藥理學(xué)第7章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

第7章

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及

多肽類抗生素

Macrolides,Lincomycins&PolypeptidesAntibiotics

1本章要求1、掌握大環(huán)內(nèi)酯類在抗菌作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等的特點(diǎn)。2、熟悉林可霉素類和多肽類抗菌作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等的特點(diǎn)。2第一代：紅霉素(erythromycin,1952)

琥乙紅霉素(erythromycinethylsuccinate)

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

吉他霉素(kitasamycin,白霉素

leucomycin,stereomycin)

麥白霉素(meleumycin)

麥迪霉素(medemycin)

交沙霉素(josamycin)3大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第二代：克拉霉素(clarithromycin)

阿奇霉素（azithromycin）羅紅霉素(roxithromycin)

羅他霉素(rokitamycin,ricamycin

)

地紅霉素(dirithromycin)

氟紅霉素(flurithromycin)

4大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三代：泰利霉素

(Telithromycin)

噻霉素（cethromycin)5大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)：

1.抗菌譜抑菌劑，高濃度殺菌，堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。對(duì)大多數(shù)G＋菌（包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA))、部分G—球菌、某些G—桿菌（軍團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、百日咳、流感、布氏）、某些螺旋體、衣原體、支原體、立克次體等有高效。6大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)：

2.抗菌機(jī)制與敏感菌核蛋白體的50S亞基23SrRNA結(jié)合，抑制肽酰基—tRNA由A位移向P位，阻礙肽鏈延長(zhǎng)，抑制敏感菌蛋白質(zhì)合成。7大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)：3.耐藥性各藥間有不完全交叉耐藥性。機(jī)制：(1)靶位結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌基因突變，使核蛋白體50S亞基23SrRNA上一個(gè)腺嘌呤殘基甲基化，致藥物失去靶位。限制了第二代大環(huán)內(nèi)酯類的臨床應(yīng)用。8MLS耐藥：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、鏈霉素作用部位相似，細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合位點(diǎn)的改變，使細(xì)菌同時(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、鏈霉素耐藥（macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,MLSR）。9大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)：耐藥機(jī)制：(2)產(chǎn)生滅活酶質(zhì)粒介導(dǎo)的紅霉素酯酶、大環(huán)內(nèi)酯2-磷酸轉(zhuǎn)移酶，水解內(nèi)酯環(huán)使藥物失活。

(3)膜通透性降低或主動(dòng)將藥物排出胞外。10大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)：4.藥動(dòng)學(xué)

組織中濃度相對(duì)較高，肝、腎、肺、脾、膽汁、皮下組織中藥物濃度明顯超過(guò)血藥濃度，不易通過(guò)血腦屏障。11大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)：

5.毒性較低，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)。（1）口服有胃腸道反應(yīng)，靜注可引起血栓性靜脈炎。（2）肝損害轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疽和肝腫大，停藥幾天后可恢復(fù)。（3）二重感染長(zhǎng)期使用引起，特別是念珠菌感染。（4）過(guò)敏反應(yīng)皮疹、藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、腸痙攣等。12

傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類

G+菌，G-球菌，厭O2球菌，支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有效。 胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃腸反應(yīng)多

新大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌作用↑

胃酸穩(wěn)定，生物利用度↑，組織內(nèi)藥物濃度↑，t1/2↑胃腸反應(yīng)少

常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

13紅霉素（Erythromycin）

曾廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)由于胃腸道反應(yīng)和耐藥性問(wèn)題，已逐漸被第二代大環(huán)內(nèi)酯類取代。14紅霉素（Erythromycin）

易被胃酸破壞，常制成腸溶片及酯化物：①紅霉素腸溶片②依托紅霉素(無(wú)味紅霉素，是紅霉素丙酸酯十二烷酸鹽)，無(wú)苦味，適合于兒童服用。③琥乙紅霉素（紅霉素琥珀酸乙酯）乳糖酸紅霉素：靜脈給藥主要肝代謝，可以活性形式經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)。肝功能不良者注意。15抗菌譜

抗菌譜與青霉素相似，略廣。對(duì)G＋菌作用強(qiáng)大，特別對(duì)耐青霉素金葡菌有效，但對(duì)青霉素敏感菌的作用不如青霉素。對(duì)某些G—菌也較敏感，如腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、部分痢疾桿菌等。

軍團(tuán)菌對(duì)紅霉素高度敏感。對(duì)立克次體、支原體、螺旋體有效。16

臨床應(yīng)用

⑴用于耐青霉素的金葡菌感染和對(duì)青霉素過(guò)敏者。⑵首選用于軍團(tuán)菌病、百日咳、支原體肺炎、空腸彎曲菌腸炎。⑶肺炎支原體、肺炎衣原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染。（4）厭氧菌引起的口腔感染。17不良反應(yīng)口服有胃腸道反應(yīng)。紅霉素的酯化物易引起肝損害。18第二代大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收好血藥濃度高，t1/2延長(zhǎng)抗菌活性增強(qiáng)不良反應(yīng)少19克拉霉素(Clarithromycin,甲紅霉素)對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收好。首過(guò)消除大，生物利用度為55％。在多種組織的濃度超過(guò)血濃度。T1／2長(zhǎng)(6h)。原藥及代謝物經(jīng)腎排泄。腎功能不良者注意。20克拉霉素(Clarithromycin,甲紅霉素)

抗菌活性為本類中最強(qiáng)者。對(duì)金葡菌、化膿性鏈球菌的PAE比紅霉素長(zhǎng)3倍。其代謝產(chǎn)物14-羥克拉霉素也有抗菌活性。用于敏感菌引起的呼吸道、肺部和耳鼻喉感染。不良反應(yīng)發(fā)生率較紅霉素低。對(duì)肝藥酶的抑制也較紅霉素輕。21羅紅霉素(roxithromycin)口服吸收好，組織分布廣，在鼻竇、中耳、肺、前列腺等組織均可達(dá)到有效的治療濃度抗菌譜和抗菌作用與紅霉素相似對(duì)G+菌作用弱于紅霉素，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用強(qiáng)于紅霉素，其他相似。胃腸道反應(yīng)明顯低于紅霉素22阿奇霉素(Azithromycin)

是15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。對(duì)酸穩(wěn)定，胃腸刺激輕，口服吸收快組織分布廣，組織內(nèi)濃度高(血藥濃度的10~100倍)T1／2長(zhǎng)(68h)，每日給藥1次。大部分以原形經(jīng)膽汁由糞便排泄，輕中度肝腎不良者可用?？故确诬妶F(tuán)菌、嗜血流感桿菌、支原體、衣原體的活性優(yōu)于紅霉素。23阿奇霉素(Azithromycin)對(duì)G—菌具有更高的抗菌活性。對(duì)肺炎支原體的作用為本類中最強(qiáng)者。用于敏感菌引起的上、下呼吸道感染，皮膚和軟組織感染，沙眼衣原體和非多重耐藥淋球菌引起的生殖器感染，細(xì)菌性前列腺炎。24泰利霉素(Telithromycin)

是酮內(nèi)酯類(ketolides)抗生素，為半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類?？诜樟己茫M織和細(xì)胞穿透力強(qiáng)，主要在肝臟代謝，可經(jīng)膽道和尿道排泄?？咕V同紅霉素，抗菌作用強(qiáng)于阿奇霉素。25泰利霉素(Telithromycin)

其酮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)對(duì)某些細(xì)菌核糖體的結(jié)合力高，為紅霉素的10倍和克拉霉素的6倍。不易被耐藥菌排出胞外，對(duì)許多耐大環(huán)內(nèi)酯類的菌株，包括對(duì)MLS耐藥的菌株，仍然有效。26第二節(jié)其他抗生素27林可霉素類林可霉素（lincomycin，潔霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素）磷酸可林霉素為前藥。28體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)1.可口服，不被胃酸破壞?？肆置顾匚昭杆偻耆?，生物利用度高，受食物影響小2.體內(nèi)分布廣泛，骨組織濃度高，可透過(guò)胎盤(pán)屏障，通過(guò)乳汁分泌。但不能通過(guò)BBB（即使腦膜炎時(shí)，但弓形體腦炎例外）。還可聚集在多核白細(xì)胞和膿腫中。3.可以原形經(jīng)膽汁排泄，但尿藥濃度低(10%原形）4.糞便中的抗菌后效應(yīng)強(qiáng)29抗菌譜和作用機(jī)制抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類相似,對(duì)G+球菌有顯著活性，對(duì)腦膜炎球菌和淋球菌等G-球菌敏感對(duì)各類厭氧菌有強(qiáng)大抗菌作用對(duì)肺炎支原體、真菌、病毒無(wú)效。但腸球菌、G-桿菌（紅霉素敏感）、難辨梭狀芽孢桿菌對(duì)本類藥物不敏感作用機(jī)制同大環(huán)內(nèi)酯類30耐藥性和機(jī)制兩藥存在完全交叉耐藥性與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性耐藥機(jī)制：（1）改變核糖體結(jié)合位點(diǎn)（2）藥物的酶解滅活。31臨床應(yīng)用G+球菌引起的呼吸道感染等，易引起腹瀉和結(jié)腸炎。敏感厭氧菌的嚴(yán)重感染口腔科感染、盆腔炎和細(xì)菌性陰道炎金葡菌引起的骨髓炎——首選吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺膿腫（類桿菌）的治療優(yōu)于青霉素類林可霉素和乙胺嘧啶合用治療鼠弓形體腦炎，與伯氨喹合用治療卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎。32不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)偶見(jiàn)潛在致死性偽膜性腸炎甲硝唑或萬(wàn)古霉素治療過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)患者肝損傷33萬(wàn)古霉素類萬(wàn)古霉素（vancomycin）去甲萬(wàn)古霉素（norvancomycin）替考拉寧（teicoplanin）克服萬(wàn)古霉素靜脈注射時(shí)引起的危險(xiǎn)性組胺釋放。34抗菌譜和抗菌機(jī)制繁殖期殺菌劑，速度較青霉素慢對(duì)G+菌尤其是球菌抗菌作用強(qiáng)大，尤其是MRSA和MRSEMRSE，即耐甲氧西林表皮葡萄球菌?！澳图籽跷髁謒ethicillin”是指對(duì)所有耐酶青霉素（甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林和雙氯西林）耐藥。甲氧西林1959年應(yīng)用于臨床后曾有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時(shí)隔兩年，英國(guó)的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)感染的重要病原菌之一。35抗菌譜和抗菌機(jī)制對(duì)厭氧菌也有較好作用，是抗脆弱擬桿菌作用最強(qiáng)的抗生素G-桿菌、分枝桿菌、放線菌和真菌對(duì)其不敏感抗菌機(jī)制：與細(xì)胞壁粘肽側(cè)鏈形成復(fù)合物，阻礙細(xì)胞壁合成36體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)萬(wàn)古霉素口服難吸收，肌注致組織壞死，適于靜滴不易通過(guò)正常BBB和血眼屏障主要由腎臟排泄，替考拉寧t1/2約47小時(shí)37臨床應(yīng)用嚴(yán)重G+菌感染，特別是MRSA（首選）、MRSE和腸球菌屬所致感染對(duì)β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏的患者口服治療偽膜性腸炎、消化道感染與其它藥物無(wú)交叉耐藥，主要用于預(yù)防器官移植的感染。PEE（post-exposureeffect）指在PAE中，細(xì)菌的生理學(xué)特性（細(xì)菌毒力、抗生素促白細(xì)胞活性效應(yīng)）也發(fā)生改變。38不良反應(yīng)（替考拉寧毒性較?。?/p>

耳毒性,腎毒性較明顯。過(guò)敏反應(yīng)快速iv萬(wàn)古霉素——紅人綜合征極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動(dòng)過(guò)速和低血壓抗組胺藥和腎上腺皮質(zhì)激