第一章 化學(xué)藥物合成路線的設(shè)計(jì)方法

第一章化學(xué)藥物合成路線的設(shè)計(jì)方法第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇有機(jī)藥物：具有治療、緩解、預(yù)防和診斷疾病以及調(diào)節(jié)機(jī)體功能的有機(jī)化合物。有機(jī)合成藥物：采用有機(jī)合成手段，按全合成或半合成方法研制和生產(chǎn)的有機(jī)藥物。

1.1.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的目的1.1.1.1創(chuàng)制新藥

先導(dǎo)化合物（leadcompound）發(fā)現(xiàn)。

合成系列具有結(jié)構(gòu)類(lèi)似的目標(biāo)化合物（不考慮成本\方法\合成難度)。

對(duì)合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行藥效學(xué)研究。

藥效學(xué)\毒理學(xué)\藥代動(dòng)力學(xué)等藥理學(xué)研究。

藥劑學(xué)研究

第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的1.1.1.2天然產(chǎn)物的全合成和結(jié)構(gòu)改造全合成—由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。

藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。

第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的紫杉醇（紅豆杉）多烯紫杉醇（紅豆杉）第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的青蒿素雙氫青蒿素第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的姜黃素：R1=R2=OCH3脫甲氧基姜黃素：R1=HR2=OCH3雙脫甲氧基姜黃素：R1=HR2=H第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的查爾酮1.1.1.3新藥生產(chǎn)或老工藝革新理想的藥物工藝路線

化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；

需要的原輔材料少而易得，量足；

中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；

設(shè)備要求不苛刻；

三廢少，易于治理；

操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。關(guān)鍵：經(jīng)濟(jì)性、現(xiàn)實(shí)性和綠色環(huán)保。第一節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法藥物結(jié)構(gòu)的剖析

在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。

藥物剖析的方法：

對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：C－O、C－S、C－N鍵等。

考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來(lái)源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。

第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法酮基布洛芬第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法酮基布洛芬1.2.1類(lèi)型反應(yīng)法類(lèi)型反應(yīng)法—指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類(lèi)有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類(lèi)型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法利用典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法線路1第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法線路2第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法線路3第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法黃連素巴馬汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法黃連素的合成1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法1.2.2分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1：第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法例2:第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法1.2.3逐步綜合法1.2.3.1基本骨架的構(gòu)成

基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；

基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來(lái)源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。維生素A第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法工藝1工藝6第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法1.2.3逐步綜合法1.2.3.2功能基的生成、保護(hù)與轉(zhuǎn)化在考慮藥物基本骨架構(gòu)成時(shí)，應(yīng)考慮骨架上的功能基應(yīng)如何生成或引入，（保護(hù)、活化、轉(zhuǎn)化）。（1）單功能基藥物的合成路線設(shè)計(jì)第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法（2）多功能基藥物的合成路線設(shè)計(jì)例：（引入臨時(shí)基團(tuán)）第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法（3）功能基活化：提高功能基的反應(yīng)能力分子中引入供電子基，使其中某基團(tuán)易發(fā)生親電取代反應(yīng)。采用增強(qiáng)分子中反應(yīng)中心碳原子的正電性或增強(qiáng)親核試劑負(fù)電性的活化方法。在α碳上引入吸電子基，以提高α碳上氫的反應(yīng)活性。加入催化劑改變反應(yīng)條件第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法（4）功能基的轉(zhuǎn)化與保護(hù)a、轉(zhuǎn)化R-NH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護(hù)-NH2?；癁?NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮。第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法（5）功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對(duì)位定位規(guī)律；引入臨時(shí)取代基.如：安妥明的合成老工藝：第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法新工藝：（利用其位阻效應(yīng)）第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法1.2.4追溯求源法

追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。

首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止?！澳婧铣煞治觥庇擅绹?guó)著名有機(jī)化學(xué)家Corey于1967年提出。

第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法

“切斷”的基本要點(diǎn)

一般在目標(biāo)分子中有官能團(tuán)的地方進(jìn)行切斷；

在有支鏈的地方進(jìn)行切斷；

切斷后得到的“合成子”應(yīng)該是合理的；一個(gè)好的切斷同時(shí)也要滿足有合適的反應(yīng)機(jī)理、最大可能的簡(jiǎn)化、能給出認(rèn)可的原料。

“逆合成”分析的步驟識(shí)別目標(biāo)分子對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆向分析制定合成路線

第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法×

“逆合成”分析的步驟識(shí)別目標(biāo)分子:對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆向分析制定合成路線

第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法第二節(jié)設(shè)計(jì)藥物合成路線的方法1.2.4.1藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，也是該分子的拆鍵部位，也是其合成時(shí)的連接部位?！獭翍?yīng)用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)，若出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的連接部位的形成順序時(shí)