膽管癌的診斷與術(shù)前評估

膽管癌的診斷與術(shù)前評估膽管癌是少見惡性腫瘤。膽管癌的診斷與術(shù)前評估需要完整的臨床資料，包括：肝膽影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物和組織學(xué)檢查。手術(shù)完全切除病灶是膽管癌治愈的唯一機(jī)遇，其結(jié)果依托于精湛的技術(shù)和病人的選擇，可是能夠手術(shù)切除的患者較少。膽管癌的最正確處置方法涉及術(shù)前精準(zhǔn)的診斷、臨床分期和評估。1膽管癌的分類依照解剖位置，膽管癌可分為肝內(nèi)或肝外膽管癌。那個(gè)分類是合理的，因?yàn)槎咴谂R床、病理和流行病學(xué)方面存在不同。但是，大約有60%?70%的膽管癌起源于肝門部，這種腫瘤被描述為肝門部膽管癌(klatskintumors)；20%?30%來自膽總管遠(yuǎn)側(cè)；5%?10%起源于肝實(shí)質(zhì)周邊的肝內(nèi)膽管［1］。國際疾病分類(ICD)編碼將起源于肝內(nèi)小膽管的肝內(nèi)膽管癌與肝細(xì)胞性肝癌一同歸類于原發(fā)性肝癌】2,3］。1975?1999年流行病學(xué)調(diào)查說明：92%的Klatskin腫瘤被歸類為肝內(nèi)膽管癌［4］。目前，膽管癌按解剖學(xué)可分為肝內(nèi)、遠(yuǎn)側(cè)肝外或肝門部。肝門部病變采納Bismuth分型描述為以下5類：1型：左右肝管匯合以下；H型：位于左右肝管匯合部；Ea、Eb型：阻塞總肝管及右肝管或左肝管；用型：呈多中心發(fā)生或侵犯匯合部和左右肝管[5]。2膽管癌的分子機(jī)制及其標(biāo)志物在膽管癌中已發(fā)覺一些腫瘤基因和抗癌基因突變:6］o21%?100%的病例K-ras癌基因異樣表達(dá)，在受累患者的膽汁和胰液中也已檢測到K-ras和P53突變體［7,8］。在胰、膽管腫瘤的診斷中，K-ras和P53突變分析并非比常規(guī)細(xì)胞病理學(xué)優(yōu)越，但二者結(jié)合分析能增加組織活檢和膽汁標(biāo)本的靈敏性［7,8］。已有報(bào)導(dǎo)原癌基因Bcl-2的過表達(dá)能夠降低膽管癌細(xì)胞系的凋亡，盡管人膽管癌不表達(dá)Bcl-2，但能表達(dá)其他一些抗凋亡蛋白如Mcl-1和Bcl-xl［9］o已經(jīng)在原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）相關(guān)的膽管癌中檢測到點(diǎn)突變引發(fā)的細(xì)胞周期調(diào)劑因子P16INK4a和P14ARF啟動子甲基化［10］。膽管惡性腫瘤的其他潛在分子標(biāo)記物正在研究中［7］。膽管癌沒有特異性的腫瘤標(biāo)志物，但是，也有一些對診斷有幫忙。最經(jīng)常使用的是糖類抗原（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）。在有PSC的情形下，CA19-9預(yù)測膽管癌的靈敏度為38%?89%,特異度為50%?98%［7］。沒有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者，CA19-9濃度超過100u/ml。關(guān)于診斷膽管癌的靈敏度是53%oCA19-9可能關(guān)于PSC患者有效，它關(guān)于無PSC患者的應(yīng)用還未確信［8］o但是，CA19-9關(guān)于胰腺腫瘤也有相似的特異度和靈敏度和在結(jié)直腸、胃癌和婦科惡性病變中也會升高，在膽管炎時(shí)也一樣。CEA主若是結(jié)直腸癌的標(biāo)志物。單獨(dú)利用關(guān)于膽管癌的靈敏度和特異度并非讓人中意［7,11］o有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)以為，在PSC患者，若是CEA和CA19-9能結(jié)合考慮，膽管癌的測出率會升高［5,11］。綜合這些標(biāo)記物能夠提高膽管癌診斷的靈敏度和特異性。膽管癌患者CA19-9和癌胚抗原CEA能夠升高［5］,但是在其他腫瘤、膽汁郁積而不存在惡性腫瘤和肝損傷后，這些標(biāo)記亦升高。如此，它們診斷膽管癌的準(zhǔn)確性受到限制B］。一些其他新的和潛在可用的腫瘤標(biāo)志物此刻正在被研究中，它們包括：CA50、CA24二、CA19五、RCAS1和DU-PAN-2［7］。這些新的標(biāo)記物單獨(dú)或與CA19-9聯(lián)合應(yīng)用的有效性還有待評估。3膽管癌的診斷依據(jù)臨床特點(diǎn)膽管癌的診斷需要完整臨床資料包括:影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物和組織學(xué)評估。膽管癌特點(diǎn)性的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤的生長部位。左、右肝管交匯處或膽總管遠(yuǎn)端的病變典型表現(xiàn)為膽管阻塞的表現(xiàn)：無痛性黃疸、白色大便，尿色深及皮膚瘙癢。體重減輕和腹痛一般是晚期腫瘤的表現(xiàn)［3］。一些無病癥患者可能在評估不能說明的膽汁郁積的酶升高時(shí)發(fā)覺。起源于肝實(shí)質(zhì)周邊肝內(nèi)膽管的腫瘤，那么表現(xiàn)為非特異性病癥，譬如：不適、體重下降及腹痛。因此診斷困難。它們通常因其他病癥行檢查時(shí)發(fā)覺腫塊性病變而偶然被發(fā)覺。膽管炎作為肝內(nèi)膽管癌的病癥是少見的。辨別診斷有肝門部膽管狹小和黃疸的大多數(shù)患者均為膽管癌［12］。但是，膽管癌的確診超級困難，因?yàn)楸鎰e診斷很多，包括良性狹小（醫(yī)源性膽道損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽總管結(jié)石），還有其他癌癥如：膽囊癌或肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。歸并原發(fā)性硬化性膽管炎的膽管癌的診斷十分具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查不易發(fā)覺腫塊性病變，而且病人不表現(xiàn)明顯的肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，尤其是那些伴有膽汁肝硬化、膽道明顯狹小的患者，診斷超級困難。辨別腺癌肝轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)膽管癌是超級困難的。影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查關(guān)于診斷的確立和醫(yī)治打算的實(shí)施是超級重要的。對疑似膽管癌的首要檢查是腹部超聲探查。肝內(nèi)膽管擴(kuò)張而肝外膽管直徑正常見于肝門部病變。假設(shè)有遠(yuǎn)端病變，那么肝內(nèi)外的膽管均會擴(kuò)張。超聲超聲是膽管癌評估的首要檢查方法。這一技術(shù)能夠檢測肝內(nèi)腫塊、肝內(nèi)或肝外膽管擴(kuò)張情形，或提示辨別診斷比如膽管結(jié)石［5］。盡管B超不能清楚刻畫肝門部周圍或肝外病變，可是膽管擴(kuò)張或膽管直徑突然改變能夠推斷這些病變的存在。多普勒超聲能提示血管包繞或血栓的存在。但是PSC患者由于膽管纖維化而不表現(xiàn)普遍的膽管擴(kuò)張。CT掃描螺旋CT對照增強(qiáng)關(guān)于探查直徑大于1cm的肝內(nèi)膽管癌超級靈敏。它能夠確信肝內(nèi)腫塊病變和膽管擴(kuò)張C5］。雙側(cè)膽管擴(kuò)張而膽囊正?；蛩萏崾靖伍T部周圍病變。膽囊腫大而肝內(nèi)膽管正常說明膽囊管結(jié)石或腫瘤。而膽囊腫大伴隨肝外膽管擴(kuò)張說明肝外膽管遠(yuǎn)端或十二指腸乳頭腫瘤。螺旋式CT能夠明確大多數(shù)患者膽道阻塞的病因［5,13］，并能提示區(qū)域性淋巴結(jié)腫大，有助于疾病的分期和評估腫瘤的可切除性。膽道造影膽道造影能夠刻畫膽道系統(tǒng)，可通過以下方式實(shí)施：內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）和經(jīng)皮肝穿刺膽道造影術(shù)（PTC）。ERCP用于評估膽管遠(yuǎn)側(cè)病變，而PTC用于評估近端膽管病變。它們比磁共振胰膽管成像（MRCP）的要緊優(yōu)勢在于能沖洗、刷拭，乃至能進(jìn)行膽道內(nèi)活檢用于細(xì)胞病理學(xué)的分析。另外，還可進(jìn)行醫(yī)治性膽汁引流。盡管從細(xì)胞學(xué)方面取得的診斷性依據(jù)較少［3］。但是通過新的分析技術(shù)，譬如數(shù)字影像分析和熒光原位雜交的應(yīng)用，其靈敏性能夠提高［14］；這些侵襲性技術(shù)在有關(guān)操作上的危險(xiǎn)性包括：十二指腸穿孔、膽汁漏、出血和胰腺炎。而且，在術(shù)前是不是行膽汁引流存在爭議［5］。術(shù)前解除膽道阻塞能夠降低與手術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)性，減少膽汁淤積和肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)［5,15］。而術(shù)前膽汁引流增加了膽管炎的機(jī)遇，和延長了術(shù)后住院時(shí)刻。術(shù)前膽汁引流尚未被定為常規(guī)。可是關(guān)于有膽道感染并敗血癥的高?；颊邞?yīng)該考慮［3,15］。MRIMRI有助于顯示肝臟實(shí)質(zhì)和評估血管侵犯、肝內(nèi)擴(kuò)散和膽道侵犯范圍，使它成為膽管癌超級有效的影像學(xué)檢查方法。膽管癌在T1加權(quán)表現(xiàn)為低密度病灶，在T2加權(quán)表現(xiàn)為高密度病灶［5］oMRC和磁共振動脈造影能夠顯示膽道和血管結(jié)構(gòu)和疾病分期。MRCP比起￡^有很多潛在的優(yōu)勢，它能夠確信肝內(nèi)腫塊性病變，還能夠提供膽道系統(tǒng)三維運(yùn)算機(jī)重建，同時(shí)評估狹管上下的膽道。盡管MRCP不能行細(xì)胞學(xué)檢查，但與ERCP具有一樣的靈敏性和特異性。非侵襲性MRCP取得的膽管圖像類似于侵襲性ERCP和PTC的膽管圖像，而且關(guān)于確信膽道阻塞的水平和特點(diǎn)具有較高的陽性和陰性預(yù)測值。由于內(nèi)在的組織高對照度和多平面能力，MRCP可能比ERCP更精準(zhǔn)確信腫瘤的解剖及評估切除性，并成為一種特點(diǎn)性影像學(xué)檢查［3,16］。有關(guān)腫瘤可否切除的重要的因素，譬如膽管侵犯的范圍、血管包裹、臨近肝實(shí)質(zhì)的侵襲程度、局部淋巴結(jié)病變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等都可被評估［16］。MRCP比ERCP更進(jìn)一步的優(yōu)勢是不用注射造影劑即可顯示膽道，從而幸免了膽管炎發(fā)生的危險(xiǎn)性。但是，MRCP的發(fā)覺與膽管癌的實(shí)際范圍之間的相關(guān)性顯示：MRCP可能會低估了高達(dá)20%的肝門部膽管惡性狹小，應(yīng)該引發(fā)注意［17］。正離子發(fā)射體層攝影（PET）一些新的影像學(xué)檢查可用于膽管癌的評估。比如PET利用核素示蹤劑18-FDG在病灶的聚集，對許多腫瘤來講是一種快速的診斷技術(shù)。這一技術(shù)能檢測到直徑<；1cm的結(jié)節(jié)性膽管癌［5］o這種影像學(xué)方式關(guān)于浸潤性病變成效差［5,18］。有學(xué)者對30例膽管癌患者進(jìn)行研究，比較了FDG-PET掃描和CT的最初分級，兩種技術(shù)的靈敏度沒有不同，F(xiàn)DG-PET特異度為100%，而CT特異度為59%(P<)［19］。PET探查遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力可能改變了高達(dá)30%病例的外科醫(yī)治打算［18］。內(nèi)鏡超聲高達(dá)50%的膽管癌患者就醫(yī)時(shí)即有淋巴結(jié)病變，這在術(shù)前影像學(xué)檢查中常被遺漏［3］。內(nèi)鏡超聲可精準(zhǔn)地識別淋巴結(jié)腫大和顯示膽道［5］,并能進(jìn)行細(xì)針穿刺腫塊和周圍淋巴結(jié)。內(nèi)鏡超聲細(xì)針穿刺比ERCP刷片在診斷惡性度方面有更高的靈敏度。此技術(shù)也幸免了ERCP引發(fā)的膽道感染［20］,可是有潛在的腫瘤種植危險(xiǎn)。4膽管癌的組織學(xué)膽管癌常見的組織學(xué)類型是分化良好的腺癌。其他組織學(xué)類型不到5%［5］。組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查是確診膽管癌所必需的。ERCP結(jié)合膽道刷片已普遍用于膽道狹小的評估，但是，支持惡性的診斷是超級困難的。有一組病例，因疑心肝門部膽道癌行外科手術(shù)，其中有24%患者為良性疾?。?］。刷片細(xì)胞學(xué)靈敏度差，在膽管癌病例中陽性率大約只有30%。刷片細(xì)胞學(xué)結(jié)合活檢的正確識別率為40%?70%［5］。這種低的診斷率，伴隨著缺乏標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告系統(tǒng)和確切的細(xì)胞學(xué)評估特點(diǎn)，從而限制了膽管癌膽道細(xì)胞學(xué)的應(yīng)用。免疫組化標(biāo)記比如腫瘤抗原(CA)CA19-9和CA50在膽管癌中持續(xù)存在能夠用于辨別膽管癌和肝細(xì)胞性肝癌。一樣，采納抗細(xì)胞角蛋白I單抗AE1行角蛋白染色可顯示膽管腫瘤的存在而不是肝細(xì)胞來源。辨別膽管癌和其他轉(zhuǎn)移性腺癌具超級挑戰(zhàn)性。確切的診斷可能只有在活檢后才能確信。5膽管癌的臨床分級膽管癌的分級是依照腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）系統(tǒng)。而肝門周圍腫瘤侵犯膽管的范圍，可通過Bismuth分級來進(jìn)行，其將病人按膽管樹內(nèi)腫瘤的部位和程度分級［21］,見表1。6膽管癌切除性的評估膽管癌切除性的評估應(yīng)在診斷確立以后，在ERCP、PTC檢查或支架置入之前馬上進(jìn)行。因?yàn)樯鲜霾僮骺赡軙率鼓懙栏腥?，使隨后的手術(shù)變得加倍困難［3,15］。表1膽管癌分級的TNM系統(tǒng)（略）注：Tis：原位癌；T1:侵犯上皮下結(jié)締組織；T2:侵犯周圍纖維肌肉結(jié)締組織；T3:侵犯臨近臟器或器官；N0:無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1:轉(zhuǎn)移至肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)；N2:轉(zhuǎn)移至胰周、十二指腸、胃、肝門周、腹腔或腸系膜上動脈淋巴結(jié)；M0:無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移性疾病引發(fā)膽道阻塞的可能性，可通過胸部、腹部和盆腔的影像學(xué)檢查來排除。因膽管癌是腺癌，組織學(xué)檢查缺乏特異的病理學(xué)表現(xiàn)。適合手術(shù)的患者是指醫(yī)學(xué)上適合，能夠行治愈性切除病灶，和無轉(zhuǎn)移跡象［12］。但是，世界各地關(guān)于“不能切除”的概念是不同的：在西方，BismuthW型病變被以為不能切除；而在日本，研究已經(jīng)證明這種患者可行R0切除并可取得長期生存［22,23］。Nagoya小組的體會已說明：即便有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，行擴(kuò)大切除可能對生存也有利［24,25］。這說明BismuthW型病變不是手術(shù)禁忌證。累及肝要緊動脈和門靜脈是最多見的手術(shù)切除禁忌證。但是有些（醫(yī)療）中心提議整塊切除加血管重建。腹腔鏡能夠提高術(shù)前分期并確信不適合手術(shù)的候選患者［5］,并在1/3的病例中可檢測到額外病變［12］。一些阻礙手術(shù)切除性的因素必需認(rèn)真考慮，這些包括：腫瘤的位置、范圍，和是不是存在歸并病癥，比如肝硬化、肺心病、膿毒癥或膽汁郁積。其他因素比如病人的一樣狀況和營養(yǎng)狀況亦必需考慮。阻礙手術(shù)后果的因素包括并發(fā)癥、高膽色素血癥和術(shù)后肝衰竭、營養(yǎng)狀態(tài)和低蛋白血癥［12］。以下是肝門部膽管癌不能切除的標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管侵犯：肝動脈侵犯、門靜脈骨干近側(cè)到分叉處的包裹或阻塞、雙側(cè)肝動脈侵犯；（2）遠(yuǎn)處擴(kuò)散范圍：肝外周圍局部侵犯、肝十二指腸韌帶之外的結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)移、播散性轉(zhuǎn)移。（3）局部病變的范圍：肝管到二級膽管水平的雙側(cè)侵犯、一葉肝萎縮伴對側(cè)門靜脈分支包裹、一葉肝萎縮伴對側(cè)二期膽管侵犯。與過去的一些報(bào)導(dǎo)相較，最近的手術(shù)切除結(jié)果有較大改善。肝門部膽管癌5年生存率達(dá)到30%?40%;肝內(nèi)膽管癌為22%?36%［5］。手術(shù)后超級重要的預(yù)后因素是手術(shù)切緣無腫瘤。其他涉及到不良預(yù)后的特點(diǎn)包括與疾病范圍有關(guān)的因素比如雙葉受累、淋巴結(jié)侵犯、血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過細(xì)致的術(shù)前分期和踴躍的手術(shù)處置及輔助醫(yī)治，有希望改善患者的生存率。新的輔助（Neoadjuvant）醫(yī)治（輔助化放療或輔助光動力醫(yī)治）可提高手術(shù)切除率。有學(xué)者報(bào)導(dǎo)7例以為不能行R0切除的患者，采納輔助光動力醫(yī)治后均行R0切除。這7例患者中有5例（包括1例行移植）手術(shù)后存活5年以上。7結(jié)論在全世界，膽管癌的發(fā)病率在升高，其緣故仍不清楚。膽管癌最正確處置方法涉及到精準(zhǔn)的診斷和分期，和手術(shù)前的評估。有時(shí)診斷是困難的，專門是伴有PSC。分期需要采納多種互補(bǔ)的影像學(xué)技術(shù)比如超聲、CT或MRI掃描，和膽道造影。新的影像學(xué)與分期技術(shù)能幫忙選擇適合于治愈性手術(shù)切除的病人，可是很多患者就醫(yī)時(shí)處于進(jìn)展期將不能切除。在有肝膽外科專家的中心，患者可取得較好的處置。［參考文獻(xiàn)］NakeebA,PittHA,SohnTA,et:aspectrumofintrahepatic,perihilar,anddistalSurg,1996,224:463-473.KhanSA,Taylor-RobinsonSD,ToledanoMB,etinternationaltrendsinmortalityratesforliver,biliaryandpancreaticHepatol,2002,37:806-813.KhanSA,DavidsonBR,GoldinR,etforthediagnosisandtreatmentofcholangiocarcinoma:consensus,2002,51(Suppl6):71-79.ShaibY,El-SeragepidemiologyofLiverDis,2004,24:115-125.Patel&Hepatology,2006,3:33-42.BerthiaumeEP,WandsmolecularpathogenesisofLiverDis,2004,24:127-137.NehlsO,GregorM,KlumpB,etandbilemarkersforLiverDis,2004,24:139-154.WangY,YamaguchiY,WatanabeH,etofp53genemutationsinthesupernatantofbilefordiagnosisofbiliarytractcarcinoma:comparisonwithK-rasGastroenterol,2002,37:831-839.OkaroA，DeeryA，HutchinsR，etexpressionofantiapoptoticproteinsBcl-2,Bcl-X（L）,andMcl-1inbenign,dysplastic,andmalignantbiliaryClinPathol,2001,54:927-932.TaniaiM,HiguchiH,BurgartLJ,etpromotermutationsarefrequentinprimarysclerosingcholangitis（PSC）andPSC-associated,2002,123:1090-1098.SiqueiraE,SchoenRE,SilvermanW,etcholangiocarcinomainpatientswithprimarysclerosingEndosc,2002,56:40-47.JarnaginWR,ShoupmanagementofLiverDis,2004,24:189-199.VallsC,GumaA,PuigI,etperipheralcholangiocarcinoma:CTImaging,2000,25:490-496.BaronTH,HarewoodGC,RumallaA,etprospectivecomparisonofdigitalimageanalysisandroutinecytologyfortheidentificationofmalignancyinbiliarytractGastroenterolHepatol,2004,2:214-219.AndersonCD,PinsonCW,BerlinJ,etandtreatmentof,2004,9:43-57.ManfrediR，BarbaroB，MasselliG，etresonanceimagingofLiverDis，2004，24:155-164.ZidiSH，PratF，LeGuenO，etcharacteristicsofmagneticresonancecholangiographyinthestagingofmalignanthilar，2000，46:103-106.AndersonCD，RiceMH，PinsonCW，etPETimagingintheevaluationofgallbladdercarcinomaandGastrointestSurg，2004，8:90-97.KatoT，TsukamotoE，KugeY，etroleof(18)F-FDGPETforinitialstagin