腸中只需14~18min即可溶解。CAP包衣35μm厚時(shí)，可抵抗胃酸6小時(shí)，但高溫儲(chǔ)存可降低包47增稠劑（thickeningmaterial）是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度增大而增大。主要用于延長(zhǎng)口服液制劑的療效。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。增稠劑（thickeningmaterial）是一類水溶性48§2緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法

緩釋、控釋制劑的釋藥原理有：

溶出原理；擴(kuò)散原理；溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合的原理；滲透壓原理；離子交換作用§2緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩釋、控釋制劑的釋藥原理49一、溶出原理藥物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：其中：:dC/dt:溶出速度；S:固體的表面積；D：藥物的擴(kuò)散系數(shù)；V：溶出介質(zhì)的體積；h：擴(kuò)散層厚度；CS:藥物溶解度即藥物飽和溶液的濃度；C：t時(shí)間藥物濃度。一、溶出原理藥物的溶出可用Noyse-whitney方程表示50簡(jiǎn)化式為：口服緩釋及控釋制劑發(fā)展動(dòng)態(tài)課件51以Noyse-whitney方程為原理,制備緩、控釋制劑的方法有三種將藥物制成溶解度小的鹽類或酯類與高分子化合物生成難溶性鹽類控制顆粒大小以Noyse-whitney方程為原理,制備緩、控釋制劑的方52將藥物制成溶解度小的鹽類或酯類

例如：抗菌藥紅霉素，普通紅霉素制劑：4次/天，0.2～0.5g/次，紅霉素乳糖酸鹽注射液，2次/天，0.1～0.2g/次。

青霉素鉀鹽+普魯卡因→青霉素普魯卡因鹽作用時(shí)間由5h延長(zhǎng)到12h。

青霉素鉀鹽+二芐基乙二胺→青霉素二芐基乙二胺鹽作用時(shí)間由5小時(shí)延長(zhǎng)到4周。將藥物制成溶解度小的鹽類或酯類例如：抗菌藥紅霉素，53與高分子化合物生成難溶性鹽類胰島素+魚(yú)精蛋白+鋅→形成的復(fù)鹽等等均可延效。魚(yú)精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有9min）藥效從6h延長(zhǎng)到18-24h。與高分子化合物生成難溶性鹽類胰島素+魚(yú)精蛋白+鋅→形成的復(fù)鹽54

控釋顆粒大小

例如：超慢性胰島素鋅晶粒大約10μm，在體內(nèi)作用時(shí)間為30h；半慢性胰島素鋅晶粒不超過(guò)2μm，在體內(nèi)作用時(shí)間為12-14h。再如：口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量為203.4mg；而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量?jī)H為149.9mg?？蒯岊w粒大小例如：超慢性胰島素鋅晶粒大約10μm，在體內(nèi)55二、擴(kuò)散原理主要理論依據(jù)是Ficks第一擴(kuò)散定律：

其中：dM/dt：釋放速度；A：表面積；D：擴(kuò)散系數(shù)；K：藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L：包衣層厚度；△C：膜內(nèi)外藥物濃度之差。二、擴(kuò)散原理主要理論依據(jù)是Ficks第一擴(kuò)散定律：56以擴(kuò)散作用為主，釋放藥物有三個(gè)過(guò)程：

1.通過(guò)水不溶性膜擴(kuò)散3.通過(guò)聚合物骨架擴(kuò)散2.通過(guò)含水性孔道的膜擴(kuò)散以擴(kuò)散作用為主，釋放藥物有三個(gè)過(guò)程：57通過(guò)水不溶性膜擴(kuò)散如以CAP、EC等為膜材料包衣的片劑或小丸裝的膠囊劑，或微囊制成的片劑、膠囊劑等，其釋藥速率可用Fick’s定律為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)：

式中：J-釋放速率，即單位時(shí)間內(nèi)的釋放量；Cm-藥物在膜內(nèi)溶解度；C-膜外介質(zhì)中藥物濃度，δ-膜厚度；Pm-膜的穿透系數(shù)。通過(guò)水不溶性膜擴(kuò)散如以CAP、EC等為膜材料包衣的片劑或小丸58通過(guò)含水性孔道的膜擴(kuò)散在CAP或CA、EC中，加入一定量的MC、PEG、PVP等水溶性高分子材料組成的膜材料，在與體液接觸時(shí)，水溶性部分溶于水，在膜上形成無(wú)數(shù)的孔道，溶解的藥物可以通過(guò)這些水性孔道擴(kuò)散。其釋藥速率方程仍可用Fick’s定律為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)：通過(guò)含水性孔道的膜擴(kuò)散在CAP或CA、EC中，加入一定量的59通過(guò)聚合物骨架擴(kuò)散骨架型緩釋、控釋制劑的釋藥規(guī)律可用Higuchi方程表示：式中：q--單位面積時(shí)間t的累積釋放量；D—藥物在介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)；ε—骨架的空隙率；Cf—藥物在骨架中的藥量；C—藥物在介質(zhì)中的藥量；τ—骨架空隙的彎曲率通過(guò)聚合物骨架擴(kuò)散骨架型緩釋、控釋制劑的釋藥規(guī)律可用Higu60如果要達(dá)到緩釋或控釋作用，必須從處方和工藝方面減小D、Cf或增大τ，以降低在t時(shí)間內(nèi)單位面積的積累釋放量q。如果其他參數(shù)都是常數(shù)，則釋放量與時(shí)間的平方根成正比，Higuchi方程可簡(jiǎn)化為：

q--單位面積時(shí)間t的累積釋放量；k0-為常數(shù)。如果要達(dá)到緩釋或控釋作用，必須從處方和工藝方面減小D、Cf或61利用擴(kuò)散原理，

制備緩、控釋制劑的方法：包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度以降低擴(kuò)散速率制成乳劑制成植入劑利用擴(kuò)散原理，

制備緩、控釋制劑的方法：包衣62是古老的制劑工藝，在丸、片劑中占有重要地位，在長(zhǎng)效口服制劑中尤其突出。包衣既可用于完整的制劑，也可以用于顆粒。包衣是古老的制劑工藝，在丸、片劑中占有重要地位，在長(zhǎng)效口服制劑中63

不同包衣小丸血藥濃度-時(shí)間曲線示意圖口服緩釋及控釋制劑發(fā)展動(dòng)態(tài)課件64微囊的釋藥原理：微囊的囊膜是半透膜，在胃腸道中，水份可進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物形成飽和溶液，然而擴(kuò)散于囊外的消化液中而被機(jī)體吸收。釋藥速度由囊膜的厚度、孔徑及彎曲程度所決定。制成微囊囊心物囊材微囊的釋藥原理：制成微囊囊心物65微囊微囊66適合的藥物：水溶性藥物制備工藝：★

將藥物與塑料混合；★

將藥物與塑料混合后，用有機(jī)溶媒制軟材，制顆粒；★

將藥物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸發(fā)即成為藥物在塑料的固體溶液，制粒后壓片。骨架材料：乙基纖維素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡膠等不溶性的無(wú)毒塑料。制成不溶性骨架片適合的藥物：水溶性藥物制成不溶性骨架片67★釋藥情況與生理狀態(tài)（如胃腸蠕動(dòng)、pH差異、消化液中的電解質(zhì)及酶的含量等）關(guān)系較小，故釋藥比較穩(wěn)定，個(gè)體差異較?。?/p>

★在骨架片中存在著孔徑極細(xì)的錯(cuò)綜復(fù)雜的孔道，藥物粒子通過(guò)孔道向體液中擴(kuò)散；

★通過(guò)胃腸道將所含的藥物釋出，而片劑骨架無(wú)變化地隨糞便排出。

不溶性骨架片的釋藥特點(diǎn)★釋藥情況與生理狀態(tài)（如胃腸蠕動(dòng)、pH差異、消化液中的電68影響釋藥速度的主要因素骨架的孔率藥物溶解度孔的彎曲程度孔徑大小影響骨架的孔率孔的孔徑69主要用于注射劑或其他液體制劑，理論依據(jù)是Ficks第一擴(kuò)散定律：D為擴(kuò)散系數(shù)，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度，N為阿佛加德羅常數(shù)，f為摩擦系數(shù)，η為介質(zhì)的粘度增加粘度,降低擴(kuò)散速率主要用于注射劑或其他液體制劑，理論依據(jù)是Ficks第一擴(kuò)散定70例如：

3%CMC（羧甲基纖維素）用于普魯卡因注射液，使止痛時(shí)間延長(zhǎng)至24小時(shí)。PVA（1.4%）用于毛果蕓香堿（2%）滴眼劑中，作用由28min延長(zhǎng)至50min等。例如：71對(duì)水溶性藥物，可將其溶液制成水/油（W/O）型乳劑。在體內(nèi)水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相分配到體液，因此有長(zhǎng)效作用。不溶性藥物熔融后倒入模型中或用重壓法制成小柱形。一般不加任何輔料，用外科手術(shù)埋藏于皮下，吸收十分緩慢。藥效可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月之久或1~2年。如睪丸素、乙酸去氧皮質(zhì)激素、孕激素等均制成了植入劑。制成乳劑制成植入劑對(duì)水溶性藥物，可將其溶液制成水/油（W/O）型乳劑。在體內(nèi)水72三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合某些骨架型制劑，如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來(lái)，而且骨架本身也處于溶蝕的過(guò)程。當(dāng)聚合物溶解時(shí)，藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，這一復(fù)雜性則形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。優(yōu)點(diǎn)：材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，

缺點(diǎn)：由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)較難控制。三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合某些骨架型制劑，如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)73四、滲透壓原理1.口服滲透泵片的構(gòu)造2.滲透泵型的組成3.滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)釋藥原理4.滲透泵控釋給藥系統(tǒng)的釋藥特點(diǎn)5.制備滲透泵控釋給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵6.雙室滲透泵控釋給藥系統(tǒng)四、滲透壓原理1.口服滲透泵片的構(gòu)造74

1.口服滲透泵片的構(gòu)造

片芯：由水溶性藥物、水溶性聚合物（包括滲透活性物質(zhì)）或其他輔料組成；

半透膜殼：由水不溶性高分子材料組成（具有半透膜特性）；

釋藥小孔：用激光開(kāi)或其他方法開(kāi)。

見(jiàn)下圖1.口服滲透泵片的構(gòu)造片芯：由水溶性藥物、水溶性75半透膜釋藥孔片芯(包括藥物和滲透劑)Oros的結(jié)構(gòu)示意圖（單室）半透膜釋藥孔片芯(包括藥物和滲透劑)Oros的結(jié)構(gòu)示意圖（單76

2.滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)的組成

藥物儲(chǔ)庫(kù)：是儲(chǔ)存藥物的部分

控速部分：即半透膜，由聚烯烴、聚酯、纖維素酯、Eudragit等構(gòu)成

能源：即能產(chǎn)生滲透壓的滲透劑，如低分子糖類、無(wú)機(jī)鹽或有滲透活性的藥物

傳遞孔道：激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔劑溶解后形成微孔2.滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)的組成藥物儲(chǔ)庫(kù)：是儲(chǔ)存藥773.滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)釋藥原理

當(dāng)片劑與水接觸時(shí)，水即通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約4053~5066Kpa（體液滲透壓760Kpa）,以膜內(nèi)外的滲透壓為動(dòng)力（滲透壓之差)，藥物的飽和溶液由釋藥小孔持續(xù)流出，其量與滲透進(jìn)來(lái)的水量相等，直到片心內(nèi)的藥物溶解殆盡為止。3.滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)釋藥原理當(dāng)片劑與水接觸時(shí)，水即784.滲透泵片釋藥速率特點(diǎn)當(dāng)片心中藥物未完全溶解時(shí)，釋藥速率按零級(jí)速度恒速釋放；當(dāng)片芯中藥物濃度低于飽和溶液時(shí)，釋藥速率按拋物線下降。從小孔中流出的溶液與通過(guò)半透膜的水量相等。釋藥速率不受為腸道pH、胃腸蠕動(dòng)的影響。4.滲透泵片釋藥速率特點(diǎn)當(dāng)片心中藥物未完全溶解時(shí)，釋藥速率795.制備滲透泵片關(guān)鍵半透膜的厚度、孔徑和孔率；片心的處方組成；釋藥小孔的直徑大小。5.制備滲透泵片關(guān)鍵半透膜的厚度、孔徑和孔率；80雙室型滲透泵控釋制劑構(gòu)造：在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層不透性的具有彈性或可移動(dòng)的隔膜將其分成兩室：一室為藥室，另一室為滲透室(見(jiàn)圖)片芯為難溶性藥物時(shí)，可采用雙層或雙室滲透泵片特點(diǎn)：滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲透壓，迫使隔膜產(chǎn)生形變或移動(dòng)，從而擠壓藥室，使藥物從釋藥孔釋出．由于在釋藥過(guò)程中，藥室的體積將發(fā)生變化，其釋藥速率有其獨(dú)特的規(guī)律.

雙室型滲透泵控釋制劑構(gòu)造：在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層81口服緩釋及控釋制劑發(fā)展動(dòng)態(tài)課件82雙室滲透泵控釋制劑釋藥原理：利用下層或下室中聚合物作推動(dòng)劑，它溶脹并溶解時(shí)產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓，使上層藥物混懸液在壓力作用下而擠出。雙室滲透泵控釋制劑釋藥原理：83五、離子交換作用通過(guò)樹(shù)脂進(jìn)行離子交換。樹(shù)脂：由水不溶性交聯(lián)聚合物組成，聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合在樹(shù)脂上。機(jī)理：當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換將藥物游離釋放出來(lái)。樹(shù)脂+—藥物-+X-→

樹(shù)脂+—X-+藥物-樹(shù)脂-—藥物++Y+→

樹(shù)脂-—X-+藥物+式中：X-、Y+為消化道中的離子,交換后，游離的藥物從樹(shù)脂中擴(kuò)散出來(lái)。五、離子交換作用通過(guò)樹(shù)脂進(jìn)行離子交換。84影響因素?cái)U(kuò)散面積擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度樹(shù)脂的剛性（樹(shù)脂制備過(guò)程中交聯(lián)劑用量的函數(shù)）

注意事項(xiàng)

只有解離型的藥物才適用于制成藥樹(shù)脂離子交換樹(shù)脂的交換容量甚少，劑量大的藥物不適于制成藥樹(shù)脂

影響因素85第三節(jié)

緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)Thedesignofsustained-releaseandcontrolled-releasepreparations第三節(jié)

緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)Thedesignofs86主要內(nèi)容1.影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素2.緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的內(nèi)容

3.釋放度及體內(nèi)外相關(guān)性主要內(nèi)容1.影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素87一、影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素

藥物的解離度和水溶性藥物的分配系數(shù)藥物理化性質(zhì)藥物的穩(wěn)定性

藥物的劑量影響設(shè)計(jì)的因素藥物的生物半衰期動(dòng)力學(xué)性質(zhì)藥物的吸收特性

藥物的代謝

晝夜節(jié)律

藥物的運(yùn)行狀態(tài)

一、影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素88一、影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素藥物劑量藥理學(xué)性質(zhì)治療指數(shù)晝夜節(jié)律生理因素藥物的運(yùn)行狀態(tài)食物的影響一、影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素89

1．藥物的解離度和水溶性

解離度為藥物本身的酸堿性，非解離型藥物容易通過(guò)脂質(zhì)生物膜，有利于藥物的吸收。例如：市場(chǎng)銷售的紅霉素，均為腸溶衣片，目的是防止在胃酸作用下被破壞。紅霉素：Pka=8.6，呈弱堿性藥物。1．藥物的解離度和水溶性解離度為藥物本身的酸堿性，90在胃液中，形成鹽，解離度大，故難以通過(guò)生物膜，不利于吸收；在腸液中，以分子狀態(tài)存在，解離度小，因此是吸收有利的環(huán)境。在胃液中，形成鹽，解離度大，故難以通過(guò)生物膜，不利于吸收；91直觀地看，似乎非解離型藥物易透過(guò)生物膜，吸收好。但其水溶性低，而由擴(kuò)散機(jī)制控制的給藥系統(tǒng)，其藥物的釋放可能取決于藥物在水性介質(zhì)中的溶解度。直觀地看，似乎非解離型藥物易透過(guò)生物膜，吸收好。但其水溶性低92例如，文獻(xiàn)報(bào)道阿斯匹林片在小腸中吸收比在胃液中吸收的好。因?yàn)樗幬锸且怨腆w形式服用，意味著藥物在被吸收之前，要經(jīng)歷釋放、溶解過(guò)程，在釋放過(guò)程中，其溶解度可能發(fā)生幾個(gè)數(shù)量級(jí)的變化。阿斯匹林在胃中溶解小，在小腸偏堿性環(huán)境中溶解度很大。例如，文獻(xiàn)報(bào)道阿斯匹林片在小腸中吸收比在胃液中吸收的好。932．分配系數(shù)油水分配系數(shù)是指藥物在油、水中溶解度的比值。油水分配系數(shù)高的藥物，脂溶性大，水溶性小，易通過(guò)生物膜。此類藥物能局限于細(xì)胞的脂質(zhì)膜中，通常能在肌體內(nèi)滯留較長(zhǎng)時(shí)間。油水分配系數(shù)很低的藥物，透過(guò)生物膜較困難，從而造成生物利用度低。因此，聚合物膜的選擇，很大程度上取決于藥物的分配特性。2．分配系數(shù)油水分配系數(shù)是指藥物在油、水中溶解度的比值。94

3．藥物的穩(wěn)定性

口服給藥的藥物，在到達(dá)體循環(huán)的過(guò)程中，要同時(shí)經(jīng)受酸、堿的水解和酶的降解作用。因此要保證藥物的穩(wěn)定性，必須采取一定的制劑手段。如：對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物，可包腸衣膜，如紅霉素制成腸溶包衣片；在小腸中不穩(wěn)定的藥物，不易制成緩、控釋制劑，其生物利用度降低。因?yàn)樾∧c也是藥物吸收的最佳場(chǎng)所。

3．藥物的穩(wěn)定性口服給藥的藥物，在到達(dá)體循環(huán)的過(guò)程中95

4．劑量大小

緩、控釋制劑的劑量應(yīng)在0.5~1.0g，如果超限，為了方便服用，可壓成異型片，但其大小不能無(wú)限增大，否則服用不便。另外，可采用二次服多片的方法，降低每片的含量，或制成緩釋顆粒劑應(yīng)用。還可以選擇其他劑型如顆粒劑、微丸劑等。4．劑量大小緩、控釋制劑的劑量應(yīng)在0.5~1.0g965.生物半衰期（biologicalhalf-time）一般而言，半衰期短的藥物（t1/2＜1h）或半衰期很長(zhǎng)的藥物（t1/2＞24h）不適于制備緩、控釋制劑。

半衰期（t1/2）為2～8h的藥物最適合制備緩、控釋制劑。

5.生物半衰期（biologicalhalf-time）一976.吸收（absorpation）吸收速度常數(shù)低的藥物，不適合制成緩釋制劑；

在小腸局部有吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；吸收差的藥物，不適合制成緩釋制劑。6.吸收（absorpation）吸收速度常數(shù)低的藥物，不適987.代謝（mentabolism）在吸收前有代謝作用的藥物(即具有首過(guò)作用的藥物），生物利用度低。緩釋制劑的生物利用度F緩＜F普。因?yàn)轶w內(nèi)的酶有飽和性，緩慢釋藥，被酶破壞的量多。例如：腸壁存在的多巴脫羧酶濃度高左旋多巴多巴脫羧酶多巴胺7.代謝（mentabolism）在吸收前有代謝作用的藥物998.晝夜節(jié)律治療有“明顯晝夜節(jié)律”疾病的藥物不易制成緩控釋制劑。如：哮喘病人晚間病情較重；胃酸分泌量一晝夜中通常以夜間（20-22h）最大；心絞痛病人凌晨2-3點(diǎn)發(fā)病率較高等。8.晝夜節(jié)律治療有“明顯晝夜節(jié)律”疾病的藥物不易制成緩控釋制1009.藥物的運(yùn)行狀態(tài)口服的藥物（或同食物一起）經(jīng)過(guò)消化道，其滯留時(shí)間取決于胃腸道的生理狀態(tài)。

在消化期內(nèi)給藥，藥物可以在胃內(nèi)停留3h或更長(zhǎng)時(shí)間，具體時(shí)間與食物的質(zhì)量有關(guān)；在消化間歇期給藥，藥物則可能迅速送入小腸。小于2.5mm的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、微球、納米囊、納米粒等），口服后不受食物的影響。在設(shè)計(jì)口服緩、控釋制劑時(shí)必須考慮。9.藥物的運(yùn)行狀態(tài)口服的藥物（或同食物一起）經(jīng)過(guò)消化道，其滯101二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)

藥物的選擇設(shè)計(jì)要求劑量計(jì)算從疾病類型、要物自身的性質(zhì)考慮，該書(shū)中已講過(guò)生物利用度波動(dòng)度t1/2二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)要求劑量計(jì)算從疾病類型、要102設(shè)計(jì)要求生物利用度（bioavialability）：緩、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80~120%范圍內(nèi)。若藥物的吸收部位主要在小腸，宜設(shè)計(jì)12h給藥一次的緩

、控釋制劑；若藥物除小腸外，在大腸也有一定吸收，則可考慮設(shè)計(jì)24h給藥一次的緩

、控釋制劑。

設(shè)計(jì)要求生物利用度（bioavialability）：緩103設(shè)計(jì)要求波動(dòng)度：穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比。緩釋制劑

＜

普通制劑一般t1/2短，治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)12h服藥一次的緩

、控釋制劑；一般t1/2長(zhǎng)，治療指數(shù)寬的藥物，可設(shè)計(jì)24h給藥一次的緩

、控釋制劑。設(shè)計(jì)要求波動(dòng)度：穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比。104緩、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)一般是根據(jù)普通制劑的用法和用量，確定緩、控釋制劑的用藥劑量。

經(jīng)驗(yàn)方法：普通制劑每天用藥兩次，每次20mg，改為緩、控釋制劑一天用藥一次，劑量為40mg。

通過(guò)動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算：緩、控釋制劑按其釋藥行為可分為以下幾類：

1.僅含緩釋或控釋部分，不含速釋部分：2.既含緩釋部分，又含速釋部分緩、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)一般是根據(jù)普通制劑的用法和用量，確105例題：某普通制劑每次給藥劑量為15mg，日服4次臨床療效很好，現(xiàn)擬設(shè)計(jì)日服2次的緩釋制劑，求緩釋制劑的總劑量和速釋部分、緩釋部分的劑量各為多少？(已知：ka=2.0h-1,V=10L,ke=0.346h-1,F=1)

結(jié)果：緩釋制劑的總劑量為：32.4mg速釋部分的劑量為：12.4mg緩釋部分的劑量為：30mg例題：某普通制劑每次給藥劑量為15mg，日服4次臨床療效很好106控釋制劑速、緩部分同時(shí)釋藥血藥濃度-時(shí)間曲線示意圖

控釋制劑速、緩部分同時(shí)釋藥107控釋制劑速、緩部分間隔釋藥

血藥濃度-時(shí)間曲線示意圖

控釋制劑速、緩部分間隔釋藥108三、緩控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.體外釋放度測(cè)定的儀器設(shè)備2．釋放試驗(yàn)的介質(zhì)3.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)4．藥物釋放曲線的擬合5.體內(nèi)外相關(guān)性三、緩控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.體外釋放度測(cè)定的儀器設(shè)備1091.體外釋放度測(cè)定的儀器設(shè)備

2005年版藥典二部規(guī)定