奈替米星的藥動(dòng)學(xué)研究

奈替米星的藥動(dòng)學(xué)研究

氨基糖苷類(lèi)抗生素是臨床治療中不可或缺的一種抗生素。但這類(lèi)藥物存在耳、腎毒性和細(xì)菌耐藥的問(wèn)題。由于此類(lèi)藥物半衰期短,臨床上多采用一日兩次給藥(twicedaily,TD)或多次給藥。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn),氨基糖苷類(lèi)幾乎對(duì)各種敏感菌均具有顯著的PAE。另外還發(fā)現(xiàn)此類(lèi)藥物具有首次接觸效應(yīng)和劑量依賴(lài)性,其耳腎毒性與持續(xù)較高的谷濃度有關(guān),因此目前對(duì)此類(lèi)藥物提倡一天一次給藥(oncedaily,OD)。本文研究測(cè)定了奈替米星(netilmicin,NTM)于手術(shù)病人不同給藥方案的血藥濃度和血漿殺菌活性(serumbactericidalactivity,SBA);觀察比較了兩種給藥方案的療效與不良反應(yīng)。以血藥濃度、SBA、療效與不良反應(yīng)為指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)NTMOD與TD給藥方案的安全有效性,現(xiàn)報(bào)道如下。1菌株、儀器和標(biāo)準(zhǔn)奈替米星(青島第二制藥廠,批號(hào):980703);金黃色葡萄球菌、綠膿假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷白氏菌各8株,且均為臨床新近分離菌。質(zhì)控菌株為標(biāo)準(zhǔn)菌株:金黃色葡萄球菌ATCC25923、綠膿假單胞菌ATCC27853、大腸桿菌ATCC25922;血藥濃度檢測(cè)儀和奈替米星試劑盒(均為美國(guó)雅培公司生產(chǎn));96孔平板(FlowLaboratories,InAFlowGeneralCompany,McleanVirginia22102USA);細(xì)菌濁度標(biāo)準(zhǔn)(中國(guó)藥品生物制品檢定所);培養(yǎng)基為Mueller-Hinton(簡(jiǎn)稱(chēng)MH)肉湯培養(yǎng)基(中國(guó)腹瀉病控制上海試劑供應(yīng)中心)。2方法和結(jié)果2.1心功能指標(biāo)及血清動(dòng)力學(xué)指標(biāo)血藥濃度(C)以TDx(熒光偏振免疫法FPIA)測(cè)定;血清殺菌活性(SBA)以微量稀釋法測(cè)定;16例外科手術(shù)病人,男10例,女6例,年齡35~58歲(平均46.0±10.7歲),體重50~70kg(平均64.5±5.5kg),肝功能分為Ⅰ(8例)、Ⅱ(5例)、Ⅲ(3例)級(jí),腎功能均正常,疾病種類(lèi)為門(mén)靜脈高壓和血管疾病各8例,并且均具有抗生素預(yù)防性應(yīng)用指征,隨機(jī)分于OD與TD給藥組;(1)OD組按NTM5mg·kg-1·d-1加于100ml生理鹽水中30min1次給完,(2)TD組按NTM2.5mg·kg-1加于100ml生理鹽水中30min給完,bid;兩組病人均于術(shù)前一天開(kāi)始用NTM,第三天末次給完藥后0.1h(峰)及下次給藥前(谷)開(kāi)始采血;記錄病人自述癥狀、測(cè)體溫、做B超檢查、查血象(WBC)、觀察有無(wú)感染跡象;觀察聽(tīng)力變化,測(cè)血清肌酐和尿素氮濃度。血清肌酐以苦味酸法測(cè)定,尿素氮以酶法測(cè)定。2.2od與td的給藥方案的sba值計(jì)算比較OD與TD兩種給藥方案峰時(shí)與谷時(shí)的血藥濃度,并進(jìn)行t檢驗(yàn);將OD與TD兩種給藥方案的SBA值分別求中位數(shù),并作Wilcoxon秩和檢驗(yàn);比較OD與TD兩種給藥方案的療效與不良反應(yīng),并對(duì)給藥前后腎功能指標(biāo)變化進(jìn)行t檢驗(yàn)。2.3兩種給藥方案的比較2.3.1兩種給藥方案峰時(shí)與谷時(shí)濃度結(jié)果見(jiàn)表1。患者OD組峰濃度顯著高于TD組,P<0.01。而谷濃度明顯低于TD組,P<0.05。提示OD給藥有利于提高峰濃度,降低谷濃度,從而提高療效,減少不良反應(yīng)。2.3.2兩種給藥方案SBA的比較結(jié)果見(jiàn)表2。經(jīng)Wilconxon秩和檢驗(yàn),除綠膿桿菌外,NTM對(duì)其它3種菌OD給藥峰時(shí)SBA均顯著高于TD給藥(P<0.05),而谷時(shí)SBA與TD給藥差異無(wú)顯著性(P>0.05)。2.3.3兩種給藥方案療效與不良反應(yīng)比較(1)OD與TD兩組病人,術(shù)后體溫、血象無(wú)異常,B超檢查腹腔無(wú)積液,病人自述感覺(jué)良好,兩組病人均無(wú)感染跡象。另外,兩組病人無(wú)耳鳴等聽(tīng)力異?，F(xiàn)象,用藥期間也未發(fā)現(xiàn)其它不良反應(yīng)。(2)病人給藥前后血肌酐水平(Cr)和尿素氮(BUN)比較(ˉx±s)(xˉ±s)見(jiàn)表3。TD組用藥后Cr較用藥前有顯著性提高,P<0.05。3討論3.1ntm給藥對(duì)抗菌藥物的檢測(cè)體內(nèi)殺菌活性SBA是一個(gè)綜合評(píng)價(jià)藥物的藥敏、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的參數(shù),其值代表的是體內(nèi)原型藥物、活性代謝產(chǎn)物及機(jī)體免疫功能的綜合殺菌效力。本實(shí)驗(yàn)已有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),在國(guó)外常作為監(jiān)測(cè)抗菌藥物療效的手段,同時(shí)也是評(píng)價(jià)抗菌藥物的一個(gè)重要參數(shù)。因此測(cè)定SBA有其重要的臨床意義。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用了SBA實(shí)驗(yàn),對(duì)比研究了相同日劑量情況下,NTM不同給藥方案的SBA。結(jié)果表明,NTMOD給藥對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷白氏菌,峰時(shí)SBA均高于TD給藥。經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)上述3種菌,OD給藥與TD給藥峰時(shí)SBA差異均有顯著性,且峰時(shí)SBA≥1∶8。對(duì)于嚴(yán)重感染患者,峰時(shí)SBA≥1∶8與臨床治愈率密切相關(guān),因此可以預(yù)計(jì),對(duì)于上述3種菌的感染,OD給藥將比TD給藥療效更高。3.2tdx監(jiān)測(cè)的必要性實(shí)驗(yàn)血藥濃度采用了TDx測(cè)定。氨基糖苷類(lèi)抗生素在腎皮質(zhì)中的攝取為一可飽和過(guò)程,短時(shí)間、高濃度所引起的耳、腎毒性較長(zhǎng)時(shí)間維持較高的血藥濃度危險(xiǎn)性小得多,即藥物的不良反應(yīng)與其谷濃度有關(guān),因此目前主要是監(jiān)測(cè)其谷濃度,當(dāng)谷濃度≥2μg·ml-1時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥劑量或用藥間隔。本實(shí)驗(yàn)TD給藥中8例病人有2例谷濃度大于2μg·ml-1,由此可見(jiàn)TDx監(jiān)測(cè)的必要性。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,OD給藥比TD給藥,峰濃度明顯升高,谷濃度顯著下降,因此從安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理角度出發(fā),對(duì)于NTM應(yīng)采用OD給藥。3.3各給藥前后cr、ld組實(shí)驗(yàn)OD與TD兩組病人,無(wú)1例有感染跡象發(fā)生,兩組病人獲得了同樣的臨床療效,但腎功能指標(biāo)給藥前后變化不同。TD組給藥后Cr較給藥