Cell子刊：二甲雙胍為何能減肥？腎臟是關(guān)鍵

Cell子刊：二甲雙胍為何能減肥？腎臟是關(guān)鍵2023-04-19

來源：“生物世界”微信公眾號

科普雜談關(guān)鍵詞：

二甲雙胍

減肥發(fā)表評論二甲雙胍（Metformin）通過抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而具有降低血糖作用，是治療2型糖尿病的一線藥物，也是全球最常用的處方藥之一，全世界有上億人在服用二甲雙胍。

作為一個老藥，人們對于二甲雙胍的研究從未停止過，研究熱度也是日益高漲，而二甲雙胍也總是不斷地刷新我們對它的認知，并持續(xù)給人們帶來一個又一個的驚喜。近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。但到目前為止，二甲雙胍究竟是如何調(diào)節(jié)減肥的還不十分清楚。2023年4月14日，多倫多綜合醫(yī)院研究所

TonyK.T.Lam團隊（Song-YangZhang為第一作者）在

Cell

子刊

CellMetabolism

上發(fā)表了題為：MetformintriggersakidneyGDF15-dependentareapostremaaxistoregulatefoodintakeandbodyweight

的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腎臟才是二甲雙胍對抗肥胖的關(guān)鍵，具體來說，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大腦極后區(qū)（AreaPostrema，AP）的GFRAL，從而降低食物攝入量，實現(xiàn)減肥效果。這項研究揭示了腎臟的一個之前未知的新功能，也提示了我們，腎臟可作為二甲雙胍的靶點，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。

2019年12月9日，加拿大麥克馬斯特大學的研究人員在

NatureMetabolism

期刊發(fā)表了題為：Metformin-inducedincreasesinGDF15areimportantforsuppressingappetiteandpromotingweightloss

的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會誘導血液中GDF15水平升高，進而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達到減肥的效果。

但這項研究并沒有搞清楚究竟是哪個器官幫助二甲雙胍來調(diào)控GDF15的表達，從而實現(xiàn)減肥效果的。了解二甲雙胍的作用方式，是了解食物攝入和體重在體內(nèi)如何控制的關(guān)鍵。

2019年12月25日，劍橋大學的研究人員在

Nature

期刊發(fā)表了題為：GDF15mediatestheeffectsofmetforminonbodyweightandenergybalance

的研究論文。

該論文詳細地描述分析了來自臨床、細胞、類器官和小鼠的大量數(shù)據(jù)，首次確定了體內(nèi)對二甲雙胍產(chǎn)生反應的GDF15的組織來源——遠端小腸和結(jié)腸，揭示了GDF15在調(diào)節(jié)二甲雙胍對體重和能量平衡的有益影響方面發(fā)揮重要作用的分子機制。

在上述研究的基礎(chǔ)上，TonyLam

團隊推測小腸應該負責二甲雙胍誘導減肥的能力，這是因為二甲雙胍通過腸道引起血糖變化，這也是為什么它能夠有效治療2型糖尿病。

然而，后續(xù)實驗證明推測并不對，在大鼠模型中，當抑制小腸分泌GDF15時，二甲雙胍仍能誘導血液中GDF15水平的顯著上升，以及食物攝入和體重的下降。

根據(jù)之前的研究，GDF15在遠端腸道和腎臟均有表達，研究團隊發(fā)現(xiàn)，只有抑制腎臟中GDF15的產(chǎn)生，才能阻斷二甲雙胍誘導的血液中GDF15水平的上升，并消除其對食物攝入和體重的減輕作用。

這項最新研究表明，腎臟還發(fā)揮著我們以前未知的新功能，除了調(diào)控血壓、紅細胞生成和骨礦化，腎臟還參與調(diào)控體內(nèi)能量平衡。通過將腎臟與減肥聯(lián)系起來，這項工作也為新的、更有針對性的治療方法來解決肥胖流行奠定了基礎(chǔ)。二甲雙胍在體內(nèi)的作用途徑

除了使用動物模型，研究團隊還與腎病學家合作，利用現(xiàn)有的人類臨床數(shù)據(jù)進行了實驗。他們分析了360例人類腎臟活檢中的GDF15水平，并發(fā)現(xiàn)了與患者血液中GDF15水平的相關(guān)性。這部分實驗數(shù)據(jù)雖然還是初步的，但支持了來自腎臟的GDF15有助于血液中GDF15水平的觀點。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15的合成，來增加高脂飲食的雄性大鼠的血液中GDF15水平。重要的是，腎臟特異性的GDF15表達下調(diào)，以及大腦極后區(qū)（AreaPostrema，AP）特異性的GFRAL表達下調(diào)，解除了二甲雙胍降低食物攝入量及降低體重的能力。這些發(fā)現(xiàn)揭示腎臟可作為二甲雙胍的靶點，二甲雙胍通過腎臟GDF15依賴的大腦極后區(qū)（AP）軸調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)。TonyLam

教授表示，將在多倫多綜合醫(yī)院研究所進一步開展相關(guān)研究，將這一實驗室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應用以幫助肥胖患者，了解二甲雙胍通過腎臟起作用，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。

論文鏈接：1./10.1016/j.cmet.2023.03.0142.