腎癌靶向治療-省腫瘤大會 吳曉安

腎癌分子靶向藥物治療進展解放軍第一七四醫(yī)院吳曉安腎癌的藥物治療發(fā)展史上的重大事件1.SnowM,etal.Urology1982;20:177.2.RiniBI,etal.Lancet2009;373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批準(zhǔn)索拉非尼2006.1FDA批準(zhǔn)索坦2007FDA批準(zhǔn)替西羅莫司2009FDA批準(zhǔn)貝伐單抗+IFN-α/依維莫司/帕唑帊尼靶向治療時代年份大事件1980s細(xì)胞因子與免疫治療：IL-2與IFN-α首度證實有效11990s基于II期研究數(shù)據(jù)，高劑量IL-2*獲得FDA批準(zhǔn)預(yù)后因素得到描述細(xì)胞因子時代720,000IU/kg,IV,q8h,最多15劑次600,000IU/kg,IV,q8h,d1~5,15~19,最多28劑次OS≈毒性

LAK、CIK、DC過繼免疫治療2010-11-23楊姓女患者,46歲,2008-3-27外院手術(shù)切除右腎,病理為右腎乳頭狀細(xì)胞癌,2009—6-9腹腔腫物切除,2009-9-10超聲示肝尾狀葉占6.4×5.5cm占位.2010-10-9在外院行生物化療(CF+5FU,干擾素900萬U,每周3次至2010-11-5結(jié)束)

2010-11-232010-11-232010-11-282010-11-28FDA批準(zhǔn)用于mRCC的藥物時間藥名開發(fā)商2005.12Sorafenib（索拉非尼）拜耳2006.1Sunitinib（索坦）輝瑞2007.5CCI-779（替西羅莫司）惠氏2007.12Bevacizumab（貝伐）基因泰克/羅氏2009.3RAD001（依維莫司）諾華2009.10Pazopanib（帕唑帕尼）葛蘭素靶向藥物抑制正常細(xì)胞生長和腫瘤

涉及的多重信號傳導(dǎo)通路RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission;

DuensingAetal.CancerInvest2004;22:106?116;MarmorMDetal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903?913.

Pleaseseefullprescribinginformation.腫瘤細(xì)胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜

PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞

VEGF-AVEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體;PDGFR=血小板衍生生長因子受體;KIT=干細(xì)胞因子受體細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞黏附細(xì)胞生存細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡細(xì)胞分化新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼貝伐單抗替西羅莫司依維莫司索拉非尼索拉非尼晚期腎癌的一線治療*1類證據(jù).?需選擇患者.一線治療(透明細(xì)胞為主型)???NCCN指南---晚期腎癌的治療策略IV期(轉(zhuǎn)移性)減瘤性腎切除術(shù)（若不能手術(shù)，則一線治療）舒尼替尼索坦較干擾素顯著延長PFSSzczylik,etal.ASCO2007Abstract5025.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.無進展生存概率1.00.80.60.40.20.0時間(月)一線治療索坦(n=375):11.0mIFN-α(n=375):5.1mHR=0.538;P<0.00001051015202530進展風(fēng)險46%索坦一線治療較IFN-α顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)18%

[全組人群]MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.生存概率1.00.80.60.40.20061218243036HR=0.821(95%CI:0.669-0.999)P=0.049(經(jīng)調(diào)整的分層Log-rank)索坦(n=375)中位:26.4月IFN-α(n=375)中位:21.8月時間(月)18%ITT晚期RCC：目前唯一突破2年OS的治療TotalDeathSunitinib190IFN-a200最終總生存期（OS）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009索坦一線治療較IFN-α顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)35%生存概率時間(月)06121824303600.20.40.60.81.0HR=0.647(95%CI:0.483-0.870)P=0.0033(Log-rank)索坦(n=193)中位:28.1月IFN-α(n=162)中位:14.1月MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.35%(排除未接受后續(xù)治療患者)未接受后續(xù)治療的患者的OS分析（提出后續(xù)治療因素）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的ORR不同B=貝伐單抗；SOR=索拉非尼；SUN=索坦1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.客觀緩解率(%)01020304050B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4IFN-α31.025.55.247.012.013.18.712.0III期N=649III期N=732II期N=189III期N=750同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的PFS不同B=貝伐單抗；SOR=索拉非尼SUN=索坦；PAZ=帕唑帕尼*P>0.05其余各組間差異都達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)顯著性差異1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.5.StembergCN,etal.JClinOncol2010;28:1061-1068.B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4無進展生存期(月)036912IFN-α10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的OS不同1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.B=貝伐單抗；SUN=索坦；*P<0.0523.318.326.421.317.414.1IFN-αB+IFN－α1B+IFN－α2SUN3中位生存期(月)10152025302年索坦是迄今首個證實單藥治療mRCC患者總生存期可超過2年的靶向藥物Sunitinib較IFN-α

顯著改善患者生活質(zhì)量CellaD,etal.JClinOncol2008;27:3763-6931.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib

(Slope=0.140;P=0.003)IFN-α

(Slope=0.041;P=0.567)Estimatedmean

FKSI-DRSscore

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Time(months)患者自覺癥狀改善Sunitinib顯著優(yōu)于IFN-α

FKSI-DRS（生活質(zhì)量主要研究終點）FACT-G量表、EQ-5D指數(shù)、EQ-VAS評分和FKSI-15評分在兩組間的差異均表明Suntinib治療有利(P<0.01)索拉非尼隨機化入選標(biāo)準(zhǔn)透明細(xì)胞癌

未接受過全身治療ECOG：0-1MSKCC危險因素不限分層

(n=189)MSKCC評分

國家Sorafenib

400mgBID

(n=97)IFN-α9MIUTIW(n=92)主要終點:第一階段:

PFS(索拉非尼vsIFN-

)

第二階段:PFS和臨床獲益

次要終點:

生活質(zhì)量第一階段比較Sorafenib*

600mgBID

(n=43)Sorafenib*400mgBID(n=50)第二階段*增量或交叉換組*第一次進展后EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干擾素（II期隨機試驗）EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干擾素---結(jié)果替西羅莫斯替西羅莫斯vsIFN-α

（III期試驗：針對預(yù)后差的晚期患者）隨機、國際多中心臨床試驗包含所有組織學(xué)類型主要終點:OS如病情進展，毒性過大或癥狀惡化，可終止治療入選標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌預(yù)后差(≥3個危險因素)LDH>1.5xULNHb<LLN校正后的血鈣>10mg/dL全身治療距診斷時間<1年KPS≥60≥2處臟器轉(zhuǎn)移(N=626)替西羅莫斯

25mgIVweekly(n=209)IFN-α

逐漸增量至18MUSCTIW(n=207)替西羅莫斯

15mgIVweekly+IFN-α6MUSCTIW(n=210)HudesG,etal.NEnglJMed.

2007;356:2271-2281.HudesG,etal.NEnglJMed.

2007;356:2271-2281.OS*PFS**Kaplan-Meierestimates.替西羅莫斯vsIFN-α---OS，PFSProbabilityofSurvivalMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西羅莫斯CombinationProbabilityofPFSMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西羅莫斯Combination貝伐單抗AVOREN:貝伐單抗+IFN-αvsIFN-α

（III期試驗）終點主要：OS次要：PFS,TTP,TTF,復(fù)發(fā)率,安全性IFN-α+Bevacizumab

10mg/kgIVQ2W直至進展

(n=327)IFN-α

9MUSCTIW(Max52weeks;允許減量)+安慰劑

(n=322)入選標(biāo)準(zhǔn)腎癌切除術(shù)后的晚期患者分層國家MSKCCriskgroup(N=649)1:1EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-2111.AVOREN中的PFS（根據(jù)MSKCC危險因素分層）MedianPFS,MosRiskGroup%IFN-α+Bev

(n=327)IFN-α

(n=322)好(0個)2712.97.6

HR(Pvalue)0.60(.004)中(1-2個)5610.24.5

HR(Pvalue)0.55(.0001)差(≥3個)92.22.1

HR(Pvalue)0.81(.457)RiskfactorsassociatedwithshortersurvivalarelowHb,highcorrectedcalcium,highLDH,poorperformancestatus,andanintervalof<1yrfromdiagnosistotreatment.

*MotzerR,etal.JClinOncol.

2002;20:289-296.Pazopanib（VS安慰劑----III期臨床）研究設(shè)計Pazopanib800mgqd

(n=290)MatchingPlacebo

(n=145)Optiontoreceivepazopanibviaanopen-labelstudyatprogression.

StratificationECOGPS0vs1PriornephrectomyRx-naive(n=233)vs1cytokinefailure(n=202)PatientswithadvancedRCC

(N=435)Randomization

2:1Pazopanibvs

安慰劑-----總體人群PFS1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk Pazopanib 290 159 76 29 6Placebo 145 38 14 2HazardRatio=0.4695%CI(0.34,0.62)Pvalue<0.0000001MedianPFSPazopanib: 9.2moPlacebo: 4.2moPazopanibPlacebo1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk

Pazopanib 155 34 39 11 1Placebo 78 22 7 2HazardRatio=0.4095%CI(0.27,0.60)Pvalue<0.0000001MedianPFSPazopanib: 11.1moPlacebo: 2.8moPazopanibPlaceboPazopanibvs安慰劑----初治患者PFS1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk

Pazopanib 135 75 37 18 5 Placebo 67 16 7 HazardRatio=0.5495%CI(0.35,0.84)Pvalue<0.001MedianPFSPazopanib:7.4moPlacebo:4.2moPazopanibPlaceboPazopanibvs安慰劑----細(xì)胞因子失敗的PFS總體人群的OS（初步結(jié)果）

O’Brien-Flemingboundaryforfutility/superiority:P=0.201/0.004(1-sided)1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionSurviving

Patientsatrisk

Pazopanib 290 254 214 115 20 1Placebo 145 115 93 52 6 HazardRatio=0.7395%CI(0.47,1.12)Pvalue=0.02(1-sided)MedianOSPazopanib:21.1moPlacebo:18.7moPazopanibPlacebo2548%ofplacebopatients

receivedpazopanibafterPD一線治療小結(jié)*Independentcentralreview.轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療的臨床試驗PublishedinPatients,nPhaseTreatmentArmsORRC/CB,%MedianPFS,MosMotzeretal.NEnglJ

Med.2007;356:115-124.750IIISunitinib37(31*)/

84(79*)11.0*IFN-α9(6*)/66(55*)5.0*EscudierB,etal.2007

IntlSymposiumonTAT.189IISorafenib55.7IFN-α95.6HudesGetal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.626

(poorprognosis)IIITemsirolimus8.6/32.15.5IFN-α4.8/15.53.1Temsirolimus+

IFN-α4.8/15.54.7AVORENtrial

EscudierB.Lancet.2007;370:2103-2111.649IIIIFN-α+Bevacizumab31/7710.2IFN-α13/635.4CALGBStudy90206.RiniB.2008ASCOGUCancersSymposium.732IIIIFN-α+Bevacizumab25.58.5IFN-α13.15.2PazopanibvsPlaceboVEG105192.2009ASCO435IIIPazopanib3211.1Placebo42.8一線方案中的PFS（根據(jù)危險因素分層）Agent(s)PFS,mosGoodIntPoorSunitinib[1]1114.510.63.7Sorafenib[2]5.7???Temsirolimus[3]3.7NANA3.7Bev+IFN(AVOREN)[4]10.212.910.22.2Bev+IFN(CALGB)[5]8.511.18.43.31.MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2007;356:115-124.2.SzczylikC,etal.ASCO2007.

Abstract5025.3.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.4.EscudierB,etal.

Lancet.2007;370:2103-2111.5.RiniBI,etal.ASCOGU2008.Abstract350.一線治療MRCC的臨床試驗（已有的和進行中的）AgentStudyPhaseandPopulationNOR/TS,%PFS,MosSunitinib[1]PhaseIII:Untreatedpts;ECOGPS0or175031/NA11Sorafenib[2]

PhaseII:SorafenibvsIFNinuntreatedpts1895/685.7Bev+IFN[3]PhaseIII:NephrectomizedptswithadvancedRCC(AVORENandCALGB)64931/709-10Temsirolimus[4]

PhaseII:Temsirolimusvstemsirolimus+IFNinuntreatedptswithpoorprognosismRCC6268.6/NA5.5Bev/temsirolimus[5]

PhaseIII:Bev+temsirolimusvsbev+IFN-α800Rad001+bev[6]

PhaseII:Everolimus+bevvsIFN+bev360Sunitinib[7]

PhaseIII:Sunitinibvspazopanib876Bev,temsirolimus,andsorafenibcombos[8]PhaseII:Bevvsbev+temsirolimus,bev+sorafenib,andsorafenib+temsirolimus3601.MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2007;356:115-124.2.SzczylikC,etal.ASCO2007.Abstract5025.

3.EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-2111.4.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.5.ClinicalT.NCT00631371.6.ClinicalT.NCT00719264.7.ClinicalT.NCT00720941.8.ClinicalT.NCT00378703.晚期腎癌--一線治療1類證據(jù)推薦：索坦Temsirolimus（高危）

Bevacizumab+IFNPazopanib（新增）2A類證據(jù)推薦：HighdoseIL-2索拉菲尼首選推薦晚期腎癌的二線治療索拉非尼細(xì)胞因子治療失敗后（TARGET試驗）

索拉非尼vs細(xì)胞因子（III期試驗）隨機，雙盲，多中心治療終點：PD或毒性過大主要終點:OS次要終點:PFSPlacebo(n=452)Sorafenib

400mgBID(n=451)入選標(biāo)準(zhǔn)

透明細(xì)胞型

既往接受過細(xì)胞因子治療MSKCC預(yù)測分值(中低)

(N=903)

EscudierB,etal.NEnglJMed.2007;356:125-134.20ProbabilityofPFS(%)0255075100TimeFromRandomization(Mos)0410268121416*Investigatorassessment.EscudierB,etal.NEnglJMed.2007;356:125-134.索拉非尼治療細(xì)胞因子失敗---PFSSorafenib(n=451)

Placebo(n=452)

HR(S/P)

CensoredobservationMedianPFS,*Mos

5.50

2.80

0.44BukowskiRM,etal.ASCO2007.Abstract5023.TARGET試驗

初次OS分析:

（未考慮交叉治療）TARGET試驗調(diào)整OS分析：（去除交叉治療的因素）

100755025020242832361604812Sorafenib:17.8mosPlacebo:15.2mosHR(sorafenib/placebo):0.8895%CI:0.74-104P=.146*OS(%)TimeFromRandomization(Mos)Sorafenib:17.8mosPlacebo:14.3mosHR(sorafenib/placebo):0.7895%CI:0.62-0.97P=.0287?索拉非尼治療細(xì)胞因子失敗---OS兩組平均治療時間Placeboexposure:12.0wksSorafenibexposure:40.1wks561events.

*Nonsignificant;O’Brien-Flemingthresholdforstatisticalsignificance:α=0.03740100755025020242832361604812OS(%)TimeFromRandomization(Mos)40?CensoredatJune30,2005,approxstartofcrossover.

?Statisticallysignificant;O’Brien-Flemingthresholdforstatisticalsignificance:α=0.037依維莫斯（RAD001,Everolimus）應(yīng)用VEGFR抑制劑后進展的患者EverolimusVS安慰劑（III期試驗）N=410（2006年9月~2007年10月）第2次中期總結(jié):2007年10月15日,191例患者無進展獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議終止試驗隨機2:1分層既往用過1~2種VEGFR抑制劑治療MSKCCriskgroup好(29%)中(56%)差(15%)(N=410)Everolimus+

BestSupportiveCare(n=272)Placebo+

BestSupportiveCare(n=138)MotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.100806040200024681012PFS(%)MonthsEverolimusvs安慰劑-----PFSMotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.MedianPFSEverolimus(n=272):4.0mos

Placebo(n=138):1.9mosHR:0.3095%CI:0.22-0.40LogrankP<.0001MotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.Everolimus

vs安慰劑（優(yōu)勢治療人群）Centralreview

Investigatorreview

MSKCCrisk

Favorable

Intermediate

Poor

Previoustreatment

Sorafenibonly

Sunitinibonly

Both

Age

<65yrs

≥65yrs

Sex

Male

Female

Region

USandCanada

Europe

Japanand

AustraliaHRPValueN<.0001

<.0001<.0001

<.0001

.009<.0001

<.000