緩釋劑型他汀-療效與安全的平衡ABmeeting課件

緩釋劑型他汀

－療效與安全的平衡緩釋劑型他汀

－療效與安全的平衡腸腔門靜脈循環(huán)肝臟系統(tǒng)循環(huán)藥物的吸收過(guò)程藥物在腸腔藥物被吸收藥物經(jīng)過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)最后進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的藥量801006020舉例BirkettDF.AustralianPrescriber1991;14:14-17他汀類藥物肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯，大多數(shù)他汀肝臟首過(guò)清除>60%他汀緩釋片的設(shè)計(jì)：必要性和合理性腸腔門靜脈循環(huán)肝臟系統(tǒng)循環(huán)藥物的吸收過(guò)程藥物在腸腔藥物藥物經(jīng)肝臟對(duì)藥物攝取存在飽和效應(yīng)

－藥代動(dòng)力學(xué)證據(jù)氟伐他汀單次應(yīng)用劑量從10mg到20mg，循環(huán)藥量成比例的增加，然而劑量超過(guò)20mg后，循環(huán)藥量超比例的增加，可能存在肝臟首過(guò)飽和性AppelSDrugsoftoday1996;32(Suppl.A):37-55.給藥時(shí)間氟伐他汀血漿濃度(ng/ml)氟伐他汀10mg氟伐他汀20mg氟伐他汀40mg他汀緩釋片的設(shè)計(jì)：必要性和合理性肝臟對(duì)藥物攝取存在飽和效應(yīng)

－藥代動(dòng)力學(xué)證據(jù)氟伐他汀單次應(yīng)用0 5 10 20 40 80(mg)其它他汀同樣具有肝臟對(duì)藥物攝取存在飽和效應(yīng)

阿托伐他汀劑量超過(guò)20mg后循環(huán)藥量不成比例的增加。AUC

(h?ng/mL)阿托伐他汀DonaldD,etal.ClinPharmacolTher1996;60:687－950 5 10 20 肝臟對(duì)藥物攝取的飽和效應(yīng)帶來(lái)的臨床問(wèn)題他汀大劑量口服后，肝臟藥物增加有限從標(biāo)準(zhǔn)劑量起，他汀劑量每增加一倍（單次服用），LDL-C水平約降低6%他汀大劑量口服后，循環(huán)藥物濃度急劇增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.

Alsheikh-AliAAetal.JAmCollCardiol;50:409-18102030405060LDL-C降低%0–6%–6%他汀藥物10mg20mg40mg80mg–6%他汀緩釋片的設(shè)計(jì)：必要性和合理性肝臟對(duì)藥物攝取的飽和效應(yīng)帶來(lái)的臨床問(wèn)題他汀大劑量口服后，肝臟他汀腸道吸收迅速肝臟攝取單次大劑量給藥超過(guò)肝臟攝取飽和度系統(tǒng)暴露-不良反應(yīng)-SmithHTetal.AmJHypertens1993;6:375S-382S.

Appel-DingemanseSetal.Presentedat:29thEuropeanSymposiumonClinicalPharmacy;2000;Basel,Switzerland.

在腸道

緩慢吸收避免肝臟對(duì)藥物

攝取的飽和作用降脂療效增加延長(zhǎng)肝臟對(duì)藥物的接觸時(shí)間他汀緩釋的意義他汀緩釋片的設(shè)計(jì)：必要性和合理性他汀腸道吸收迅速肝臟攝取單次大劑量給藥超過(guò)肝臟攝取飽和度氟伐他汀緩釋片的緩釋原理膠體外層逐漸溶解，氟伐他汀透過(guò)膠體外層緩慢釋放骨架片攝入外層為親水聚合物水合后形成膠體層氟伐他汀緩釋片：羥丙基甲基纖維素凝膠骨架片結(jié)構(gòu)Dataonfile.NovartisPharmaceuticalsCorporation.氟伐他汀緩釋片的緩釋原理膠體外層逐漸溶解，氟伐他汀透過(guò)膠體外專利釋放技術(shù)－0級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放8小時(shí)00.5248時(shí)間（小時(shí)）釋放比例（％）Dataonfile專利釋放技術(shù)－0級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放8小時(shí)00.5248時(shí)間（小時(shí)）BarillaD,etal.Biopharm.DrugDispos.2004;25:51-59劑量增加到160mg仍未出現(xiàn)肝臟飽和效應(yīng)口服后時(shí)間Fluvastatin10mgFluvastatin20mgFluvastatin40mg速釋膠囊緩釋片氟伐他汀血藥濃度(ng/ml)40mg劑量下觀察到了飽和效應(yīng)避免了肝臟對(duì)氟伐他汀攝取的飽和效應(yīng)BarillaD,etal.Biopharm.Drug緩釋片與速釋膠囊藥代動(dòng)力學(xué)曲線比較吸收速率減慢50%系統(tǒng)暴露減少50%BarillaD,etal.Biopharm.DrugDispos.2004;25:51-59速率：Cmax/AUC0-t0.19vs.0.37藥量：AUC0-t(ng*h/ml)564vs.1165緩釋片與速釋膠囊藥代動(dòng)力學(xué)曲線比較吸收速率減慢系統(tǒng)暴露減少B平均血藥濃度(ng/ml)010203040時(shí)間（小時(shí)）020040060080010001200氟伐他汀緩釋片80mg（餐時(shí)）氟伐他汀緩釋片80mg（餐后2.5h）氟伐他汀速釋片80mg氟伐他汀緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)

不受食物的影響

Appel-Dingemanseetal.AbstractpresentedatEuropeanSymposiumonClinicalPharmacyCongress,Basel,Switzerland.2000DataonFile.XUO320BStudyW251.NovartisPharmaceuticalsCorporation平均血藥濃度(ng/ml)010203040時(shí)間（小時(shí)）0氟伐他汀鈉緩釋片可以1天中任何時(shí)間服用-40-35-30-25-20-15-10-50早上服用晚上服用8周時(shí)血脂較基線變化值％LDL-CTC

非劣效檢驗(yàn)早晨服用與晚上比P=0.0118HubertScharnagl,etal.Cardiology2006;106:241–248氟伐他汀鈉緩釋片可以1天中任何時(shí)間服用-40-35-30-2氟伐他汀鈉緩釋片的調(diào)脂療效和安全性氟伐他汀鈉緩釋片的調(diào)脂療效和安全性緩釋片III期試驗(yàn)匯總雙盲、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、多中心、平行組研究共入選1,674例原發(fā)性高膽固醇血癥患者BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.緩釋片III期試驗(yàn)匯總雙盲、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、多中心、平行降脂療效突破“6%”原則–27%–38%–40–35–30–25–20–15–10–50氟伐他汀鈉緩釋劑

80mg日1次氟伐他汀速釋膠囊40mg日1次LDL-C中位降低(%)氟伐他汀速釋膠囊

40mgbid–38%11%BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.治療4周降脂療效突破“6%”原則–27%–38%–40–35–30–治療4周后,40%的患者

LDL-C的降幅≥40%Ballantyneetal.ClinTher2001;23:177–92應(yīng)用氟伐他汀鈉緩釋片80mg日1次(n=835)40%的患者LDL-C的降幅

40%治療4周后,40%的患者

LDL-C的降幅≥40%應(yīng)用氟升高HDL-C幅度，最高達(dá)21%

N=4502727509864203211536HDL-C較基線幅度(%)BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.24周*P<0.01,+P<0.05vs.來(lái)適可40mgQN++*67107108912210510152025所有患者TG:200-299TG:>300速釋膠囊40mgQN速釋膠囊40mgBID氟伐他汀鈉緩釋片80mgQN升高HDL-C幅度，最高達(dá)21%

N=45027降低TG幅度，最高達(dá)31%

*p<0.05vs氟伐他汀速釋劑40mgqd所有患者<200200–299≥300

TG24周時(shí)平均改變(%)基線TG(mg/dL)–10%–17%–24%–19%–16%–26%–22%–19%–17%–24%–31%–12%–35–30–25–20–15–10–50氟伐他汀鈉緩釋劑,40qn氟伐他汀速釋劑,40mgbid氟伐他汀鈉緩釋劑,80mgqd*BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.降低TG幅度，最高達(dá)31%

*p<0.05vs氟伐他汀降低糖尿病病人的小而致密的LDL-28%安慰劑(n=39)氟伐他汀緩釋片80mg(n=31)ApoB(mg/L)密度L6V30025020015010050030025020015010050IL5L4L2L3L1密度L6VIL5L4L2L3L1********基線基線*p<0.001ApoB(mg/L)治療8周基線基線治療8周小而致密的LDL-CWinklerKetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87:5484-54902型糖尿病患者，干預(yù)8周降低糖尿病病人的小而致密的LDL-28%安慰劑(n=3與阿托伐他汀的頭對(duì)頭研究單中心、平行組、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放性、盲終點(diǎn)研究(PROBE)，納入100例2型糖尿病患者，分別給予氟伐他汀緩釋片80mg或阿托伐他汀20mg治療3個(gè)月

-4-20246810121416HDL-C較基線變化率%12-2氟伐他汀80mg(n=50)阿托伐他汀20mg(n=50)

與阿托伐他汀比p<0.01*5-3apoA-I++與阿托伐他汀比p<0.05BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344.與阿托伐他汀的頭對(duì)頭研究單中心、平行組、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放性調(diào)脂療效總結(jié)

全面調(diào)節(jié)血脂譜+21%TG300mg/dl血脂成份中位變化值-31%TG300mg/dlBallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.調(diào)脂療效總結(jié)

全面調(diào)節(jié)血脂譜+21%血脂成份中位變化值-3180mg緩釋片的安全性80mg緩釋片的安全性大劑量他汀的安全性問(wèn)題美國(guó)FDA對(duì)大劑量辛伐他?。?0mg）肌肉方面的安全性提出警告大劑量他汀的安全性問(wèn)題美國(guó)FDA對(duì)大劑量辛伐他汀（80mg）遺傳學(xué)與藥物安全性

－SLCO1B1基因多態(tài)性

OATP1B1是所有他汀的底物，SLCO1B1基因負(fù)責(zé)編碼OATP1B1,它的多態(tài)性影響了他汀的吸收，這種多態(tài)性對(duì)不同種類他汀的影響是不同的。辛伐他汀所受的影響最大，并且和辛伐他汀導(dǎo)致的肌病密切相關(guān)。對(duì)于白種人,不同SLCO1B1基因型推薦的他汀最大劑量NiemiM.VOLUME87NUMBER1,JANUARY2010,/cptLinkE.NEngl.J.Med.2008,359:789-799.c.521CC型與c.521TT型比較

能夠耐受說(shuō)明書推薦的最大劑量

藥物需要減量

只能耐受小劑量遺傳學(xué)與藥物安全性

－SLCO1B1基因多態(tài)性

OATP1B氟伐他汀緩釋片80mg的安全性雙盲、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、多中心、平行組研究共入選1,674例原發(fā)性高膽固醇血癥患者BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.氟伐他汀緩釋片80mg的安全性雙盲、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、多中老年患者應(yīng)用緩釋片80mg治療的安全性15(2.4)2

10

0

3

1119(3.1)4

8

5

2

8由于不良事件終止治療

心血管系統(tǒng) 胃腸道系統(tǒng)肝膽系統(tǒng)

骨骼肌肉系統(tǒng)

其他72(11.5)

18(2.8)

37(5.9)

1(0.1)68(11.2)

20(3.2)

37(6.0)

2(0.3)任何不良事件

任何與藥物相關(guān)的不良事件

任何中至重的不良事件任何與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件622(100)607(100)患者數(shù)安慰劑

n(%)氟伐他汀緩釋劑80mgn(%)1229例入選年齡在70–85歲之間的老年高膽固醇血癥患者，隨機(jī)接受

氟伐他汀緩釋片80mg或安慰劑，治療1年。BruckertEetal.AmJGeriatrcardiol.2003;12:225-31.連續(xù)2次ALT/AST>3ULNCK>5ULN0000老年患者應(yīng)用緩釋片80mg治療的安全性15(2.4)1980mg肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑接近對(duì)1987-2001年間所有由諾華公司發(fā)起的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行匯總，評(píng)估來(lái)適可單藥治療發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性

8,951例患者，接受來(lái)適可/緩釋片（20–80mg/d）或安慰劑計(jì)算肌酸激酶>5倍正常上限和>10倍正常上限的患者所占的百分比Benghozietal.AmJCardiol2002;89:231–3Thompsonetal.JAMA2003;289:1681–9080mg肌肉不良反