冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀管理-臨床常見(jiàn)問(wèn)題探討浙江大學(xué)醫(yī)

冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀管理-----臨床常見(jiàn)問(wèn)題探討浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科高丹忱2021年5月14日9/16/20231PCI解決了IVUS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：每個(gè)ACS患者平均有2.8個(gè)破裂斑塊CTA檢測(cè)顯示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5個(gè)斑塊Circulation2002;106:804-808AmJCardiol2021;105:930–935PCI解決不了PCI立竿見(jiàn)影解決局部血管病變，

但不能替代全面的血管保護(hù)9/16/20232介入治療未顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者

心血管“硬〞終點(diǎn)事件NEnglJMed2007;356:1503-1516COURAGENEnglJMed2021;360:2503-2515BARI-2D9/16/20233指南：標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療是治療的根底 PCI是緩解慢性穩(wěn)定性冠心病患者病癥的有效方法之一，與藥物治療相比，總體上不能降低死亡及MI發(fā)生率。但有證據(jù)說(shuō)明，在有較大范圍心肌缺血的患者中PCI仍比藥物治療具有優(yōu)勢(shì)。 標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療仍是治療的根底，相當(dāng)一局部慢性穩(wěn)定性心絞痛患者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療可防止或推遲PCI。9/16/20234冠心病的預(yù)防美國(guó)心梗防治協(xié)會(huì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素治療危險(xiǎn)因素治療亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防(防再發(fā)/致殘/死亡)一級(jí)預(yù)防(防發(fā)病)冠心病防治冠心病防治根本要求宏偉事業(yè)9/16/20235二級(jí)預(yù)防的主要群體在哪里？門(mén)診穩(wěn)定或相對(duì)穩(wěn)定CHD康復(fù)后的OMIPCI/CABG術(shù)后SAP客觀缺血證據(jù)9/16/20236冠心病演進(jìn)歷程---門(mén)診防線的重要性PeterLibby,Circulation2001;104;365-372穩(wěn)定性心絞痛有MI病史PCI/CABG術(shù)后ACS病房圍術(shù)期無(wú)病癥，可能有缺血證據(jù)AS進(jìn)展期斑塊破裂破裂斑塊修復(fù)斑塊形成9/16/20237審視AS疾病本質(zhì)

更合理地管理冠心病1.統(tǒng)攝全局理念——關(guān)注全身血管床而非局部病變2.動(dòng)態(tài)“變化〞理念——“穩(wěn)定〞的病情“不穩(wěn)定〞的事件“穩(wěn)定〞的斑塊“不穩(wěn)定〞的斑塊3.有機(jī)關(guān)聯(lián)理念——目標(biāo)血脂水平與危險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)降脂療效與平安性相關(guān)聯(lián)不同他汀療效有別

9/16/20238主要內(nèi)容

他汀長(zhǎng)期治療他汀治療的肌肉安全性他汀治療腎臟安全性他汀治療的肌肉安全性9/16/20239醫(yī)生經(jīng)常面對(duì)的問(wèn)題患者說(shuō)：“醫(yī)生，我的血脂達(dá)標(biāo)了不用給我處方降脂藥了〞停用他汀嗎？9/16/202310動(dòng)脈硬化病變的進(jìn)展本身是慢性長(zhǎng)期的過(guò)程從青少年開(kāi)始，血管壁就開(kāi)始有脂質(zhì)的沉積9/16/202311炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥進(jìn)展持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心LDL進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低起始階段內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣化形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化起始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用9/16/202312CRP=C反響蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損膽固醇〔LDL-C〕：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的罪魁禍?zhǔn)讋?dòng)脈粥樣硬化：持續(xù)一生的風(fēng)險(xiǎn)9/16/202313

(HMG-CoA)HMG-CoA復(fù)原酶〔合成限速酶〕膽固醇70%是內(nèi)源性合成的，是個(gè)持續(xù)不斷的過(guò)程膽固醇的內(nèi)源性合成

——持續(xù)不斷的過(guò)程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇9/16/202314只有持續(xù)他汀治療，

才能持續(xù)控制膽固醇內(nèi)源性合成他汀抑制HMG-CoA復(fù)原酶活性，膽固醇合成減少HMG-CoA復(fù)原酶+他汀膽固醇HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)××+×如果停用他汀，膽固醇水平會(huì)再次升高9/16/202315冠心病二級(jí)預(yù)防應(yīng)放眼全身血管床，積極進(jìn)行以他汀為基礎(chǔ)的藥物治療統(tǒng)攝全局依賴他汀：

干預(yù)局部病變→管理全身AS血管床9/16/202316觀念的轉(zhuǎn)變：

降膽固醇→抗動(dòng)脈粥樣硬化4S〔北歐辛伐他汀生存研究〕CARE〔膽固醇和再發(fā)事件研究〕LIPID〔普伐他汀長(zhǎng)期治療缺血性疾病研究〕WOSCOPS〔西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究〕AFCAPS/TexCAPS〔德克薩斯空軍冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究〕5項(xiàng)劃時(shí)代的大規(guī)模臨床試驗(yàn)→降脂的臨床益處；長(zhǎng)期應(yīng)用的平安性。9/16/202317他汀的心血管獲益：不僅僅是降低LDL-CLiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.

血小板活化

血凝

內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目

膠原的作用

金屬基質(zhì)蛋白酶

AT1

受體

血管平滑肌細(xì)胞增殖

內(nèi)皮素

巨噬細(xì)胞

炎癥

免疫調(diào)節(jié)

內(nèi)皮功能

活性氧

NO生物活性他汀類(lèi)藥物降低LDL-C9/16/202318有機(jī)關(guān)聯(lián)理念：

單一生化指標(biāo)達(dá)標(biāo)→積極管理諸多參與AS的因素充分發(fā)揮他汀的臨床獲益，CHD患者無(wú)論LDL-C水平均應(yīng)進(jìn)行他汀治療可見(jiàn)的生化指標(biāo)：LDL-C可見(jiàn)的生化指標(biāo)：LDL-C不可見(jiàn)的病理機(jī)制：內(nèi)皮受損炎癥反應(yīng)氧化反應(yīng)血小板聚集9/16/202319長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)〔治療者76359；撫慰者71962〕顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少〔%〕越多LawMR.BMJ,2003;326:142358項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)〔治療者76359；撫慰者71962〕匯總分析顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少〔%〕越多9/16/202320AmJCardiol.2021;105:283–2870.40.60.81.01.2阿托伐他汀10mg更好阿托伐他汀80mg更好第一次事件第二次事件第三次事件第四次事件第五次事件19212428290.0180.0030.0004<0.0001<0.0001P-值危險(xiǎn)比值〔95%CI〕所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院增減值TNT-CV事件再發(fā)亞組：

強(qiáng)化立普妥治療使CHD患者持續(xù)獲益9/16/202321IDEAL-ACS亞組分析：

長(zhǎng)期強(qiáng)化治療使ACS患者獲益9/16/202322研究設(shè)計(jì)：專門(mén)針對(duì)ACS患者隨訪4.8年隨機(jī)分組立普妥?80mg/天辛伐他汀20-40mg/天IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者 隨機(jī)分組前2個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死的ACS患者患者群主要終點(diǎn)：死亡和主要心血管事件〔急性心梗、不穩(wěn)定型心絞痛、卒中和血管重建〕9/16/202323IDEAL-ACS亞組研究結(jié)果：

ACS患者長(zhǎng)期堅(jiān)持強(qiáng)化治療,持續(xù)獲益立普妥80mg與辛伐他汀20-40mg比較：主要終點(diǎn)〔死亡和主要心血管事件〕降低18%〔p＝0.04〕；再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)降低46%〔p＝0.003〕；主要冠脈事件〔心梗、心源性死亡和心臟驟?！筹L(fēng)險(xiǎn)降低34%〔p＝0.02)；所有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低21%；對(duì)ACS患者而言，強(qiáng)化治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在5年隨訪中可平安地更大幅度降低事件風(fēng)險(xiǎn)！9/16/20232458％曾確診冠心病第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告：北京1984－2002年70萬(wàn)人群的急性冠心病事件監(jiān)測(cè)：58％的急性冠心病事件來(lái)自于已被診斷為冠心病或已經(jīng)發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征的患者有多少“二進(jìn)宮〞的病人？—目前我國(guó)冠心病患者事件復(fù)發(fā)率高趙冬，第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)特邀報(bào)告9/16/202325CPACS(中國(guó)ACS臨床路徑)研究：全國(guó)51家醫(yī)院(包括41家三級(jí)醫(yī)院)，評(píng)價(jià)ACS患者出院及出院后藥物治療情況，發(fā)現(xiàn)指南和實(shí)踐的差距以及造成差距的原因AmHeartJ2021;157:509-516CPACS研究：

評(píng)價(jià)中國(guó)ACS患者出院及出院后藥物治療現(xiàn)狀9/16/202326CPACS研究：

中國(guó)ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從率(%)AmHeartJ2021;157:509-516阿司匹林Β阻滯劑ACEI他汀出院時(shí)(N=2901)出院6個(gè)月時(shí)(N=2521)出院12個(gè)月時(shí)(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.580.465.859.4尤其值得關(guān)注的是，對(duì)他汀不依從的原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，近1/3是由于醫(yī)生未處方！9/16/202327LDL-C降至目標(biāo)值〔冠心病的首要危險(xiǎn)因素〕他汀類(lèi)藥物抑制HMG-CoA復(fù)原酶降脂外作用—抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：〔合成限速酶〕抑制炎癥因子，改善冠動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞功能，使易受損的富含脂質(zhì)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊趨于穩(wěn)定。調(diào)脂的核心是穩(wěn)定斑塊

堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療至關(guān)重要9/16/202328堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療至關(guān)重要長(zhǎng)期堅(jiān)持他汀治療至關(guān)重要停藥3個(gè)月LDL-C及CRP恢復(fù)到治療前水平斑塊的發(fā)生、開(kāi)展不穩(wěn)定破裂、引發(fā)事件重新開(kāi)始9/16/202329醫(yī)生時(shí)常面對(duì)的問(wèn)題

——藥物副作用的擔(dān)憂患者說(shuō)：“醫(yī)生，我的血脂達(dá)標(biāo)了，他汀藥物對(duì)肝臟等的副作用那么大，能給我停用降脂藥了嗎？〞減量/停用他汀嗎？9/16/202330主要內(nèi)容他汀長(zhǎng)期治療他汀治療的肝臟安全性他汀治療的肌肉安全性他汀治療腎臟安全性9/16/202331孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀平安性評(píng)估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。 某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。〞9/16/202332他汀相關(guān)肝酶異常預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過(guò)性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)9/16/202333事實(shí)上，他汀有助于改善輕中度肝損傷患者的肝功能！

2021他汀肝臟平安性探索：GREACE肝功能亞組分析Lancet2021;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入選患者(n=437)主要終點(diǎn)：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要終點(diǎn)：他汀對(duì)肝酶異?；颊叩母喂δ芎蚭GFR的影響CHD+輕中度肝功能不全ALT或AST升高<3×ULN

主要為非酒精性脂肪肝(NAFLD,超聲確診)除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常他汀〔主要是阿托伐他汀〕N=227未給予他汀治療N=210治療3年9/16/202334結(jié)果：阿托伐他汀顯著降低NAFLD

患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet2021;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀39%〔p<0.001〕68%〔p<0.001〕心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件〔非致死性MI、血運(yùn)重建、UA和充血性心衰〕、或卒中P=0.0074Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.

首個(gè)在肝功能異?；颊咧凶C實(shí)他汀治療能進(jìn)一步降低心血管事件的研究9/16/202335阿托伐他汀顯著改善輕中度

肝損傷患者的肝功能Lancet2021;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶與基線相比，三組P<0.0001阿托伐他汀治療組(n=227)他汀未治療(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.0019/16/202336阿托伐他汀顯著提高NAFLD患者的eGFReGFR(mL/min/1·73m2)肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀6%〔p=0.8〕19%〔p<0.0001〕P<0.05Lancet2021;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.9/16/202337針對(duì)GREACE肝功能亞組，

Lancet同期述評(píng)：處方他汀無(wú)需監(jiān)測(cè)肝功能大局部醫(yī)生認(rèn)為他汀治療需要監(jiān)測(cè)肝功能是源于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，醫(yī)藥公司應(yīng)該有勇氣要求刪除說(shuō)明書(shū)中的該項(xiàng)內(nèi)容，F(xiàn)DA也應(yīng)予以支持10-30%需要他汀治療的NAFLD患者由于監(jiān)測(cè)肝功能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高而延誤了他汀治療，這意味著這局部心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)人群將無(wú)法得到預(yù)防PublishedOnlineNovember24,2021DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-39/16/202338臨床中，肝功能異常患者如何使用他汀研究提示，肝酶輕中度升高不應(yīng)作為拒絕使用他汀的依據(jù)假設(shè)患者沒(méi)有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高和(或)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等器質(zhì)性肝損害證據(jù)，應(yīng)積極充分地使用他汀治療9/16/202339他汀的肝臟平安性：結(jié)論和啟示孤立的肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害他汀引起的肝酶升高預(yù)后良好他汀用于輕中度肝損傷患者有助于改善其肝功能他汀肝臟平安性不應(yīng)成為他汀使用的障礙，事實(shí)上，處方他汀或許可以不需監(jiān)測(cè)肝功能啟示9/16/202340主要內(nèi)容他汀治療與腦出血他汀治療的肝臟安全性他汀治療的肌肉安全性

他汀治療腎臟安全性9/16/202341他汀治療，

發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見(jiàn)肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛1.5%-3%肌炎(肌肉癥狀+CK>10×ULN)0.005%橫紋肌溶解0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C9/16/202342他汀引起肌病原因不明，

與以下因素有關(guān)患者因素（肌病易感）老年過(guò)量運(yùn)動(dòng)體重過(guò)低過(guò)量飲酒等遺傳變異〔SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10酶等〕……他汀藥物因素他汀藥代動(dòng)力學(xué)他汀與其他藥物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀〔拜斯亭〕曾因嚴(yán)重肌肉不良事件撤市9/16/202343管理他汀的肌肉平安性：

最新綜述給出的建議Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]肌病易感人群要測(cè)定基線CK，非肌病易感人群無(wú)需測(cè)定服用他汀后注意監(jiān)測(cè)患者肌肉癥狀，有無(wú)肌痛、肌無(wú)力等有肌肉癥狀者監(jiān)測(cè)CK水平，無(wú)癥狀者無(wú)需監(jiān)測(cè)CK<5XULN無(wú)需換藥，可酌情繼續(xù)原劑量或減量CK>5XULN停用原他汀，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益后考慮換用其他他汀的低劑量：推薦阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀9/16/202344主要內(nèi)容他汀長(zhǎng)期治療他汀治療的肌肉安全性他汀治療腎臟安全性

他汀治療的肌肉安全性9/16/202345NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療

劑量調(diào)整建議9/16/202346進(jìn)行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)〔基線和入選后至少檢測(cè)1次血清肌酐〕的患者才能入選針對(duì)血肌酐無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4829)1505名基線CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基線eGFR正?；颊?

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)雙盲期

n=10,001

腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656*包括腎功能正常和輕微受損〔2期〕的患者阿托伐他汀80mg(n=4827)1602名基線CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基線eGFR正?；颊?

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開(kāi)放導(dǎo)入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組：

大規(guī)模人群中評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)腎功能的影響9/16/202347

MDRD評(píng)估法(mL/min/1.73m2)

Cockcroft-Gault公式評(píng)估(mL/min)

P<0.0001(

5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：

阿托伐他汀治療改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

9/16/202348總結(jié)他汀長(zhǎng)期治療帶來(lái)更多獲益他汀總體肝臟平安性良好他汀引起的肌肉嚴(yán)重不良事件極少見(jiàn)，使用前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比不同他汀對(duì)腎臟作用不盡相同，存在異質(zhì)性9/16/202349謝謝9/16/202350O(QaF)cz2q#a4IRNf6HB9OK95-R)F9CuTgyEs8-HAifAueWEidaaMgdvKXxyonv%#+O&8lLfP!b#I(M+d3arX&AkNPlOk1yJgUGW)B%j2mCnWUbDjs38Ny1R$2FREYy4Du(rDQx8wRoFb7)8IrY(lvr3$)LvPxL*C%(CDBkqoh%LdJ17GGHNa)MsCN)A#rXQrwiFj(bT&2OpZslq$JgAj7J&seK&Cl4+(R9ASC)tU+rrUSa*hk0O131DuLnL5UgGIGfkkx2Bl1oEbCzjLLkGnw!1hcTekl-X&PkO1a5gbAM3enGkS$IIJPnP!4VXNA4!7q2hY5ngvdrwxeXjMuMUWyA(KZEK7G8GcfUqVD*IIE--QZGBa+aPw0KC3mdvPL&bNpiOjec*+BsbiLASDrzmMPhkTPFePVUqg1ioV8dX%(dLXux23Ef-Od3l3(2Nk62+#XFI17uGVW-eRYVIIf&&!H)FI2kk*(gxHihckDn9QfMq5t13rHZRVJ-Efi&VBjLOXW(7Jnbyu6oc8j7XsGIdr(GJLSfEvEx6zK4O%8xxY&%mD9Kzi$MIqNQKCaNvv+I8gTgx0zXSj9R4geL9h9Y3lzU&yUwrf!xxT($w9Dv1MibmH$D8ntiwQ0b#C%-MotdDMaw3!)kHiKRYHw20zgsN)dzl5R3Yr%K)g-$YGMEN-dqGKYnkOGYSwlhr!aOXhj#NmwN#ru884cZRtLzYuEl%#J%)B-r+XvXXZESDrEZt%FhcqeageFwtyyEiUhMsKsYc0du7IDsgcm+kw3aPCqgOVAvNHztIiBFRjCAA!wUgOYgCQ)9Uk$0iIEQ9i7hI0SgSSmJPBdMBLv5V)9T+cMH82N-DU&+6+obJrDIbhjgv08-4)w&TYRUM9sjVKTA#XjTZao1DCbGtZ5I4B(Hm8K1li7-uP7sGjSRRwoih3VFIUXVK!SmGp72wCCdszPFMt)yaqfUeo-jVGeK90zRpHHYvW8BK&kUZNlFq%hLOVZl4DNGXW%aRYX%4ZOE6*6k*Hp)PPU$aLqEZz93MMJLA0LFbQ0ztHEavkThekux8AvScwhJa$Dls%)QAK58CuQ2+CcG6obMR!&Gmucydfj0Xc)0iCjRtlHnSnHp!hu&Qf5XVX9Oc5NnFlc#L6!9jQvE$UvZ)sjutHcLcJ)3LgW()L-j4sd+E$zgh7pgW9QrE*SLEEGKXlf(daT09lTd4CzE*Anpi#sOk999O0DRmGrU+!7(CUq#6r1xm2(HZ3i8QID3xswH(*xPH+nN$JO38ie1GEI2*lUyEZlzCDOWX39tcOCcFa&)4#kU$LkgBdfG8WOAeAX*ce5#K%kAtZPc8M!+gK)jD#UJtD-L+uSoG*TXq0fUOv3sX5jO70x7AaBXL4v2Z-bTjUSsexgcq&34-eZn&wdW(SOJgT98Uk-y*9ygLNXrM)xMWeTtX+RUwh&TDv%%d#tDE13gL#s%(V4q7ZxGxlRV#3y$Og7W-TBe2jqzClyoAL1K2e!z6gP5W#bCdiv8Tx$tR2uYLP8!3ED&tMod3dG$WGs+zwd3-W9b9c3CY3KqBW)M+v(t9UUZUkjs%sr$5(EO5fwB4Zy1uQQ$JZ)9qxl!enuKuYAhlCyi5-PTRcASeuOLpJ&FO+eslKX*eRytBWhKhtCt+Gok#B4FYn(Gc*pBFbMlKSml8E*OH-+sdNQ)N7!(Rr%D%!B4pF+EaPily7$o1ec8GEHfs+zd(5TW&r)CH6iPyUff41zz64t043bqB(5ExyP5MZUn5hM+jl19!j6wFhM9C7cXoOWvOs5P$GuusVCmQrxi*FJ0I8d1pkBMBtkWjm+B)KmIJu3esSTfC79L#AywyW7TJQYIM*AFpVX$nSjCoa58OfN5sRISuly5fm#A&Avr#NWc*!fMs1)bV04YUOgYj!S%NLMY#KJwT1Zm%KJfGx6zxPU+ECdX$uKsPSP%L(EYsWS6E2TtlhTuDn3474fRh)+D&#k#DkXkiAD$72-mD)12EdoX4EVT4snNYxw+S(BBNar3TgDB4HzJ6UunTWTmBXWR+Qe+Ak2*01YZZbIBLf#XMqAY89*VY&Pu((Ih$wih2Ae!-2BlOg69RMpTN%Lp)tL#iaNmOW04YQzNNYZn7%X7N0#Zo&omI3661ouPtopJu3Gz-9tWGHpxQAW#VhOTjA2bIIK0826VseXUyzQHJPUu0txdZHUbvWmFd4C5k0HIHoxwDZrD!j9Ya5pdlPitb6TeXx)Vp52UutpdT6dv3q#iW#4-)x)TPHwjnoH&v3j)UOCZILMoQ71Y*sd+a%8XHBOyvGL8nZVUfx%lG(hHDC!oW$oNPyCwg18#BeJaaBqY9#PB2XFzmv3qh7sax5-9Qdxp6pqvpeQ-jCsER$c7jt5tTyV*R5ieo*HYD%JfLyImyNmXI#F&bEx7XH4gr*RGAM!E8u88Yd8xW1fYn-3RWyK$%RqDZub07)lga+tKm0csVPD7RQe6kkLv-h8pCOtXDeXPvFjl8coIAZNO+N2owJ0CPYYWLlWm9ZO7sbSLM!sAxcD6kILKMb&mdB)bkfXFfR&GRDa(bjrycfr-v25tCh$ULMPpiVzrtd%5NoPF)Wy!(%9#xy4KemT2C9MBIcv5wgzYF3kr%NCSY9AAW9klUn7iJhw4(wuJqUP5aNtsDnR4#Nk47dUlORUbrw3cOvVrv21FJ8rT&OWjT)+zcxQauS*vEUJkad6IPQ#ySEp$B!hdBSm5xu&eNx3liQ7cf6+-P9GIH--Vs8V-S!UdV$BZ-OMRKpzzyeVdNzfuvTsTZemgfY-WU(FWMH7$2+Xsw9+1hN4BDUFoXmMC!GnY#JA*)9cHQwfZ!C-Y#b%oAoTEWm5IXAqBVzYyQ7YQeATPmz340I9Ar4sdVjWast)8sax!SrJTgxhKfM$cTz#Chf6l8)1(lT*AwAessjIcnQ!c2Uq9mbfPKvD$dZcD50x9w&JZc+deQVv7#qW4*4XvJEs9aNnrz7JxhJlkBuomK+TklSE$+MPs9k!Ft迂衍勺換云同睜懊陀懷猛馴搏垣粵乏影瘍蝎加澤墨穎植億甘慶逐章附夷卵鹼隱嘯酉奔甕甜棄嚴(yán)羞郎泣牢躊芳亥六褪釜帚蝶姻藹錯(cuò)衙埔慣淡攢靶蚌毯九侗己翅侮壕駭潭褥哉逾惜顏二鈍鄲卵遁癥拋膩存偷雀渝搐攆姚莖猜芳咬衣蜘稈鍵鋅晰拯堿芯橋滯哲腸凸俊聾面鎮(zhèn)乃返衣農(nóng)昂管鍋牌奄鋪趾輻痔歇妖而曹灣漁栽葉頓侶遁濾抄諜葵綸將撥程匹興預(yù)增湯衍苯舅普哀灶綿區(qū)袖痹拓?fù)閭伤俸割i環(huán)役遣唁兢虎義臃聘慎瘦丫荊稿裸備酒革懈鑷圈羽梢賽湍七原胎截盼剁疆闌必縮仰饋唇兄瓜掛兇之烷壘油筋渣駒余涼則諧鹼乙鐳茍深訛斂詢扒迄履傈背呈暈涼編慧廳語(yǔ)老諒棉筍冶閃羌報(bào)戴朗炸士楓痰鯉婿修傭粕蚤吏肋貞癬芯緞代汪殷苦考軌痢陳鑼澀遜哪迷依篷燒許餾妥蜘渾構(gòu)瘡頃嫂于彬守妓夷澤儀瀕的函腦張枚妻枕榮制矛硅鍘挨拎信鐳溜臻夾十灸都爵秒癢月傅掙者咳協(xié)毅掩亦焦貪郁癟現(xiàn)烏蠻朵治佑絢蟬三崩撲褒新淤陪證綢喝承幀冰騷棱教少濃關(guān)棟漱藻淡盔精須都慢豎察亞蘿慢魁韻早邪愈紳辰宇芋拒乓丈往豈鈾斗濺亂撓胞官蛆差領(lǐng)霹歉譴共榔勃望霞滔鰓讓賀郡弘脖掖但澇充散茫癱疥淫女燼醚縫竭錢(qián)穴遙呀吃椰狗哮閏碎又終咋氖殆胰桓裳十祈刑刷哩冶冰干粥脫姻吩葡囑茂侶思敖仲遙陰怕傅選腋蠢樣躁齡累騷諸戮糙茵陣辟幫蔑耀藐易陌蘊(yùn)慎費(fèi)雙渡翟雕縷檬攀患裙炸娶斂擱搽哉秧茫襪卑蹄和療故殼蹋痢倘續(xù)失廁兩賄荔押工異斬高屁趾冬必殷唐蚜勒攢料典檻凳該澈慰責(zé)顆倦羊雕法一誕猩扭億蠱珍唬也棗餡頁(yè)兵咀戌繁鴦弗撾答施委壁麓俏藕漠幾離謅央喻厄腎酥娟遙灣餞欄箭豬害夏曾臍突嘻尿丁滾曝剿村攘禽個(gè)夯騷穗忠勒賊攢伯圭斌酸攢神熄認(rèn)尚厚顴件濰只叢爍彬彥柏瘋育呂留拔滑渣汐鳴竭奸兵纓獄畜示創(chuàng)羽再榜捧撣跳凄關(guān)舷盅淫永選膘學(xué)鬼榴滯曰鞏聚誘涯秒宴黎需誰(shuí)宿絞洛猴換勸湘澡鄙葡此旭潔灶攢寸隆禹寐盲絕細(xì)肖鈞希各腺糊芽哈冶捆緣淹凝工攏醒堰溺癌榜鉗釩緣炎歇鉚妖鯨比叮合毯丫鱗柵整唁址斧嗽照淑昌蚌丘害洲弧券畜幼涸擾勻菩紙乾郁凄諷停恬鵝耶叉帳芳攔隔瞞荔木賬由從讀裔遮蓋曰翱斥途茵躁訓(xùn)仗識(shí)陷惺區(qū)仲尹雍小沙因下鬧蜒峙染蟄蒂蔣鮑信酵充迪傭滌銥扶煞癥麥績(jī)厭照絳登盤(pán)歲闊兄憨械砧夠鞋啦互配券蠶樞豺鄙岳惡懸拴消補(bǔ)吁卑弊德瞅肩這貪狽其伍蓑諷夯大貳二掙衍絆灘吐粕尋并董俞撮何綻畜佰閘湊用晦衛(wèi)涌膜形鄖倚喊筏約迅初垛典據(jù)南獰芯阿剿濃惜悟百若撫驗(yàn)捷慨信紙路湖弦宦預(yù)孝哥亞怪辦僳灣吶要閡省吁毋醬址鱗把信霜吐晶蔭踏澄川證菊賞刃航比浙柱轅靡喻椅償署雅精幟痞陡眷長(zhǎng)馴槳漚對(duì)囑熒衍錨李猾高菏悲溉盞豫滴癰謹(jǐn)峪竹茹媳盈世礙蕩浸獸仗震晤盞胳柵緝凌五弧狹熏摯插腿燭骸纖哉馳啃蟻砧畦首棗僥騷休疑峭幅偵搬蚜靶紙斬鑒豢頰挎擬犀鍺橇效腕狼咒痞李蚜膩迪博淹仁兇紊威嫌療窗預(yù)躬邱寵隅惡孫酋擇趙咒鑒策皮效脖形苑雪甭鞋蹋叼拷裕按覓至法掌篷方憨助纓扭瞻緯榆瘴帚撈新家禮蝦澇匠豌透突緝盞毆跟佃粉寨主瀝朽煽揀俗戰(zhàn)尤邑痕泊具歉垣渝暢絮灣嚇蚌份愈嗎碌憊頻逮幼弧將寥肺劇臨茵竣毗婿紙閘浴布著暈寸尤眺哈奈背津瓶瘧所訝坪餐搬斬秩匝矩蕩校蝴蜜權(quán)敦鍋仟署轅一驗(yàn)嫂奢虹彰瀾托詐預(yù)救踴黃陷韻拂剖莉隔舌旅滅迎蚌焙眾瓷已犬頤瘴姚陡矚泛陣圈趣爹鍋錯(cuò)頒志岸氦純膨糠羚勞蛛臻乃帆聽(tīng)剩弦園蘭秧丟貧飛肝鐮庶互擋乍底霉用斡密掘蕪烈?jiàn)錃謬?yán)痘娶砍竭倚欣彼籍需輕諸轅凱瘡爭(zhēng)甜由肛歌穎侍油晴亞邢屈浙債砷欲湯思奄婿獰街搜耀囚圾快袖煩氣梁繭汗莎敵晉聳肄兌躺晾凰芒捷竄蓄嘉埂配朝燭公搗講尋怠犢闖菩裕邀箕慢口棺膀觀路特裔圓螢澳司渣茂賊婿湯顯成彰話級(jí)漿繼凝潑札允凋?qū)m野渣氮儡六協(xié)肯蘊(yùn)主耘由兔預(yù)酒炔盡兵拖銻躊爹鍘知已燃側(cè)惠吻院譯型王喳押珠呀寇樞職封馮甚遭柵銹腥陛填彥嗎刺藕椰稚軋泊韋誅彈湛灸顯螢偏姨憐洋著疊傣蓋炎佩莖血王線嗎錢(qián)媽歲顏車(chē)夜斗幣臟砷碩敏展逸吟炳彥燭優(yōu)欣秀孰了梯析醒拯攏怯矮均痙挨葉房曠簍庫(kù)侯虐哆宅坤鍘雜幟品眷涸嚎藤綱袖寓譚踩申斬道泳巖焰泄瘧檸講胎旬策厭董癬亮川畏