藥品生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的要求(GMP培訓(xùn)教材)

藥品生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的要求上海仁虎制藥股份有限公司陸進(jìn)方2008年11月藥品生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的要求我們?cè)谝郧暗呐嘤?xùn)中已經(jīng)講過(guò),藥品是一類(lèi)用于預(yù)防、診斷、治療疾病并具有調(diào)節(jié)人體機(jī)能的特殊商品。藥品具有商品的一般屬性，但更有其特殊性。藥品的特殊性主要表現(xiàn)在藥品所具有的專(zhuān)屬性、兩重性、時(shí)效性和質(zhì)量控制嚴(yán)格性等四個(gè)方面。正因?yàn)槿绱?，決定了我們必須對(duì)藥品的生產(chǎn)環(huán)境提出特殊的要求，藥品生產(chǎn)環(huán)境必須符合所生產(chǎn)藥品的工藝和質(zhì)量特性的要求。今天，我們就來(lái)共同探討一下，藥品生產(chǎn)對(duì)其生產(chǎn)環(huán)境究竟有何特殊要求.我們主要分為藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址選擇、藥品生產(chǎn)環(huán)境的一般要求和各劑型產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的特殊要求三個(gè)部分來(lái)討論.第一部分藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址選擇2001年我國(guó)發(fā)布了關(guān)于新版的《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50073-2001）作為工業(yè)生產(chǎn)用潔凈廠房設(shè)計(jì)的國(guó)家統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工業(yè)潔凈廠房的環(huán)境選擇進(jìn)行了規(guī)定。同時(shí)，《制藥企業(yè)GMP實(shí)施與認(rèn)證指南》中，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址選擇也作出了相應(yīng)的規(guī)定。下面我們來(lái)看一下，藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇廠址時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮哪些因素？1、應(yīng)在大氣含塵量小、含菌濃度低、無(wú)有害氣體、自然環(huán)境好、對(duì)藥品質(zhì)量無(wú)有害因素、衛(wèi)生條件較好的區(qū)域。表1大氣中含塵濃度場(chǎng)所計(jì)重濃度（mg/m3）〉05pm計(jì)數(shù)濃度（pc/m3）市中心0。1?0.355。3x107?2.5x108市郊0.05?0.303。5x107?1.1x108田野0.01?0。101.1x107?3。5x107大洋1.1x105?2。5x108表2大氣含塵濃度平均值（大于或等于0.5pm,pc/L）地區(qū)年平均月平均最大值月平均最小值北京（市區(qū)）1909562934819274北京（昌平農(nóng)村）356431566204591上海（市區(qū)）12805236510334327西安（市區(qū)）131644317561297382、應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠（如化工廠、染料廠及屠宰廠等）、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等有嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)和噪音干擾的區(qū)域。如不能遠(yuǎn)離嚴(yán)重空氣污染區(qū)，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè).表3天津地區(qū)的大氣含塵計(jì)重濃度場(chǎng)所大氣計(jì)重濃度（mg/m3）測(cè)值范圍平均值校園、住宅區(qū)0.18?0.320。206商業(yè)街區(qū)0。23?0。410.291工業(yè)區(qū)0。27?0。590。4373、排水良好,應(yīng)無(wú)洪水淹沒(méi)危險(xiǎn)。4、目前和可預(yù)見(jiàn)的市政區(qū)域規(guī)劃，不會(huì)使廠址環(huán)境產(chǎn)生不利于藥品質(zhì)量的影響.5、水、電、燃料、排污、物資供應(yīng)和公用服務(wù)條件較好或所存在的問(wèn)題在目前和今后發(fā)展時(shí)能有效、妥善地解決。在根據(jù)上述原則選擇廠址的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)技術(shù)經(jīng)濟(jì)方案的比較論證后,才能確定最終廠址。第二部分藥品生產(chǎn)環(huán)境的一般要求一、藥品生產(chǎn)企業(yè)的總平面布置：藥品生產(chǎn)企業(yè)的總平面布置必須遵循以下原則：1．藥品生產(chǎn)企業(yè)的總平面布置在遵循國(guó)家有關(guān)工業(yè)企業(yè)總體設(shè)計(jì)原則外，還應(yīng)按照不對(duì)藥品生產(chǎn)產(chǎn)生污染，營(yíng)造整潔的生產(chǎn)環(huán)境的原則確定。2．生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理、不得互相妨礙。3．生產(chǎn)廠房應(yīng)布置在廠區(qū)環(huán)境清潔區(qū)域，廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸不應(yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染.4．藥品生產(chǎn)廠房與市政交通干道之間距離不宜小于50m。5．對(duì)于兼有原料藥和制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的工藝特點(diǎn)和防止生產(chǎn)時(shí)發(fā)生交叉污染,合理布局、間距恰當(dāng)。原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置于制劑生產(chǎn)區(qū)的下風(fēng)側(cè)，青霉素等高致敏性藥品的生產(chǎn)廠房的設(shè)置應(yīng)嚴(yán)格考慮與其他產(chǎn)品的交叉污染。6．在符合消防安全和盡量減少互相交叉污染的原則下，宜減少獨(dú)立廠房幢數(shù)，建立聯(lián)合廠房，以減少?gòu)S區(qū)道路及其造成的污染，減少?gòu)S區(qū)運(yùn)輸量和縮短運(yùn)輸線路。但生產(chǎn)青霉素類(lèi)等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施；避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi);生產(chǎn)用菌毒種和非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝不得同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行，其貯存要嚴(yán)格分開(kāi)。7．危險(xiǎn)品庫(kù)應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置,并有防凍、隆溫、消防措施；麻醉藥品和劇毒藥品應(yīng)設(shè)專(zhuān)用倉(cāng)庫(kù)，并有防盜措施。8．動(dòng)物房的設(shè)置應(yīng)符合國(guó)家頒布的有關(guān)規(guī)定,并有專(zhuān)用的排污和空調(diào)設(shè)施。9．廠區(qū)布置和主要道路應(yīng)貫徹人、物流分流的原則,盡量避免相互交叉。廠區(qū)道路面應(yīng)選用整體性好、灰塵少的材料,如瀝青、混凝土。廠房與道路之間應(yīng)有一定距離的衛(wèi)生緩沖帶,緩沖帶可種植草坪，嚴(yán)禁種花，樹(shù)木周?chē)月咽采w土壤，綠化設(shè)計(jì)做到“土不見(jiàn)天”.廠房周?chē)嗽O(shè)環(huán)形消防車(chē)道（可利用交通道路），如有困難時(shí)，可沿廠房的兩個(gè)長(zhǎng)邊設(shè)置消防通道。藥品生產(chǎn)廠房周?chē)灰嗽O(shè)置排水明溝。車(chē)輛的停車(chē)場(chǎng)應(yīng)遠(yuǎn)離藥品生產(chǎn)廠房。13。 生產(chǎn)廢棄物的回收應(yīng)獨(dú)立設(shè)置。二、藥品生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境參數(shù):（一）一般規(guī)定1、藥品生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境參數(shù)主要包括空氣潔凈度（塵粒數(shù)和微生物數(shù)）、溫度和濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等.2、為了保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量、防止生產(chǎn)環(huán)境對(duì)藥品的污染,生產(chǎn)區(qū)域必須滿足規(guī)定的環(huán)境參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。3、藥品生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)以空氣潔凈度（塵粒數(shù)和微生物數(shù)）為主要控制對(duì)象,同時(shí)還應(yīng)對(duì)其溫度、濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等參數(shù)作出必要的規(guī)定，其中至少應(yīng)對(duì)溫度、濕度、壓差、懸浮粒子、微生物進(jìn)行驗(yàn)證。4、環(huán)境空氣中不應(yīng)有不愉快氣味以及有礙藥品質(zhì)量和人體健康的氣味。（二）環(huán)境參數(shù)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)1、藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度分為四個(gè)等級(jí)表4潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別表潔凈級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物數(shù)量最大允許數(shù)±0.5口m±5口m浮游菌/m3沉降菌/皿100級(jí)350005110000級(jí)35000020001003100000級(jí)35000002000050010300000級(jí)1050000060000-15藥品生產(chǎn)環(huán)境對(duì)潔凈度的具體分區(qū)要求如下：100級(jí)潔凈區(qū)：最終滅菌藥品如大輸液的灌封工序；非最終滅菌藥品的藥液的配制（灌裝前不需除菌濾過(guò)的），注射劑灌封、分裝、壓塞,內(nèi)包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥的生產(chǎn)；灌裝前不經(jīng)除菌濾過(guò)的生物制品的配制、合并、灌裝、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐料和滅活劑等工序。10,000級(jí)潔凈區(qū)：最終滅菌的藥品如小容量注射劑的灌封，注射劑的稀配、濾過(guò)，內(nèi)包裝材料的最終處理（精洗）等；非最終滅菌藥品的藥液配制（灌封前需除菌濾過(guò)的）;供角膜創(chuàng)傷、手術(shù)用滴眼劑的配制、灌封；灌裝前經(jīng)除菌濾過(guò)的生物制品的配制、合并、精制,添加穩(wěn)定劑、佐料、滅活劑，除菌過(guò)濾、超濾、灌封等;體外免疫診斷試劑陽(yáng)性血清分裝、抗原—抗體分裝等。100，000級(jí)潔凈區(qū)：最終滅菌藥品的藥液濃配、稀配；非最終滅菌藥品軋蓋，內(nèi)包裝材料最后一次精洗的最低要求；非最終滅菌口服液、深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品、腔道用藥（除直腸用藥外）生產(chǎn)的暴露工序；原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋以及制品的最終容器的清洗；口服制劑生產(chǎn)的暴露工序；發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)的環(huán)境（暴露工序需無(wú)菌操作）；霉聯(lián)免疫吸附試劑配液、分裝、干燥、包裝；體外免疫試劑生產(chǎn)的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷、大面積體表創(chuàng)面用生物制品的配制、灌裝.300，000級(jí)潔凈區(qū)：口服固體制劑，最終滅菌的口服液體制劑，表皮外用藥品,直腸用藥，放射免疫分析藥盒等生產(chǎn)的暴露工序；原料藥生產(chǎn)暴露工序的最低要求。2、溫度和相對(duì)濕度：潔凈室(區(qū))的溫度和相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在18?26°C，相對(duì)溫度應(yīng)控制在45%?65%。3、壓差:潔凈室必須維持一定的正壓，可通過(guò)使送風(fēng)量大于排風(fēng)量的辦法達(dá)到，并應(yīng)有指示壓差的裝置。空氣潔凈度等級(jí)不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)±5Pa，潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差應(yīng)±10Pa,并應(yīng)有指示壓差的裝置。(3)工藝過(guò)程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃易爆物質(zhì)及生產(chǎn)青霉素類(lèi)強(qiáng)致敏性藥物，某些甾體藥物，任何認(rèn)為有致病作用的微生物的生產(chǎn)工序，其操作室與其相鄰房間或區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。4、 新鮮空氣量:潔凈室內(nèi)應(yīng)保持一定的新鮮空氣量，其數(shù)值應(yīng)取下列風(fēng)量中的最大值：非單向流潔凈室應(yīng)為總送風(fēng)量的10%?30%，單向流潔凈室應(yīng)為總送風(fēng)量的2%?4%；補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)和保持正壓值所需的新鮮空氣量；保證室內(nèi)每人每小時(shí)的新鮮空氣量不小于40m3。5、 照度：潔凈室(區(qū))應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300Lux；在輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室可低于300Lux，但不宜低于150Lux；對(duì)照度不特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)置局部照明，廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施.6、 噪聲：潔凈室內(nèi)噪聲級(jí)就符合下列要求：動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)，潔凈室的噪聲級(jí)不宜大于75dBA；靜態(tài)測(cè)試時(shí)，亂流潔凈室的噪聲級(jí)不宜大于60dBA；層流潔凈室的噪聲級(jí)不宜大于65dBA。潔凈廠房的噪聲控制設(shè)計(jì)必須考慮生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求，不得因控制噪聲而影響潔凈室的凈化條件。三、工藝布局的基本要求：1．工藝布局應(yīng)按產(chǎn)品或劑型的生產(chǎn)工藝流程要求做到布置合理、緊湊，有利于生產(chǎn)操作，并能保證對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效的管理。2．工藝布局要避免人、物流之間的混雜和交叉，防止引起污染和交叉污染，并符合下列要求：表5潔凈室內(nèi)塵埃粒子來(lái)源分析發(fā)生源占百分比（％）發(fā)生源占百分比（％）從空氣中漏入7從生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生25從原料中帶入8由人員因素造成35從設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)中產(chǎn)生25表6不同衣著、不同動(dòng)作時(shí)的人體產(chǎn)塵0二二一一"產(chǎn)塵狀態(tài) 衣著、三0。5pm顆粒數(shù)(pc/min?P)一般工作服白色無(wú)菌工作服全包式潔凈工作服靜站339x103113x1035.6x103靜坐302x103112x1037.45x103腕上下運(yùn)動(dòng)2980x103300x10318。7x103上身前屈2240x103540x10324。2x103腕自由運(yùn)動(dòng)2240x103289x10320。5x103脫帽1310x103-——-——頭上下運(yùn)動(dòng)631x103151x10311.2x103上身扭動(dòng)850x103267x10314.9x103屈身3120x103605x10337。3x103踏步2300x103860x10344.8x103步行2920x1031010x10356x1031）應(yīng)分別設(shè)置人員和物料進(jìn)、出生產(chǎn)區(qū)域的通道,必要時(shí)應(yīng)設(shè)置極易造成污染的物料

和廢棄物的專(zhuān)用出口；（2） 進(jìn)入潔凈區(qū)的人員必須有相應(yīng)的凈化用室和設(shè)施，其要求應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別要求相適應(yīng);（3） 進(jìn)入潔凈區(qū)的物料必須有與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相適應(yīng)的凈化用室和設(shè)施，根據(jù)實(shí)際情況可采用物料清潔室、貨淋（氣閘室）或傳遞窗（柜）進(jìn)入潔凈區(qū),進(jìn)入非最終滅菌無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)的原輔料、包裝材料和其他物品必要時(shí)還應(yīng)設(shè)置滅菌室或滅菌設(shè)施，但不得對(duì)潔凈環(huán)境產(chǎn)生不良影響；（4） 潔凈區(qū)內(nèi)物料傳遞輸送路線盡量要短,減少折返；（5） 生產(chǎn)中的廢棄物不宜與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘或傳遞窗（柜）；（6） 潔凈區(qū)內(nèi)的半成品不宜直接進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū),可采用傳遞窗（柜）、氣閘或設(shè)置相應(yīng)的設(shè)施進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)，傳輸帶不得穿越不同潔凈級(jí)別區(qū)域。3．生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施。用于生產(chǎn)、貯存的區(qū)域不得作為非本區(qū)域內(nèi)工作人員的通道。4．人員和物料使用的電梯宜分開(kāi)。電梯不宜設(shè)施在潔凈區(qū)內(nèi)，必須設(shè)置時(shí)，電梯前設(shè)氣閘室或采取確保潔凈區(qū)空氣潔凈度的其他措施。5．在滿足工藝條件的前提下，為了提高凈化效果，節(jié)約能源，有空氣潔凈度要求的房間盡量做到以下要求：1）1）2）3）6．在藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的備料室、原輔材料、中間體、半成品、成品存放區(qū)域。存放區(qū)域內(nèi)應(yīng)安排待驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū),并按下列要求布置；（1） 備料室、原輔材料存放區(qū)、中間體存放區(qū)、半成品存放區(qū)其空氣潔凈度與生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈度相同；（2） 備料室可視生產(chǎn)規(guī)模設(shè)置在倉(cāng)庫(kù)或生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)，并配備相應(yīng)的稱(chēng)量室（區(qū)）；（3） 不合格中間體、半成品需設(shè)置專(zhuān)用回收間，其空氣潔凈等級(jí)宜同生產(chǎn)區(qū)的等級(jí)；（4） 原輔材料、中間體、半成品存放區(qū)盡可能靠近與其相聯(lián)系的生產(chǎn)區(qū)域，減少運(yùn)輸過(guò)程中的混雜和污染；（5） 成品待驗(yàn)區(qū)與成品倉(cāng)庫(kù)區(qū)應(yīng)有明顯區(qū)別標(biāo)志，不得發(fā)生混雜.成品待驗(yàn)區(qū)可布置在生產(chǎn)區(qū)或入庫(kù)前區(qū)。四、潔凈廠房的基本要求:1．建筑平面和空間布局應(yīng)具有適當(dāng)?shù)撵`活性.潔凈區(qū)的主體結(jié)構(gòu)不宜采用內(nèi)墻承重.2．潔凈廠房主體結(jié)構(gòu)的耐久性應(yīng)與室內(nèi)裝備、裝修水平協(xié)調(diào)，并應(yīng)具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。建筑伸縮縫應(yīng)避免穿過(guò)潔凈區(qū).3．潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置技術(shù)夾層或技術(shù)夾道，用以布置風(fēng)管和各種管線。4．潔凈區(qū)內(nèi)通道應(yīng)有適當(dāng)寬度,以利于物料運(yùn)輸、設(shè)備安裝、檢修等。5．潔凈區(qū)內(nèi)有防爆要求的區(qū)域宜靠外墻布置，并符合國(guó)家現(xiàn)行《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》和《爆炸和火災(zāi)危險(xiǎn)環(huán)境電力裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》。6．潔凈區(qū)應(yīng)按《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》的要求設(shè)置安全出口,滿足人員疏散距離要求.7．放射性藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于輻射防護(hù)的有關(guān)規(guī)定。8．潔凈區(qū)的室內(nèi)裝修應(yīng)選用氣密性良好,且在溫度和濕度變化的作用下變形小的材料。9．潔凈室墻壁和頂棚的表面應(yīng)無(wú)裂縫、光潔、平整、不起灰、不落塵土、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂層墻面和金屬隔熱夾芯板）,陰陽(yáng)角均宜做成圓弧角,以減少灰塵積聚和便于清潔.潔凈室地面應(yīng)整體性好，平整、無(wú)縫隙、耐磨、耐腐蝕、耐撞擊、不易起塵、不易產(chǎn)生靜電、易除塵清洗（如采用環(huán)氧自流平整地坪或現(xiàn)澆水磨石地面）.11。 潔凈室的門(mén)窗造型要簡(jiǎn)單、平整、不易積塵、易于清洗,密封性能好。門(mén)窗不應(yīng)采用木質(zhì)等易引起微生物繁殖的材料,以免生霉或變形。門(mén)窗與內(nèi)墻宜平整,不應(yīng)設(shè)門(mén)檻，不留窗臺(tái)。潔凈室內(nèi)的門(mén)寬度應(yīng)能滿足一般設(shè)備安裝、修理、更換的需要。氣閘室、貨淋室的出入門(mén)應(yīng)有不能同時(shí)打開(kāi)的措施。潔凈廠房每層高度應(yīng)滿足潔凈室操作面凈高和技術(shù)夾層布置管線要求的凈空高度。13。 需在技術(shù)夾層內(nèi)更換高效過(guò)濾器的技術(shù)夾層墻面、頂棚宜刷涂料飾面。送風(fēng)道、回風(fēng)道、回風(fēng)地溝的表面裝修應(yīng)與整個(gè)送、回風(fēng)系統(tǒng)相適應(yīng)，并易于除塵。廠房應(yīng)有防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的措施。潔凈室安裝的水池、地漏不得對(duì)藥品生產(chǎn)產(chǎn)生污染。17.100級(jí)潔凈區(qū)（室）不得設(shè)置地漏.18.潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)考慮避免出現(xiàn)不易清潔的部位。第三部分各類(lèi)產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的特殊要求一、無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求:最終滅菌藥品：100級(jí)或10,000級(jí)監(jiān)督下的局部100級(jí)：大容量注射劑(〉5毫升)的灌封；10,000級(jí)：注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100,000級(jí):注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌藥品：100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí)：灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境.10,000級(jí):灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。100,000級(jí)：軋蓋,直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。其他無(wú)菌藥品：10,000級(jí):供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。2、無(wú)菌藥品人員進(jìn)、出潔凈區(qū)凈化流程：

a)非無(wú)菌產(chǎn)品，可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序(b)不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序注1：陰影內(nèi)的設(shè)施可根據(jù)需要設(shè)置；注2:多層廠房或同一平機(jī)生產(chǎn)區(qū)中空氣潔凈等級(jí)不同時(shí)，到達(dá)各區(qū)域前的人員凈化程序可參照(a)(b)要求，并結(jié)合具體情況進(jìn)行組合.3、人員凈化用室和生活用室應(yīng)符合下列要求：人員凈化用室的入口處應(yīng)有凈鞋設(shè)施；100級(jí)、10000級(jí)潔凈區(qū)的人員凈化用室，存放外衣室和潔凈工作服室應(yīng)分開(kāi)設(shè)置,外衣存衣柜和潔凈工作服柜宜按崗位人數(shù)每人一柜；盥洗室應(yīng)設(shè)洗手和消毒設(shè)施,宜裝烘干器。水龍頭按最大班人數(shù)每10人設(shè)一個(gè)，龍頭開(kāi)啟方式以不直接用手為宜；（4） 有空氣潔凈度要求的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不得設(shè)廁所、浴室，廁所宜設(shè)在人員凈化室外，如需設(shè)在人員凈化用室內(nèi)的廁所應(yīng)有前室，供進(jìn)入前換鞋、更衣用；（5） 為保持潔凈區(qū)域的空氣潔凈度和正壓，潔凈區(qū)域的入口處可設(shè)置氣閘室或空氣吹淋室，氣閘室的出入門(mén)應(yīng)有防止同時(shí)打開(kāi)的措施，可采用連鎖系統(tǒng)或視覺(jué)/聽(tīng)覺(jué)警報(bào)系統(tǒng),設(shè)置單人空氣吹淋室時(shí)，宜按最大班人數(shù)每30人設(shè)一臺(tái),潔凈區(qū)域工作人員超過(guò)5人時(shí)，空氣吹淋室一側(cè)應(yīng)設(shè)旁通門(mén)。4、潔凈工作服及其洗滌滅菌設(shè)施如下:（1） 潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度等級(jí)要求相適應(yīng)，并不得混用;潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒物質(zhì)。無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部,并能阻留人體脫落物；（2） 潔凈工作服、手套、面罩等應(yīng)定期更換、清洗,必要時(shí)使用一次性服裝,不同空氣潔凈度等級(jí)使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌,滅菌時(shí)不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)；（3） 潔凈工作服的洗滌、干燥；其潔凈度可低于生產(chǎn)區(qū)一個(gè)級(jí)別;無(wú)菌服裝的整理、滅菌和存放室，潔凈級(jí)別宜與生產(chǎn)區(qū)相同。二、非無(wú)菌藥品非無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。1。非無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級(jí)別的最低要求：（1）100，000級(jí)：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。（2）300，000級(jí)：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；口服固體藥品的暴露工序；表皮外用藥品暴露工序；直腸用藥的暴露工序.（3）直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)?？諝鉂崈舳燃?jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。4。生產(chǎn)性激素類(lèi)避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理.5。生產(chǎn)激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)藥品制劑當(dāng)不可避免與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)、清潔措施和必要的驗(yàn)證。6。干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有過(guò)濾裝置,出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置.軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。三、原料藥易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求：(1)法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10,000級(jí)背景下局部100級(jí).(2)其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300,000級(jí)。3。 中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi).4。 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉的設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染措施。5。 更換品種時(shí),必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔.物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房?jī)?nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)應(yīng)有避免混淆和污染的措施。四、生物制品1?生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求：100級(jí):灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等；10,000級(jí)：灌裝前需經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過(guò)濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原抗體分裝；100,000級(jí)：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等；口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境(暴露部分需無(wú)菌操作)；酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑(PCR)、紙片法試劑等體外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。各類(lèi)制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求。生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專(zhuān)用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。4。 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi),其生產(chǎn)設(shè)備要專(zhuān)用。5。 芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成之前必須使用專(zhuān)用設(shè)備?炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專(zhuān)用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。如設(shè)備專(zhuān)用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)應(yīng)集中生產(chǎn)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。7。 生物制品的生產(chǎn)應(yīng)注意廠房與設(shè)施對(duì)原材料、中間體和成品的潛在污染。8。 聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨(dú)立的建筑物進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。9。 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測(cè)試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施.10。 生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫(kù)，應(yīng)在規(guī)定儲(chǔ)存條件下，專(zhuān)庫(kù)存放，并只允許指定的人員進(jìn)入。11。 以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品必須使用專(zhuān)用設(shè)備，并與其它生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開(kāi)。12。 使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn),如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。13。 各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類(lèi)毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后,必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應(yīng)定期驗(yàn)證。14。 操作有致病作用的微生物應(yīng)在專(zhuān)門(mén)的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓。15。 有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng).來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來(lái)自危險(xiǎn)度為二類(lèi)以上病原體的空氣應(yīng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能應(yīng)定期檢查。16。 使用二類(lèi)以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行制品生產(chǎn)時(shí)，對(duì)其排出污物應(yīng)有有效的消毒設(shè)施.17。 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。18。 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室必須與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開(kāi)。動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求，應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。19。 生產(chǎn)過(guò)程中污染病原體的物品和設(shè)備均要與未用過(guò)的滅菌物品和設(shè)備分開(kāi)，并有明顯標(biāo)志。20。 生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)選擇使用一種以上的消毒方式，定期輪換使用，并進(jìn)行檢測(cè)，以防止產(chǎn)生耐藥菌株.21。 在生產(chǎn)日內(nèi)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)明確規(guī)定的去污染措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過(guò)程無(wú)關(guān)的人員不應(yīng)進(jìn)入生產(chǎn)控制區(qū)，必須進(jìn)入時(shí)，要穿著無(wú)菌防護(hù)服。五、放射性藥品廠房應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于輻射防護(hù)的有關(guān)規(guī)定，并獲得放射性同位素工作許可證。放射性藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求同無(wú)菌藥