肝再生磷酸酶

肝再生磷酸酶-3相關(guān)信號傳導(dǎo)通路研究進(jìn)展熊建波;張揚(yáng)【摘要】肝再生磷酸酶-3(PRL-3)作為蛋白酪氨酸磷酸酶中的一員,目前發(fā)現(xiàn)其在結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、黑惡色素瘤等腫瘤中高表達(dá),并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?隨著PRL-3在腫瘤特別是轉(zhuǎn)移性腫瘤中的作用被明確，針對PRL-3調(diào)控機(jī)制的研究也越來越多，文章即對近年來與PRL-3相關(guān)的整合素、PTEN/PI3K/Akt、Rho-GTP、KCNN4等信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行綜述.％PRL-3,belongingtothefamilyofproteintyrosinephosphatase,hasbeenfoundtobehighexpressedincolorectalcancer,gastriccancer,ovariancancerandmelanoma.ItalsohasbeenreportedthatPRL-3playsanimportantroleintheprogressionoftumor.WiththedistinctionofPRL-3intumorprogression,especiallyinthemetastatictumor,therearemoreandmoreresearchesabouttheregulatingmechanismofPRL-3.ThispaperreviewsthedevelopmentofsignalingpathwayofPRL-3.【期刊名稱】《醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)》年(卷),期】2017(030)005【總頁數(shù)】5頁(P537-541)【關(guān)鍵詞】肝再生磷酸酶-3;信號通路;腫瘤轉(zhuǎn)移;腫瘤治療【作者】熊建波;張揚(yáng)【作者單位】330006南昌,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科;330006南昌,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科正文語種】中文【中圖分類】R735.7肝再生磷酸酶-3(phosphataseofregeneratingliver-3,PRL-3)屬于蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶超家族中的一員，其在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、轉(zhuǎn)移、分化和凋亡等方面發(fā)揮著重要作用［1］。自2001年由Saha等［2］發(fā)現(xiàn)PRL-3是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中唯一高表達(dá)的基因。此后的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其在胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤等腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤進(jìn)展、患者預(yù)后密切相關(guān)［3］。同時(shí)發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)PRL-3具有磷酸酶活性時(shí)才能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移［4-5］。隨著PRL-3研究的深入，其在調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制亦受到越來越多研究者的關(guān)注，文章即對近年來PRL-3相關(guān)信號傳導(dǎo)通路作一綜述。整合素是一類細(xì)胞表面跨膜糖蛋白分子，整合素在介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附發(fā)揮著重要作用，該通路調(diào)節(jié)異常將會導(dǎo)致細(xì)胞骨架形成異常、細(xì)胞增殖與凋亡和細(xì)胞分化異常，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［6-7］。Peng等［8］通過酵母雙雜交系統(tǒng)使用PRL-3作為誘餌檢測cDNA文庫，發(fā)現(xiàn)PRL-3能作用于整合素01,此后通過免疫共沉淀和pulldown實(shí)驗(yàn)證實(shí)PRL-3與整合素01相互作用，PRL-3可下調(diào)整合素01酪氨酸磷酸化水平，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PRL-3可提高細(xì)胞外蛋白調(diào)節(jié)激酶(extracellularregulatedproteinkinases1/2,Erk1/2)磷酸化水平。Erk1/2是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路中的一員，整合素可通過調(diào)控MAPK,包括Erk1/2、c-JUN激酶和p38MAPK導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展［9］。Peng等［8］在2009年進(jìn)一步在結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，PRL-3可通過整合素01-ERK1/2-MMP2通路導(dǎo)致結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移，當(dāng)使用siRNA沉默整合素01后，ERK1/2的激活受抑制,LoVo細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力下降；當(dāng)使用ERK1/2抑制劑或MMP抑制劑時(shí)，結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移同樣出現(xiàn)下降；在裸鼠實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用siRNA特異性阻斷整合素門后，PRL-3促進(jìn)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的能力被抑制［10］。腺苷酸糖基化因子-1(ADP-ribosylationfactor1,Arfl)通過介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間鏈接橋梁的黏著斑柱蛋白的募集，增強(qiáng)Ras同源基因家族成員A(RhoA)誘導(dǎo)的肌動蛋白張力纖維的形成［11］。Krndija等［12］研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3通過直接作用于Arfl,并且通過作用于穿膜蛋白如運(yùn)鐵蛋白受體促進(jìn)整合素a5循環(huán)，影響細(xì)胞間黏附、細(xì)胞運(yùn)動、細(xì)胞骨架重排，調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移。Tian等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3可直接作用于整合素a1,使整合素a1的Y783位點(diǎn)特異性去磷酸化，導(dǎo)致腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。Liu等［14］在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)，PRL-3不但在卵巢癌中高表達(dá)，而且可通過抑制c-fos的轉(zhuǎn)錄，并作用于整合素a2信號通路，導(dǎo)致卵巢癌的轉(zhuǎn)移；在異體腫瘤實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)，PRL-3沉默后，其腫瘤形成明顯受抑制［14］。以上實(shí)驗(yàn)說明，整合素相關(guān)通路在PRL-3致腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。人第10號染色體缺失與張力蛋白同源的磷酸酶(phosphataseandtensinhomolog,PTEN)是一個(gè)抑癌基因，它能使PIP3去磷酸化從而抑制PI3K/Akt信號通路［15］。而PI3K/Akt通路在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞代謝、細(xì)胞骨架重排從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及腫瘤細(xì)胞存活等方面發(fā)揮著重要作用［16-17］。PTEN表達(dá)抑制將會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PIP3的沉積，使PI3K/Akt通路異?；罨瘜?dǎo)致腫瘤進(jìn)展及腫瘤治療耐藥［18-19］。Wang等［20］在Hela細(xì)胞、中國倉鼠卵巢細(xì)胞及人結(jié)直腸癌DLD-1細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，有酶活性的PRL-3能使PTEN表達(dá)下調(diào)，從而激活PI3K/Akt信號通路，上調(diào)纖連蛋白、Snail蛋白等間質(zhì)標(biāo)記物，并下調(diào)E-cadherin、橋粒斑珠蛋白和整合素0-3，從而導(dǎo)致EMT，促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移；這是第一次發(fā)現(xiàn)PRL-3可作用于PI3K/Akt信號通路。張建龍等［21］在結(jié)直腸癌LoVo細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3通過上調(diào)促癌因子miR-21的表達(dá)，下調(diào)PTEN的表達(dá)，從而激活PI3K/Akt信號通路；當(dāng)在PRL-3高表達(dá)的細(xì)胞株中敲除miR-21后，PTEN的表達(dá)得到部分恢復(fù)且LoVo細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移能力受到抑制。Na+/H+交換調(diào)控因子1(Na+/H+exchangerregulatingfactor1,NHERF1)是一個(gè)由358個(gè)氨基酸組成的多功能連接蛋白，當(dāng)其定位在細(xì)胞膜上時(shí)，起著腫瘤抑制因子的作用；當(dāng)其定位在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，可以促進(jìn)腫瘤形成，發(fā)揮致瘤作用［22］。Fang等［23］從PRL-3作為一個(gè)磷酸酶的角度，在人類黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，PRL-3能使NHERF1去磷酸化，去磷酸化后的NHERF1發(fā)生質(zhì)膜內(nèi)定位改變，NHERF1通過與PTEN共定位，減少PTEN的核內(nèi)定位，最終導(dǎo)致PTEN核內(nèi)定位減少，進(jìn)而激活PI3K/Akt通路導(dǎo)致黑色素瘤的惡性進(jìn)展。Xiong等［24］在SGC7901細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，PRL-3通過下調(diào)PTEN的表達(dá)，提高PTEN磷酸化水平使其失活，進(jìn)一步激活PI3K/Akt通路促進(jìn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。上述研究豐富了PRL-3調(diào)控PTEN的機(jī)制，對于進(jìn)一步研究PRL-3相關(guān)下游作用分子具有重要意義。Rho-GTP酶屬于小G蛋白家族的一員，Rho-GTP酶包括Rho、Rac、Cdc42等在內(nèi)的20個(gè)家族成員，在調(diào)控細(xì)胞間黏附和細(xì)胞極性、細(xì)胞遷移、膜運(yùn)輸、細(xì)胞分裂周期等方面發(fā)揮著重要作用［25-27］。Fiordalisi等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞中，通過外源性高表達(dá)PRL-3可上調(diào)RhoA和RhoC的4-7倍蛋白表達(dá)量；當(dāng)使用抑制Rho激酶(Rho的關(guān)鍵效應(yīng)器)的藥物后，受PRL-3調(diào)控的侵襲、轉(zhuǎn)移能力被抑制，明確了PRL-3具有調(diào)控Rho信號通路導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的重要作用。Ming等［29］使用免疫組化的方法研究了94例非小細(xì)胞肺癌的患者，發(fā)現(xiàn)PRL-3在非小細(xì)胞肺癌組織中高表達(dá)，且與血管內(nèi)皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及VEGF-C的表達(dá)、微血管密度、淋巴管密度相關(guān)；在體外培養(yǎng)的肺腺癌A549細(xì)胞試驗(yàn)中，使用抗PRL抗體阻礙PRL-3的作用后，腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲能力及VEGF、VEGF-C、pERK、Rho-A、Rho-C的表達(dá)均受到抑制；隨后，抑制Rho的表達(dá)后，VEGF的表達(dá)下調(diào)；以上試驗(yàn)提示，PRL-3可通過調(diào)控Rho信號通路促進(jìn)VEGF的表達(dá)，加速腫瘤血管生成及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Fiordalisi等［30］在結(jié)腸癌SW480細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Src激酶能夠磷酸化PRL-3，且Src-是PRL-3保持其磷酸酶活性的必須位點(diǎn)，PRL-3在Src依賴的方式下，血小板源生長因子能夠促進(jìn)PRL-3磷酸化，具有磷酸酶活性的PRL-3調(diào)控細(xì)胞骨架相關(guān)的小GTP酶RhoC，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移。K+通道在控制細(xì)胞增殖，調(diào)控細(xì)胞生長方面發(fā)揮著重要作用。KCNN4屬于Ca2+激活K+通道超家族中的一員，KCNN4的激活不是時(shí)間或者電壓依賴性的，而是Ca2+依賴性的［31］。KCNN4通道在包括前列腺癌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、慢性淋巴細(xì)胞白血病等在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞增殖方面發(fā)揮重要作用［32］。Lai等［33］研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌LoVo細(xì)胞株中，PRL-3可上調(diào)KCNN4蛋白的表達(dá)，使用KCNN4特異性抑制劑TRAM-34可抑制由PRL-3導(dǎo)致的細(xì)胞增殖，并將細(xì)胞周期阻礙在G2/M期中；在裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)，加入TRAM-34后，PRL-3的致腫瘤作用受到抑制。該項(xiàng)目組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3上調(diào)KCNN4蛋白后可上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，導(dǎo)致EMT，同時(shí)下調(diào)鈣黏附蛋白E，KCNN4通道蛋白亦能上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，以及下游信號通路中CaM-激酶II和GSK-3P的表達(dá)；利用KCNN4特異性siRNA及抑制劑TRAM-34處理細(xì)胞后，能夠恢復(fù)鈣黏附蛋白-E的表達(dá)并抑制Snail的表達(dá)［34］。Xu等［35］在結(jié)直腸癌與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)共培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3通過激活NF-kB信號通路，最終上調(diào)KCNN4通道，并進(jìn)一步促進(jìn)TAMs經(jīng)由旁分泌方式分泌的IL-6和IL-8等腫瘤因子的分泌，最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。該研究揭示出PRL-3上調(diào)KCNN4之后的傳導(dǎo)通路，進(jìn)一步明確了PRL-3促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制。PRL-3在調(diào)控腫瘤免疫逃逸中亦發(fā)揮重要作用。當(dāng)TAMs與結(jié)直腸癌細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，結(jié)直腸癌細(xì)胞分泌的PRL-3激活了TAMs中的TNF-a,進(jìn)一步激活NF-kB信號通路，最終導(dǎo)致IL-6和IL-8的分泌增加，導(dǎo)致腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移［35］。許多惡性腫瘤細(xì)胞能夠分泌NKG2D(由人類NK細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)的一種活化受體)的配體ULBP2，從而擺脫NK細(xì)胞和CD8T細(xì)胞的免疫監(jiān)視［36］。Leung等［37］在腫瘤免疫的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制PRL-3雖然不能減少ULBP2細(xì)胞脫落，但能抑制ULBP2糖基磷脂酰肌醇錨著點(diǎn)的形成，導(dǎo)致其翻譯后成熟受阻，成熟障礙的ULBP2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)滯留、聚集，從而抑制其發(fā)揮功能；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3能通過磷酸化熱休克蛋白60促進(jìn)ULBP2完全成熟，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。PRL-3影響染色體組成、組蛋白修飾。Chong等［38］使用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法發(fā)現(xiàn)，在急性成髓細(xì)胞性白血病(acutemyeloblasticleukemia，AML)細(xì)胞中，PRL-3高表達(dá)的細(xì)胞中有398種蛋白高表達(dá)，其中RNA聚合酶II相關(guān)因子(polymeraseIl-associatedfactor,PAF)復(fù)合物L(fēng)eo1是—個(gè)新發(fā)現(xiàn)的PRL-3調(diào)控蛋白，PRL-3高表達(dá)時(shí)能通過JMJD2C組蛋白脫甲基化酶的作用，提高Leo1啟動子區(qū)的組蛋白H3K9me3的脫甲基化程度；在AML患者的組織中,Leo的表達(dá)與PRL-3的高表達(dá)相關(guān)；此外，抑制Leo1的表達(dá)后能夠逆轉(zhuǎn)PRL-3的致瘤作用,Leo1的缺失亦會導(dǎo)致骨髓轉(zhuǎn)變過程中重要的致瘤物質(zhì)PAF復(fù)合物的不穩(wěn)定性和SOX2、SOX4的表達(dá)下調(diào)，以上試驗(yàn)表明，PRL-3通過調(diào)控Leo1導(dǎo)致AML發(fā)生發(fā)展。PRL-3亦可能參與了腫瘤血管生成。Zimmerman等［39］在PRL-3被剔除的裸鼠結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除PRL-3后，腫瘤微血管密度減少；傷口愈合試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)，PRL-3被剔除的裸鼠侵襲能力下降；在體外試驗(yàn)中，PRL-3被剔除后，結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力下降；加入PRL-3抑制劑后，在體試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)下調(diào)并伴隨細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力下降。該研究組進(jìn)一步在裸鼠在體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PRL-3可提高結(jié)腸癌組織中微血管密度，同時(shí)增加離體培養(yǎng)的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)動能力，當(dāng)使用抑制藥物或者敲除PRL-3后，VEGF的表達(dá)、微血管密度及血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動能力均減弱[40]。以上試驗(yàn)均表明PRL-3能夠激活VEGF信號通路并使內(nèi)皮細(xì)胞移動。亦有研究發(fā)現(xiàn)，PRL-3可與細(xì)胞緊密連接黏附分子-2相互作用，其穩(wěn)定表達(dá)可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞系293和LoVo細(xì)胞的運(yùn)動能力，促進(jìn)細(xì)胞骨架蛋白P-actin和鬼筆環(huán)肽在細(xì)胞突出上的分布，穩(wěn)定表達(dá)PRL-3可降低結(jié)腸癌細(xì)胞的分散速度和細(xì)胞與不同基質(zhì)間的黏附能力[41]。另外,PRL-3亦可能作用于Ezrin[42]、P53[43]、E-cadhrein[44-45]等蛋白促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。PRL-3作為一個(gè)與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)的癌基因，在腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中扮演著重要角色。針對PRL-3的研究也正在由現(xiàn)象深入到其致瘤作用的本質(zhì)中，PRL-3相關(guān)信號傳導(dǎo)通路逐步被揭示，其作用的底物、上游影響因素等具體作用機(jī)制也在逐漸被明確。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出針對PRL-3的靶向藥物，找出針對PRL-3的特異性抑制劑或找到干擾其相應(yīng)調(diào)控信號傳導(dǎo)通路的藥物，為實(shí)現(xiàn)腫瘤分子靶向治療不斷努力?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】Guzinska-UstymowiczK,PryczyniczA.PRL-3,anemergingmarkerofcarcinogenesis,isstronglyassociatedwithpoorprognosis[J].AnticancerAgentsMedChem,2011,11(1):99108.SahaS,BardelliA,BuckhaultsP,etal.Aphosphataseassociatedwithmetastasisofcolorectalcancer[J].Science,2001,294(5545):1343-1346.Al-AidaroosAQ,ZengQ.PRL-3phosphataseandcancermetastasis[J].JCellBiochem,2010,111(5):1087-1098.WuX,ZengH,ZhangX,etal.Phosphataseofregeneratingliver-3promotesmotilityandmetastasisofmousemelanomacells[J].AmJPathol,2004,164(6):2039-2054.ZengQ,DongJM,GuoK,etal.PRL-3andPRL-1promotecellmigration,invasion,andmetastasis[J].CancerRes,2003,63(11):2716-2722.TheocharisAD,SkandalisSS,GialeliC,etal.Extracellularmatrixstructure[J].AdvDrugDelivRev,2016,97:4-27.韓超許利劍?整合素在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用機(jī)制[幾醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2015,28(7):780-785.PengL,JinG,WangL,etal.Identificationofintegrinalpha1asaninteractingproteinofproteintyrosinephosphatasePRL-3[J].BiochemBiophysResCommun,2006,342(1):179-183.ChenC,LiR,RossRS,etal.Integrinsandintegrin-relatedproteinsincardiacfibrosis[J].JMolCellCardiol,2016,93:162-174.PengL,XingX,LiW,etal.PRL-3promotesthemotility,invasion,andmetastasisofLoVocoloncancercellsthroughPRL-3-integrinbeta1-ERK1/2and-MMP2signaling[J].MolCancer,2009,8:110.SchliengerS,CampbellS,ClaingA.ARF1regulatestheRho/MLCpathwaytocontrolEGF-dependentbreastcancercellinvasion[J].MolBiolCell,2014,25(1):17-29.KrndijaD,MUnzbergC,MaassU,etal.Thephosphataseofrege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