藥物不良反應(yīng)adr課件

藥物不良反應(yīng)藥學(xué)院ADVERSEDRUGREACTION2023/9/111藥物不良反應(yīng)藥學(xué)院ADVERSE2023/8/31ADR的概念 發(fā)生的原因 疾病對(duì)ADR的影響 嚴(yán)重不良反應(yīng) 不良事件 不良反應(yīng)的分類不良反應(yīng)的流行病學(xué) 不良反應(yīng)的識(shí)別方法 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和防治內(nèi)容2023/9/112ADR的概念內(nèi)容2023/8/32ADVERSEDRUGREACTION

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.——WHOTechnicalReport(1972)2023/9/113ADVERSEDRUGREACTION2023/8AdverseDrugReaction,ADR合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)排除用藥過(guò)量、用藥不當(dāng)、藥物濫用和治療錯(cuò)誤所致的藥物反應(yīng)是伴隨正常藥物治療的一種風(fēng)險(xiǎn)2023/9/114AdverseDrugReaction,ADR202全國(guó)5000萬(wàn)/年住院病人中，約有10%~30%的病人會(huì)發(fā)生各種用藥不良反應(yīng)，至少有250萬(wàn)病人發(fā)生較為嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，其中因藥品不良反應(yīng)造成死亡的達(dá)到20萬(wàn)人2023/9/115全國(guó)5000萬(wàn)/年住院病人中，約有10%~藥品不良反應(yīng)的范疇藥品引起的各種類型的過(guò)敏反應(yīng)疑因藥品引起的人體各系統(tǒng)、器官、組織的功能和形態(tài)方面的異常疑因藥品引起的癌癥、畸胎或突變反應(yīng)非麻醉藥品引起的藥物依賴性疑為藥品間不良相互作用導(dǎo)致的反應(yīng)疑因藥品致殘、喪失勞動(dòng)能力、危及生命或引起死亡的藥物反應(yīng)其它一切意外的藥物反應(yīng)2023/9/116藥品不良反應(yīng)的范疇2023/8/36藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推薦用下列術(shù)語(yǔ)和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率>10%：十分常見(jiàn)(verycommon)

≧1%,<10%：常見(jiàn)(common,frequent)≧0.1%,<1%：偶見(jiàn)(uncommon,infrequent)

≧0.01%,<0.1%：罕見(jiàn)(rare)<0.01%：十分罕見(jiàn)(veryrare)2023/9/117藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率2023/8/37非臨床毒理學(xué)研究局限性的原因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物缺乏人所具有的對(duì)藥物毒性作用的主覺(jué)反應(yīng)毒理試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，難以經(jīng)小樣本實(shí)驗(yàn)得以發(fā)現(xiàn)所用動(dòng)物均系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)品系，且多為健康動(dòng)物，對(duì)藥物的反應(yīng)性多較單一2023/9/118非臨床毒理學(xué)研究局限性的原因2023/8/38人體的疾病因素，可能影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)性，以致產(chǎn)生在非臨床毒性試驗(yàn)中難以觀察到的毒性現(xiàn)象

人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的差異，亦會(huì)造成人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物毒性反應(yīng)的差異2023/9/119人體的疾病因素，可能影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)性，以致產(chǎn)生在非臨床藥物方面的原因1）藥理作用：長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)，瘀斑，同時(shí)出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥2）藥物的雜質(zhì)：藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，如膠囊的染料常會(huì)引起固定性皮疹；青霉素過(guò)敏反應(yīng)是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)引起的藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因2023/9/1110藥物方面的原因藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因2023/8/3103）藥物的污染：4）藥物的劑量：5）劑型的影響：同一藥物的不同劑型，由于制造工藝和用藥方法的不同，生物利用度有所不同6）藥物的質(zhì)量問(wèn)題：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同。氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)則是發(fā)生藥疹的原因ADR發(fā)生原因2023/9/11113）藥物的污染：ADR發(fā)生原因2023/8/311機(jī)體方面的原因1）種族和民族：日本人、愛(ài)斯基摩人中慢乙?；吆苌?；歐美白種人慢乙?；?gt;50%，我國(guó)人群中慢乙酰化者占26.5%

2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育；保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，女性比男性高3倍ADR發(fā)生原因2023/9/1112機(jī)體方面的原因ADR發(fā)生原因2023/8/3123）年齡：老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血漿蛋白含量降低等；成年人青霉素的半衰期為0.55小時(shí)，老年人則為1小時(shí)嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，對(duì)藥物作用的敏感性高，藥物代謝速度慢；腎臟排泄功能差；藥物容易通過(guò)血腦屏障，所以不良反應(yīng)的發(fā)生率較高ADR發(fā)生原因2023/9/11133）年齡：老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢4）個(gè)體差異：約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g/d水楊酸鈉治療時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量?jī)H為3.25g時(shí)，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng)；個(gè)別病人在總量達(dá)30.0g時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)巴比妥類藥物在一般催眠劑量時(shí)，對(duì)大多數(shù)人可產(chǎn)生催眠作用，但對(duì)個(gè)別人引起焦躁不安、不能入睡

ADR發(fā)生原因2023/9/11144）個(gè)體差異：約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g/d5）病理狀態(tài)：腹瀉時(shí)，口服藥的吸收差；肝腎功能減退時(shí)，顯著延長(zhǎng)或加強(qiáng)許多藥物的作用，甚至引起中毒患便秘者，口服藥物在消化道內(nèi)停留的時(shí)間長(zhǎng)，吸收量多，容易引起不良反應(yīng)患腦膜炎或腦血管疾病時(shí)，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖苷類抗生素即可引起的聽(tīng)神經(jīng)損害患慢性氣喘病的患者中，對(duì)阿司匹林的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率達(dá)28%ADR發(fā)生原因2023/9/11155）病理狀態(tài)：ADR發(fā)生原因2023/8/3156)血型：女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多見(jiàn)7）營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：維生素B6缺乏狀態(tài)時(shí)，異煙肼引起的神經(jīng)損傷較正常情況更嚴(yán)重7）其它： 給藥方法 用藥持續(xù)時(shí)間 藥物相互作用 減藥或停藥ADR發(fā)生原因2023/9/11166)血型：ADR發(fā)生原因2023/8/316藥物代謝減少，藥物的清除速率降低，血漿半衰期延長(zhǎng)蛋白合成作用減弱，血漿蛋白含量減少，游離藥物濃度升高肝臟疾病對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響肝硬化患者地西泮t1/2由正常的46.6小時(shí)延長(zhǎng)至105.6小時(shí)；哌替啶由3.8小時(shí)延長(zhǎng)至7小時(shí)；經(jīng)膽汁排泄的地高辛由30%降至8%2023/9/1117藥物代謝減少，藥物的清除速率降低，血漿半衰期延長(zhǎng)肝臟疾病對(duì)藥

水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5－羥色胺、苯乙胺、胰島素等在腎小管內(nèi)進(jìn)行代謝

蛋白質(zhì)可因蛋白尿而丟失，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合減少在腎臟疾病時(shí)，伴有機(jī)體脂肪丟失，使藥物在脂肪庫(kù)中的貯存減少腎臟疾病對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響2023/9/1118水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5－羥色胺、少量的飲酒可以使消化道血管擴(kuò)張短期內(nèi)連續(xù)飲酒可誘導(dǎo)肝藥酶活性長(zhǎng)期飲酒可引起肝功能損害雷尼替丁減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害甲硝唑抑制乙醛脫氫酶的作用，加重乙醇的中毒反應(yīng)飲酒和食物對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響2023/9/1119少量的飲酒可以使消化道血管擴(kuò)張飲酒和食物對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響1．引起死亡

2．致癌、致畸、致出生缺陷

3．對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘

4．對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷

5．導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)藥品不良反應(yīng)的后果2023/9/11201．引起死亡藥品不良反應(yīng)的后果2023/8/320在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)(WHO)：

導(dǎo)致死亡；威脅生命；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)SeriousADR

2023/9/1121在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)(W藥物引起的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，或程度較重，造成某種疾病狀態(tài)，或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征包括藥物的用量和用法錯(cuò)誤所造成的損害DrugInducedDiseases2023/9/1122藥物引起的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，或程度較重，造成某種疾病狀態(tài)ADR與藥源性疾病的關(guān)系特性 ADR藥源性疾病反應(yīng)程度 可輕可重均較重持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)可短均較長(zhǎng)發(fā)生條件 正常劑量/用法正常/超量/誤服/錯(cuò)用2023/9/1123ADR與藥源性疾病的關(guān)系特性 ADR藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系不良事件在時(shí)間上與藥物有關(guān)聯(lián)，尚未確定因果關(guān)系，為降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，可疑即報(bào)，以便檢測(cè)藥物不良事件Adversedrugevent,ADE2023/9/1124藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有Newclinicalincidentsand/oradversereactionAnyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment2023/9/1125Newclinicalincidentsand/or藥物引起的不良反應(yīng)在性質(zhì)和嚴(yán)重程度上與說(shuō)明書(shū)或上市批文不一致；或根據(jù)藥物的特性無(wú)法預(yù)料類似不良反應(yīng)這種不良反應(yīng)在臨床試驗(yàn)中未被認(rèn)識(shí)，在上市以后造成損害非預(yù)期不良反應(yīng)UnanticipatedAdverseReaction2023/9/1126藥物引起的不良反應(yīng)在性質(zhì)和嚴(yán)重程度上與說(shuō)明書(shū)或上市批文不一致不良反應(yīng)的分類發(fā)生時(shí)間(Onset)程度(Severity)類型(Type)藥理學(xué)，發(fā)生機(jī)制與劑量的關(guān)系A(chǔ)DR的性質(zhì)2023/9/1127不良反應(yīng)的分類發(fā)生時(shí)間(Onset)2023/8/327一、ADR發(fā)生時(shí)間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間急性：0~60分鐘；占4.3%亞急性：1~24小時(shí)；占86.5%潛伏性:大于2天；占3.5%2023/9/1128一、ADR發(fā)生時(shí)間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間二、根據(jù)ADR程度分類輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理重度(Severe)：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理2023/9/1129二、根據(jù)ADR程度分類輕度(Mild)：輕度不適，不影響正三、根據(jù)ADR的藥理學(xué)分型

與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng)、量變型異常)反應(yīng)的出現(xiàn)與否或嚴(yán)重程度與藥物劑量成正比，是藥理作用的延伸，具有可預(yù)見(jiàn)性可根據(jù)患者主要臟器的機(jī)能狀態(tài)調(diào)整藥物劑量2023/9/1130三、根據(jù)ADR的藥理學(xué)分型

與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng)、量變型與藥物劑量無(wú)關(guān)(B型反應(yīng)、質(zhì)變型異常)反應(yīng)的出現(xiàn)與否或嚴(yán)重程度與藥物劑量無(wú)關(guān)，是個(gè)體對(duì)藥物敏感性增高所致，表現(xiàn)與正常藥物作用無(wú)關(guān)，較難預(yù)測(cè)患者可能具有遺傳藥理學(xué)變異或?yàn)樗幬镆鸬淖儜B(tài)反應(yīng)

藥物的過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突反應(yīng)均屬B型反應(yīng)2023/9/1131與藥物劑量無(wú)關(guān)(B型反應(yīng)、質(zhì)變型異常)2023/8/331類型A型B型符號(hào)含義augmentedbizarre劑量相關(guān)性dose-relatednondose-related可預(yù)見(jiàn)性有無(wú)發(fā)生頻率高低死亡率低高肝腎功能障礙毒性增加無(wú)影響預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥A、B型不良反應(yīng)的特點(diǎn)2023/9/1132類型A型副作用 sideeffect毒性作用 toxiceffect后遺效應(yīng) residualeffect依賴性 dependence特異質(zhì)反應(yīng) idiosyncraticreaction變態(tài)反應(yīng) allergicreaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis四根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類2023/9/1133副作用 sideeffect四根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分與A型不良反應(yīng)有關(guān)的因素藥物動(dòng)力學(xué)因素藥效學(xué)因素患者的個(gè)體差異藥物因素2023/9/1134與A型不良反應(yīng)有關(guān)的因素藥物動(dòng)力學(xué)因素2023/8/334吸收非脂溶性藥物口服后吸收不完全，個(gè)體差異大胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg?d-1分布器官血流量血漿蛋白結(jié)合率與組織的特殊親和力藥物動(dòng)力學(xué)因素Type-AADR2023/9/1135吸收藥物動(dòng)力學(xué)因素Type-AADR2023/8/335代謝藥物的代謝速率主要取決于遺傳肝臟功能的影響停用肝藥酶誘導(dǎo)劑或加用抑制劑排泄心腎功能下降，導(dǎo)致藥物t1/2延長(zhǎng)，血藥濃度增高Type-AADR2023/9/1136代謝Type-AADR2023/8/336藥物作用靶器官的敏感性增高(低鉀與強(qiáng)心苷)老年人組織器官功能減退受體的敏感性受疾病和聯(lián)合用藥的影響支氣管哮喘患者的氣道高反應(yīng)性使Propranolol引起嚴(yán)重的哮喘發(fā)作重癥肌無(wú)力患者使用streptomycin或kanamycin后可出現(xiàn)呼吸抑制諾乙雄龍?jiān)鰪?qiáng)warfarin對(duì)受體的親和力，使其抗凝作用增強(qiáng)藥效學(xué)因素Type-AADR2023/9/1137藥物作用靶器官的敏感性增高(低鉀與強(qiáng)心苷)藥效學(xué)因素Type種族差異性別因素年齡因素妊娠狀態(tài)肝臟疾患腎臟疾患患者的個(gè)體差異Type-AADR2023/9/1138種族差異患者的個(gè)體差異Type-AADR2023/8/33立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異l-verapamil是產(chǎn)生負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用的主要對(duì)映體，首過(guò)消除明顯；在靜脈給藥時(shí)作用增強(qiáng)藥物相互作用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白、藥物對(duì)S-warfarin代謝和作用的影響藥物因素Type-AADR2023/9/1139立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物因素Type-AADR202與B型不良反應(yīng)有關(guān)的因素藥物有效成分的分解藥物化學(xué)合成中出生的雜質(zhì)藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦型劑藥物異常性2023/9/1140與B型不良反應(yīng)有關(guān)的因素藥物有效成分的分解藥物異常性2023先天性異常阿托品引起的眼內(nèi)壓增高多種藥物對(duì)G-6-PD缺乏者引起溶血變態(tài)反應(yīng)與各種類型的變態(tài)反應(yīng)機(jī)制有關(guān)特異質(zhì)反應(yīng)口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸患者異常性Type-BADR2023/9/1141先天性異常患者異常性Type-BADR2023/8/341新的ADR分類方法A類(augmented)反應(yīng)：擴(kuò)大的藥物反應(yīng)可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來(lái)預(yù)知，停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善B類(bugs)反應(yīng)：由促進(jìn)某些微生物生長(zhǎng)引起的不良反應(yīng)在藥理學(xué)上是可預(yù)測(cè)的，其直接的和主要的藥理作用是針對(duì)微生物體，如含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過(guò)度生長(zhǎng)(藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于B類反應(yīng))2023/9/1142新的ADR分類方法2023/8/342

C類(chemical)反應(yīng)：化學(xué)反應(yīng)藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)(不是藥理學(xué)性質(zhì))引起，以化學(xué)刺激為基本形式。反應(yīng)的嚴(yán)重程度與起因藥物的濃度有關(guān)(不是劑量)；典型的反應(yīng)包括外滲物反應(yīng)、靜脈炎、注射部位疼痛、接觸性皮炎。這些反應(yīng)不是藥理學(xué)可預(yù)知的，但了解起因藥物的化學(xué)特性是可以預(yù)測(cè)的

2023/9/1143C類(chemical)反應(yīng)：化學(xué)反應(yīng)2023/8/34

D類(delivery)反應(yīng)：給藥反應(yīng)因特定的給藥方式引起，不依賴于制劑成份的化學(xué)或藥理性質(zhì)，給藥方式不同，反應(yīng)特性也不同。共同特點(diǎn)是：改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入劑后的咳嗽等2023/9/1144D類(delivery)反應(yīng)：給藥反應(yīng)2023/8/34

E類(exit)反應(yīng)：撤藥反應(yīng)是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后(再次使用時(shí)可使癥狀改善)反應(yīng)發(fā)生的可能性更多與給藥時(shí)程有關(guān)而不是劑量常見(jiàn)的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥和可樂(lè)定、尼古丁等

2023/9/1145E類(exit)反應(yīng)：撤藥反應(yīng)2023/8/345

F類(familial)反應(yīng)：家族性反應(yīng)家族性遺傳因子決定的代謝障礙，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、鐮狀細(xì)胞性貧血等西方人群

10％以上缺乏細(xì)胞色素P450

2D6，使用奎寧時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)溶血，而其它個(gè)體即使奎寧用量很大也決不會(huì)發(fā)生2023/9/1146F類(familial)反應(yīng)：家族性反應(yīng)2023/8/G類(genetotoxcity)反應(yīng)：基因毒性反應(yīng)許多藥物能引起人類的基因損傷H類(hyPersensitivity)反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)不是藥理學(xué)上可預(yù)測(cè)的也不是劑量相關(guān)的，減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥U類(unclassified)反應(yīng)：未分類反應(yīng)為機(jī)制不明的反應(yīng)，如藥源性味覺(jué)障礙、辛伐他汀的肌肉不良反應(yīng)，氣體全麻藥物的惡心嘔吐等2023/9/1147G類(genetotoxcity)反應(yīng)：基因毒性反應(yīng)2023世界衛(wèi)生組織關(guān)于不良反應(yīng)的分類1991年9月(1)副反應(yīng)(sideeffect)藥物常用劑量引起的與藥理學(xué)特性有關(guān)的但非用藥目的的作用(2)不良事件(adverseevent／adverseexperience)在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關(guān)系(3)不良反應(yīng)(adversereaction)發(fā)生在作為預(yù)防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時(shí)發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應(yīng)2023/9/1148世界衛(wèi)生組織關(guān)于不良反應(yīng)的分類1991年9月2023/8(4)非預(yù)期不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)不良反應(yīng)的其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與標(biāo)記的或批準(zhǔn)上市的藥物的不良反應(yīng)不符，或者是未能預(yù)料的不良反應(yīng)(5)信號(hào)(signal)報(bào)告一種不良事件(adverseevent)與藥物可能有因果關(guān)系的信息，這種關(guān)系在以前是未知的，或者是在文獻(xiàn)中未能完全證實(shí)的2023/9/1149(4)非預(yù)期不良反應(yīng)(unexpectedadverse不良反應(yīng)的流行病學(xué)不良反應(yīng)在人群、地域、用藥、病情、病程、器官、氣候等諸方面均存在流行病學(xué)的規(guī)律2023/9/1150不良反應(yīng)的流行病學(xué)不良反應(yīng)在人群、地域、用藥、男性47.3%，女性52.7%15歲以下14.3%；16~30歲11.6%31~45歲18.8%；46~60歲20.5%61歲以上34.8%除61歲以上組外，各年齡段均為女性略高于男性不良反應(yīng)的性別、年齡分布2023/9/1151男性47.3%，女性52.7%不良反應(yīng)的性別、年齡分布20住院患者ADRs發(fā)生率明顯高于門診患者（2.5:1)可能與住院患者往往病情危重、合并用藥較多、且給藥途徑多為靜脈注射、易于發(fā)現(xiàn)等因素有關(guān)大多數(shù)門診患者對(duì)ADRs的了解有限，且無(wú)法追蹤，不易被醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的門診、住院分布2023/9/1152住院患者ADRs發(fā)生率明顯高于門診患者（2.5:1)不良反應(yīng)ADRs主要發(fā)生于注射和口服給藥注射給藥ADRs發(fā)生率高于口服給藥（2.16:1)注射給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入人體，無(wú)肝臟的首過(guò)效應(yīng)，作用及不良反應(yīng)較口服給藥迅速而強(qiáng)烈藥物制劑的質(zhì)量也與ADRs的發(fā)生密切相關(guān)建議臨床醫(yī)生在制定給藥方案時(shí)，能采用口服給藥的應(yīng)避免注射給藥不良反應(yīng)的給藥途徑、劑型分布2023/9/1153ADRs主要發(fā)生于注射和口服給藥不良反應(yīng)的給藥途徑、劑型分布藥物分類品種數(shù)(%)例數(shù)(%)

-內(nèi)酰胺類1117.23125.8喹諾酮類46.31714.2氨基糖苷類57.854.2大環(huán)內(nèi)酯類34.743.3其他類812.51815.0不良反應(yīng)的藥品品種分布2023/9/1154藥物分類品種數(shù)(%)藥物分類品種數(shù)(%)例數(shù)(%)循環(huán)系統(tǒng)藥物1015.61411.7CNS藥物34.765.0呼吸系統(tǒng)藥物34.732.5消化系統(tǒng)藥物34.765.0其他藥物1421.91613.3不良反應(yīng)的藥品品種分布2023/9/1155藥物分類品種數(shù)(%)皮膚、粘膜反應(yīng) 57/112神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 39/112藥物熱 21/112消化系統(tǒng)反應(yīng) 19/112心血管系統(tǒng)反應(yīng) 6/112血液系統(tǒng)反應(yīng) 7/112泌尿系統(tǒng)反應(yīng) 4/112不良反應(yīng)的器官系統(tǒng)分布2023/9/1156皮膚、粘膜反應(yīng) 57/112不良反應(yīng)的器官系統(tǒng)分布2023臨床合并用藥占>82.1%其中2~4種藥物合用者為最多，個(gè)別用到6種以上合并用藥發(fā)生ADRs明顯高于單獨(dú)用藥(4.6:1)5種藥物并用時(shí)，ADRs發(fā)生率為4.2%6~10種藥物并用時(shí)，ADRs發(fā)生率7.4%20種藥物并用時(shí)，ADRs發(fā)生率為40%不良反應(yīng)的合并用藥分布2023/9/1157臨床合并用藥占>82.1%不良反應(yīng)的合并用藥分布2023/不良反應(yīng)的識(shí)別藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上有合理的先后關(guān)系(潛伏期)符合藥物的藥理學(xué)特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性有該藥物相關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道去激發(fā)試驗(yàn)(Dechallenge)撤藥后，藥物不良事件的嚴(yán)重程度有明顯減輕再暴露(再激發(fā)，Rechallenge)當(dāng)有可能進(jìn)行且為倫理道德所接受時(shí)，應(yīng)盡可能進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，尤其在認(rèn)為藥物為病人所必需時(shí)如可能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，就不能進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)2023/9/1158不良反應(yīng)的識(shí)別藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上有合理的先

WHO建議的可疑不良反應(yīng)因果關(guān)系分級(jí) 1.certain(definite) 2.probable/likely 3.possible 4.unlikely(doubtful) 5.conditional/unclassified 6.unassessible/unclassifiable7.(nopossible)2023/9/1159WHO建議的可疑不良反應(yīng)因果關(guān)系分級(jí) 1.certaCERTAIN

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,occurringinaplausibletimerelationshiptodrugadministration,andwhichcannotbeexplainedbyconcurrentdiseaseorchemicals.Theresponsetowithdrawalofthedrug(DECHALLENGE)shouldbeclinicallyplausible.Theeventmustbedefinitivepharmacologicallyorphenomenological,usingasatisfactoryRECHALLENGEprocedureifnecessary.2023/9/1160CERTAIN

Aclinicalevent,PROBABLE/LIKELY

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,unlikelytoconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals,andwhichfollowsaclinicallyreasonableresponseinwithdrawal(dechallenge).Rechallengeinformationisnotrequiredtofulfilthisdefinition.2023/9/1161PROBABLE/

POSSIBLE

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,butwhichcouldalsobeexplainedbyconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals.Informationondrugwithdrawalmaybelackingorunclear.2023/9/1162POSSIBLE

Aclinical

UNLIKELY

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withatemporalrelationshiptodrugadministrationwhichmakesacausalrelationshipim-probable,andinwhichotherdrugs,chemicalsorunderlyingdiseaseprovideplausibleexplanations.2023/9/1163UNLIKELY

AclinicalCONDITIONAL/UNCLASSIFIED

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,reportedasanadversereaction,aboutwhichmoredataisessentialforaproperassessmentortheadditionaldataareunderexamination.2023/9/1164CONDITIONAL/UNCLASSIFIED

AclUNASSESSIBLE/

UNCLASSIFIABLEAreportsuggestinganadversereactionwhichcannotbejudgedbecauseinformationisinsufficientorcontradictory,andwhichcannotbesupplementedorverified.2023/9/1165UNASSESSIBLE/

UNCLASSIFIABLEA不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時(shí)間順序YYYYN已知的藥物反應(yīng)類型YYYNN去激發(fā)可以改善YYy/ny/n

N再激發(fā)重現(xiàn)Yy/n

y/ny/n

N其他因素可解釋NN

y/ny/nY2023/9/1166不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能藥品不良反應(yīng)

報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)國(guó)家鼓勵(lì)有關(guān)單位和個(gè)人報(bào)告藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告2023/9/1167藥品不良反應(yīng)

報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理規(guī)定

發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告對(duì)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并組織鑒定，鑒定結(jié)論作出之日起15日內(nèi)依法作出行政處理決定2023/9/1168藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理規(guī)定發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)ADR監(jiān)測(cè)的必要性新藥臨床試驗(yàn)的局限性：

設(shè)計(jì)－toosimple

范圍－toonarrow

人數(shù)－toosmall

受試者－toomiddle

時(shí)間－tooshort2023/9/1169ADR監(jiān)測(cè)的必要性新藥臨床試驗(yàn)的局限性：2023/8/369藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的目的（1）盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的信號(hào)（2）尋找藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素（3）探究藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理（4）定量性地進(jìn)行藥品的利弊分析（5）反饋藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的信息（6）為政府管理部門決策提供依據(jù)2023/9/1170藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的目的（1）盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的信號(hào)202重點(diǎn)藥品監(jiān)測(cè)

Intensive

Medicines

Monitoring主要是對(duì)一部分上市新藥加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)

專家咨詢委員會(huì)根據(jù)該藥是否為新型藥物，其相關(guān)藥品是否有嚴(yán)重不良反應(yīng)，并估計(jì)該藥是否會(huì)被廣泛應(yīng)用而決定其能否進(jìn)入重點(diǎn)藥品監(jiān)測(cè)目錄2023/9/1171重點(diǎn)藥品監(jiān)測(cè)

Intensive

Medicines

Mo藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)上市前經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，仍不足以保證藥物的安全性1.動(dòng)物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動(dòng)物身上不能表現(xiàn)出來(lái)2.臨床試驗(yàn)由于病例少，試驗(yàn)過(guò)程短，對(duì)試驗(yàn)對(duì)象的要求和用藥條件控制嚴(yán)格，試驗(yàn)?zāi)康膯渭?，?duì)ADR發(fā)生率低(<1%)及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)2023/9/1172藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)上市前經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床通過(guò)干預(yù)試驗(yàn)判斷藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系反應(yīng)停從1959年開(kāi)始上市銷售，1960年起出生短肢畸形病例數(shù)隨之上升，兩條曲線相隔3個(gè)季度。1961年12月起將反應(yīng)停從市場(chǎng)撤消，1962年下半年以后出生的兒童很少發(fā)生這種畸形(一)ADR干預(yù)法藥物不良反應(yīng)的檢測(cè)方法2023/9/1173通過(guò)干預(yù)試驗(yàn)判斷藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系(一)ADR干預(yù)法藥反應(yīng)停銷售量(占銷售總量的比例)585960616220151005短肢畸形例數(shù)15010050銷售量短肢畸形病例數(shù)沙利度安銷售情況與短肢畸形發(fā)生率的關(guān)系2023/9/1174反應(yīng)停銷售量(占銷售總量的比例)585自愿報(bào)告制度列隊(duì)研究病例對(duì)照研究病例記錄聯(lián)結(jié)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)義務(wù)性監(jiān)測(cè)(二)監(jiān)測(cè)報(bào)告方法2023/9/1175自愿報(bào)告制度(二)監(jiān)測(cè)報(bào)告方法2023/8/375自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)優(yōu)點(diǎn)：藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單最常用的形式，檢測(cè)范圍廣，參與人員多；不受時(shí)空限制，是ADR檢測(cè)的主要信息來(lái)源缺點(diǎn)：漏報(bào)率高；不能計(jì)算ADR的發(fā)生率，缺乏暴露人群的資料；報(bào)告的隨意性易導(dǎo)致資料的偏差2023/9/1176自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2023/8/376缺陷構(gòu)成的主要原因過(guò)度歸因(over-ascertainment,本身不是ADR的歸屬于ADR)低歸因(under-ascertainment,本身是ADR的而不認(rèn)為是ADR)報(bào)告的信息不完善難以確定因果關(guān)系自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2023/9/1177缺陷構(gòu)成的主要原因自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2023/8/377反應(yīng)停事件后，提出對(duì)藥物不良事件(ADE)的報(bào)道PEM中的“事件”被確定為： ADR的癥狀； 懷疑為ADR的癥狀； 發(fā)現(xiàn)癥狀而到醫(yī)院就診； 病歷上記載的“發(fā)熱、皮疹、血壓、貧血傾向、黃疸”等處方事件檢測(cè)prescriptioneventmonitoring,PEM2023/9/1178反應(yīng)停事件后，提出對(duì)藥物不良事件(ADE)定期跟蹤隨訪暴露組與非暴露組ADR的發(fā)生率，分析“因”“果”關(guān)系回顧性研究(retrospectivecohortstudy)：

收集過(guò)去藥物治療時(shí)發(fā)生的特定反應(yīng)前瞻性研究(prospectivecohortstudy)：

事先設(shè)定用藥與不用藥人群，有目的的收集全部資料列隊(duì)研究(cohortstudies)2023/9/1179定期跟蹤隨訪暴露組與非暴露組ADR的發(fā)生調(diào)查一組發(fā)生了某種“特定疾患”的人群(病例)和過(guò)去同時(shí)期未發(fā)生該“特定疾患”的人群(對(duì)照)，比較兩組應(yīng)用藥物的差異，判斷可疑藥物與該疾患的相關(guān)性病例對(duì)照研究(case-controlstudies)2023/9/1