逆合成分析法

1有機(jī)合成化學(xué)

逆合成分析法

RetrosynthesisinOrganicChemistry

2理想的合成：用簡(jiǎn)單的、安全的、環(huán)境友好的、資源有效的操作，快速、定量的把價(jià)廉、易得的起始原料轉(zhuǎn)化為天然或設(shè)計(jì)的目標(biāo)分子。合理的路線設(shè)計(jì)：逆合成分析法適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)技術(shù)第一節(jié)切斷與逆合成分析法3有機(jī)合成，首要的任務(wù)都是設(shè)計(jì)合成路線。合成路線的設(shè)計(jì)是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何一條合成路線，只要能合成出所需產(chǎn)物，應(yīng)該說(shuō)都是合理的。但是同樣被認(rèn)為是合理的路線之間，卻有著有效程度大小的差別。例如，1915年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的Willstatter在1896年設(shè)計(jì)了一條顛茄酮的合成路線，經(jīng)歷21步：45這條合成路線雖然每一步反應(yīng)的產(chǎn)率都在80％以上，但是，由于步驟太多，路線太長(zhǎng)，總的收率只有0.75％。21年后，R.Robinsen于1917年設(shè)計(jì)成第二條合成路線既合理又簡(jiǎn)單，僅用三步，總收率高達(dá)90％。合成的關(guān)鍵是巧用Mannich反應(yīng)：6R.Robinsen的方法由此可見(jiàn)，首先必須要有一個(gè)好的思維路線，才能設(shè)計(jì)出一條好的合成路線。7RetrosynthesisAnalysis

E.J.Corey8Synthesisofmethylmethacrylate910Synthesisof1,5-diphenylpentan-3-ol111213逆合成分析：在有機(jī)合成中，通過(guò)分析目標(biāo)分子原子或基團(tuán)間的連接方式，在能夠較為容易的重新鍵合的恰當(dāng)?shù)胤健扒袛唷痹娱g的鍵連，從而產(chǎn)生較為簡(jiǎn)單的分子片斷。再用同樣的方法分析分子片斷，直至產(chǎn)生簡(jiǎn)單分子，從而分析得到目標(biāo)分子的合成路線。

由于復(fù)雜的有機(jī)分子存在大量的不同化學(xué)鍵，采用不同“切斷”方法，可分析得到不同的合成路線和起始原料，對(duì)此進(jìn)行優(yōu)化即可得到相對(duì)合理的合成方法。這種采取逆合成分析法來(lái)設(shè)計(jì)合成路線可采取計(jì)算機(jī)輔助的方法。14逆合成分析法中，根據(jù)已知的反應(yīng)，假想在較大的目標(biāo)分子中將某些價(jià)鍵逐一打開(kāi)，從而推導(dǎo)出合成它應(yīng)使用的較小的“碎片”(fragments)－原料分子和試劑分子。對(duì)于目標(biāo)大分子，決不能任意亂拆，因?yàn)槊恳粋€(gè)拆開(kāi)鍵的部位，應(yīng)該是隨后設(shè)計(jì)合成路線時(shí)連接的部位，如果拆開(kāi)的部位選錯(cuò)，后續(xù)合成時(shí)就無(wú)法連接上。也就是說(shuō)，正確的拆開(kāi)法來(lái)自正確的合成法。所以，只有學(xué)會(huì)合，然后才會(huì)拆?；蛘哒f(shuō)，掌握的合成反應(yīng)越多，拆開(kāi)各種結(jié)構(gòu)的靈活性就越大。1516Synthesisof4,4-dimethyl-1,5-pentene-2-lactone17分子切斷應(yīng)該遵循的原則A.優(yōu)先思考骨架的形成一般情況下，在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，目標(biāo)分子通常是結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的分子，合成的任務(wù)往往包含骨架和官能團(tuán)兩方面的變化。在解決問(wèn)題時(shí)，應(yīng)該優(yōu)先思考骨架的形成，因?yàn)楣倌軋F(tuán)也是連接在骨架上的。B.進(jìn)而聯(lián)想官能團(tuán)的形成由于新骨架的反應(yīng)總是發(fā)生在官能團(tuán)上，或是受官能團(tuán)的影響而產(chǎn)生的活潑部位上，所以在優(yōu)先思考骨架的形成同時(shí)，進(jìn)而要聯(lián)想官能團(tuán)的存在和變化。18C.頭腦清醒，把握重點(diǎn)無(wú)論采取何種方法設(shè)計(jì)合成路線，每前進(jìn)一步，都要清楚地把握重點(diǎn)－反應(yīng)前后結(jié)構(gòu)的變化，較長(zhǎng)的路線才不至于混亂。切不可在合成中亂添或亂去碳骨架中的原子。例如，Grignard試劑與酮反應(yīng)合成叔醇：反應(yīng)中使用的絕對(duì)乙醚或THF兼起溶劑、絡(luò)合劑、催化劑和保護(hù)劑的作用，絕對(duì)乙醚是經(jīng)過(guò)處理后的無(wú)水、無(wú)醇又無(wú)醛的乙醚。19該反應(yīng)中應(yīng)該把握的重點(diǎn)是：a.叔醇中官能團(tuán)-OH基所在的叔碳原子是由酮原料提供的，而不是Grignard試劑所提供；b.應(yīng)用該方法可制備三個(gè)烴基不同的叔醇。所以，叔醇的拆開(kāi)有三種不同的方法。201.1切斷與合成子切斷(disconnection)：通常采取波紋線垂直標(biāo)在化學(xué)鍵上表示。合成子(synthon)：分子內(nèi)在的、與合成操作相關(guān)的結(jié)構(gòu)單元（目標(biāo)分子化學(xué)鍵切斷后產(chǎn)生的假想的分子碎片）。合成子雖是假想的碎片，但其表現(xiàn)的反應(yīng)性卻實(shí)際存在，與活性中間體密切相關(guān)。2122Synthesisof5-benzyloxypent-2-yn-1-ol23

合成中心多數(shù)具有極性，因此合成子一般可分為具有親核的供電子中心(Donor)的合成子或親電的受電子中心(Acceptor)的合成子。

合成子一般與活性中心的C-X、C=C、C=O、C=N等官能團(tuán)相關(guān)聯(lián)，根據(jù)官能團(tuán)和活性碳原子的相對(duì)位置，可對(duì)合成子進(jìn)一步編號(hào)：

如果官能團(tuán)本身的C1原子具有活性，則該試劑對(duì)應(yīng)d1或a1合成子，如果α碳原子（C2）具有活性，則為d2或a2合成子，依此類推。官能團(tuán)中電負(fù)性的雜原子被稱為d0合成子。2425Synthesisof5-nitrooctan-4-ol26分子切斷的一般方法在進(jìn)行逆合成分析時(shí)，常常采用四種切斷技巧要在回推的適當(dāng)階段才將分子切斷首先目標(biāo)分子是由碎片制成了它的“前身”(precursor)，并不是直接由碎片制成。其前身又經(jīng)歷了官能團(tuán)的變化，才成為目標(biāo)分子。所以，在回推時(shí)應(yīng)先將目標(biāo)分子變回那個(gè)前身，然后再進(jìn)行分子的切斷。這個(gè)“前身”就是要推導(dǎo)的那個(gè)“適當(dāng)階段”例1：設(shè)計(jì)1,3-丁二醇的合成路線分析：27例2設(shè)計(jì)螺[5,6]-6-癸酮的合成分析：螺[5,6]-6-癸酮分子中結(jié)構(gòu)獨(dú)特的部分是頻哪酮結(jié)構(gòu)，而頻哪酮?jiǎng)t是由頻哪醇重排獲得的282.嘗試在不同部位拆開(kāi)

對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成分析時(shí)，有時(shí)看出在分子的多個(gè)部位都可以拆開(kāi)，經(jīng)過(guò)認(rèn)真分析、比較，就會(huì)發(fā)現(xiàn)從分子的某一部位拆開(kāi)要比其它部位拆開(kāi)更加優(yōu)越。甚至?xí)龅竭@種情況：合適的拆開(kāi)部位只有一個(gè)，看似可以在其它部位拆開(kāi)，但會(huì)導(dǎo)致合成的失敗。29例1，設(shè)計(jì)二甲基環(huán)己基加成的合成路線分析：有如下兩種可能的拆開(kāi)方法：30例2設(shè)計(jì)4

-硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酮的合成分析：將目標(biāo)分子拆開(kāi)為兩部分有兩種可能的拆開(kāi)方法：第一種情況根本不可能實(shí)現(xiàn)合成反應(yīng)313.分析問(wèn)題看整體，處理前步想后步在判斷分子的拆開(kāi)部位時(shí)，無(wú)論是目標(biāo)分子或中間體，都要從整體和全局來(lái)看，每拆開(kāi)一步，就包括一步反應(yīng)，這步反應(yīng)是否會(huì)引起其它部位的副反應(yīng)？甚至其它部位是否會(huì)遭到破壞？如果發(fā)生，應(yīng)當(dāng)采取什么措施，應(yīng)該如何避免？同時(shí)，拆開(kāi)前步就應(yīng)想著為下一步奠定拆開(kāi)的基礎(chǔ)。例1利用Williamson合成法合成異丙基正丁基醚分析：Williamson反應(yīng)的通式如下：

RONa+R’X

R-O-R’+NaX32由于醇鈉是一種強(qiáng)堿，在其作用下，鹵代烷除了生成醚以外，還可能發(fā)生消除HX的反應(yīng)而生成烯烴。發(fā)生消除反應(yīng)的傾向大小是：叔鹵代烷仲鹵代烷

伯鹵代烷，由此可見(jiàn)，第二條路線更好。33例2用不超過(guò)4個(gè)碳的原料合成二甲基環(huán)己基甲醇分析：根據(jù)Diels-Alder反應(yīng)的特點(diǎn)和不超過(guò)四個(gè)碳的分子原料的要求，拆開(kāi)前步又要為后步著想，于是進(jìn)行如下拆開(kāi)：OH344.加入官能團(tuán)幫助拆開(kāi)對(duì)于比較復(fù)雜的大分子，應(yīng)當(dāng)廣開(kāi)思路，探求多種拆開(kāi)法，以便擇優(yōu)選用。有時(shí)即使是不太復(fù)雜的分子，直接拆開(kāi)很困難；或者是復(fù)雜分子拆開(kāi)了幾步后再往下拆開(kāi)很困難，但是如果在某部位添加一個(gè)適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，就會(huì)有助于順利地往下拆開(kāi)。例1設(shè)計(jì)以苯為原料合成1,2,3,4－四氫化萘的合成路線分析：苯環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，而環(huán)丁基如果要連接上去，就得遷就苯環(huán)平面，所以，碳鏈應(yīng)當(dāng)是一個(gè)順式烯鍵的衍生物，并且鏈的兩頭應(yīng)當(dāng)存在有利于連入苯環(huán)的官能團(tuán)才可。于是作如下拆開(kāi)和合成3536

綜上所述，合成路線的推導(dǎo)必須具備豐富的想象力，為此，一方面要求掌握熟練的方法和技巧，另一方面要求熟練地掌握大量重要的基本有機(jī)反應(yīng)，其中包括反應(yīng)的實(shí)施方法、條件和機(jī)理。371.2官能團(tuán)轉(zhuǎn)變FGI(functionalgroupinterchange)在逆合成分析過(guò)程中，通過(guò)取代、加成、消去、氧化、還原等反應(yīng)，把一個(gè)官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€(gè)官能團(tuán)的操作。3839SynthesisofN-methyl-4-cyano-4-phenylpiperidine4041Synthesisofhydroxy-(2-oxocyclohexyl)-phenylacetophenone421.3官能團(tuán)添加FGA(functionalgroupaddition)在有機(jī)合成過(guò)程中，存在兩種情況：1、分子中需要發(fā)生鍵合反應(yīng)的位置不含有效官能團(tuán)。2、反應(yīng)需要進(jìn)行選擇性控制，使其發(fā)生在特定位置。此時(shí)，合成過(guò)程需要在特定位置引入易于消除的官能團(tuán)來(lái)達(dá)到特定的合成目標(biāo)。434445Synthesisof3-tert-butylcyclopent-2-enone46FGIFGA47Synthesisof3,5,5-trimethyl-2,3-epoxycyclohex-1-ene4849Synthesisof2-methyl-6-allylcyclohex-1-one50Mechanismofdehydroformylation511.4重接(reconnection)

在逆合成分析中，為了達(dá)到成鍵、選擇性控制等目的而在分子內(nèi)進(jìn)行鍵的連接（而非切斷）的操作。一般對(duì)應(yīng)于合成路線中開(kāi)環(huán)反應(yīng)和碎裂反應(yīng)。52景天定(sedridine)是一種哌啶生物堿，其逆合成分析中用到重接。535455Synthesisof6-oxo-6-phenylcaprylicacid5657Synthesisofmethyl5-hydroxy-3-methylpent-2-ene-1-carboxylate58第二節(jié)逆合成分析步驟及指南2.1逆合成分析步驟1、根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)某一化學(xué)鍵切斷產(chǎn)生合成子2、找出對(duì)應(yīng)于合成子的試劑或合成等效體3、按照逆合成分析寫(xiě)出合成路線及各步的反應(yīng)條件例：1-苯基丁醇的合成596061Synthesisof3,4-dimethylcyclohex-3-ene-3-acrylicacid6263Synthesisof1,9-dimethyl-3-oxobicyclo[4,4,0]deca-1,9-diene642.2指導(dǎo)切斷的指南1、導(dǎo)向最大程度的簡(jiǎn)化2、導(dǎo)向具有合理反應(yīng)性的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑或合成等效體3、盡量對(duì)應(yīng)于已知的反應(yīng)4、充分利用官能團(tuán)的特征，以利用特殊的反應(yīng)5、導(dǎo)向更簡(jiǎn)單、更易得的前體6、合理利用分子內(nèi)的對(duì)稱性或潛在的對(duì)稱性7、合理利用碳-雜原子鍵易于形成的特點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行切斷8、通過(guò)共用原子法及在支鏈處切斷，指導(dǎo)多環(huán)分子切斷65充分利用官能團(tuán)特征（指導(dǎo)4），β-二酮可由酮酯縮合而來(lái)。66Synthesisof5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dione67導(dǎo)向更簡(jiǎn)單、易得的前體（指南5）對(duì)實(shí)際的合成非常重要1-溴-3-甲基-2-丁烯（五碳單元廣泛分布于自然界中，其中烯丙型溴代物是合成萜烯類化合物-包括許多食用香精和香料的重要合成中間體）經(jīng)逆合成分析有兩條合成路線，比較直接的分析如下：68在該反應(yīng)過(guò)程中，存在碳正離子過(guò)程，可能存在重排，加以利用：逆合成分析：6970Synthesisof2-hydroxy-3-isobutylsuccinicacid7172Synthesisof1-(1-furanyl)-4-methyl-4-hydroxypent-1-en-3-one7374Synthesisof2-cyanoethyl-6-methylcyclohexanone75合理利用分子的內(nèi)在對(duì)稱性或潛在對(duì)稱性可導(dǎo)向有效的切斷（指南6）76Synthesisof4-oxacyclohexanone-3,5-dicarboxylicacid7778Synthesisofdiethyl4,5-dioxocyclopentane-1,3-dicarboxylate7980Synthesisof1-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethylpyrrole-3-carboxylicacid8182Synthesisof3,3-dimethyl-1,1-diphenylbutan-1,2,4-triol83潛在對(duì)稱性亦應(yīng)重視FGI84Synthesisof2,2,5,5-tetramethyl-3-oxotetrahydrofuran858687相對(duì)于碳-碳鍵，C-X鍵較容易形成，因而，對(duì)碳-雜原子鍵C-X進(jìn)行切斷是指導(dǎo)切斷的一個(gè)有用提示（指南7）如下內(nèi)酯具有桃香味，在香水中有較多應(yīng)用。逆合成分析從內(nèi)酯C-O鍵開(kāi)始：8889SynthesisofEthyl1,4-diphenyl-2,6-dioxopiperidine-3-carboxylate9091Synthesisofmethyl1,2-dimethyl-4-phenyl-Δ2,3,5,6dihydropiperidine-3-carboxlate9293Synthesisof3,3-dimethyl-1,5-hexalactone-5-carboxylicacid94對(duì)多環(huán)化合物，通過(guò)共用原子法在橋頭處切斷是指導(dǎo)切斷的另一有效方法（指南8）

多環(huán)化合物通常情況下表觀復(fù)雜，其切斷要領(lǐng)是首先標(biāo)出連接兩個(gè)環(huán)的共用原子，然后根據(jù)官能團(tuán)特征在連接處切斷，這樣通常可快速簡(jiǎn)化問(wèn)題。95

三環(huán)酮是合成前列腺素的重要中間體，分子內(nèi)存在四個(gè)共用原子，選擇連接共用原子位置處切斷，可得簡(jiǎn)單的雙環(huán)化合物，然后通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行合成。96第三節(jié)分子切斷的總結(jié)1.應(yīng)具備的基本知識(shí)1)運(yùn)用各種可靠反應(yīng)的知識(shí)2)對(duì)各種反應(yīng)機(jī)理的了解3)具有鑒別某些易得化合物的能力4)對(duì)立體化學(xué)的了解，并具備立體選擇性合成的必要手段2.設(shè)計(jì)合成路線的例行程序1)分析認(rèn)出目標(biāo)分子中的官能團(tuán)及其邏輯變化關(guān)系根據(jù)已知的可靠方法進(jìn)行切斷，必要時(shí)采用FGI、FGA等手段使產(chǎn)生合適的官能團(tuán)以供切斷。應(yīng)當(dāng)記住一些經(jīng)驗(yàn)的切斷部位：