藥物遞送系統(tǒng)

第五章藥物遞送系統(tǒng)（DDS）與臨床應用學習要點1?快速釋放制劑：口服速釋片劑、滴丸、吸入制劑2?緩釋、控釋制劑：基本要求、常用輔料，骨架片、膜控片、滲透泵片經(jīng)皮貼劑劑型特點4?靶向制劑：基本要求、脂質(zhì)體、微球、微囊第一節(jié)快速釋放制劑口服速釋片劑（分散片、口崩片）滴丸固體制劑速釋技術與釋藥原理：固體分散技術、包合技術吸入制劑一、口服速釋E片劑分散片?難溶藥物?水分散后口服?含于口中吮服、吞服溶出度測定分散均勻性-3min崩解口崩片VS?置于舌面崩解后吞咽（不需用水或少量水）?部分口腔、食道黏膜吸收，生物利用度高?減少了首過效應?直接壓片、冷凍干燥法制備崩解時限難溶+溶出度腸溶+釋放度舌下片?舌下黏膜-全身?避免首過崩解-5min二、滴丸劑1?發(fā)展了多種新劑型圓整度、溶散時限適用藥物：液體、主藥體積小、有刺激性基質(zhì)水溶性：PEG/甘油明膠/泊洛沙姆/硬脂酸鈉（冷凝液：液狀石蠟）

脂溶性：脂溶性：硬脂酸/單甘酯/氫化植物油/蟲蠟/蜂蠟三、固體制劑速釋技術1.特點共同點不同點固體分散技術提高穩(wěn)定性掩蓋不良氣味減少刺激性液體藥物固體化/粉末化調(diào)節(jié)釋藥速度增加溶解度，提高生物利用度水溶載體速溶，難溶載體緩釋，腸溶載體控釋容易老化包合技術可減少揮發(fā)性成分損失2.固體分散體的類型類型藥物分散狀態(tài)低共熔混合物微晶固態(tài)溶液分子共沉淀物/玻璃態(tài)固熔體非結晶性無定形物固體分散體的速釋原理藥物特殊分散狀態(tài)+載體促進溶出作用一-潤濕、分散、抑晶一-阻止已分散的藥物再聚集粗化一-有利于溶出。四、吸入制劑分類特點可轉變成蒸氣的制劑加入到熱水中，吸入蒸氣供霧化器用的液體制劑不易攜帶，多在家庭、醫(yī)院使用吸入氣霧劑含拋射劑吸入粉霧劑主動吸入微粉化藥物，給藥劑量大，適用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物吸入制劑質(zhì)量要求氣溶膠粒徑需控制多劑量：釋藥劑量均一性檢查氣霧劑：泄漏檢查定量：總撳/吸次每撳/吸主藥含量臨床最小推薦劑量的撳/吸數(shù)抑菌劑KSM8I本揺3E靈成協(xié)為頁酸倍抵*柚.I1SV1本品在耐圧窖器中為自色限魁莊一猷伍閥門.藥液即呈君施瞬出“【規(guī)1ST毎題moo撤，毎揪含芮酸倍武米檢50|（典【済應癥】治療和預胡吏勺管常喘屍過敏【用ftfflS）用前搖勻.氣寥阪入.一次1-2K-"03-4*.詳見說明書*隨堂練習A：適用于呼吸道給藥的速效劑型是注射劑滴丸氣霧劑舌下片栓劑『正確答案』C答案解析』氣霧劑是適用于呼吸道給藥的速效劑型。A：固體分散體中，藥物與載體形成低共熔混合物藥物的分散狀態(tài)是分子狀態(tài)膠態(tài)分子復合物微晶態(tài)無定形『正確答案』D答案解析』藥物與載體形成低共熔混合物藥物的分散狀態(tài)是微晶態(tài)。A：下列關于B-CD包合物優(yōu)點的不正確表述是增大藥物的溶解度提咼藥物的穩(wěn)定性使液態(tài)藥物粉末化

使藥物具靶向性提高藥物的生物利用度『正確答案』D答案解析』包合物沒有靶向性。X：有關固體分散物的說法正確的是藥物通常是以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散可作為制劑中間體進一步制備成顆粒劑、片劑或膠囊劑等多種劑型不夠穩(wěn)定，久貯易老化固體分散物可提高藥物的溶出度利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化『正確答案』ABCDEX：以下有關吸入制劑說法正確的是速效，幾乎相當于靜脈注射干擾因素少，吸收較完全肺部沉積量較大對患者認知能力、熟練掌握能力要求較高，如使用不當，可降低療效，增加不良反應可根據(jù)需要加入拋射劑、助溶劑、稀釋劑、潤滑劑等『正確答案』ADE答案解析』吸入制劑干擾因素多，吸收可能不完全，肺部沉積量較小。第二節(jié)緩釋、控釋制劑1?緩釋、控釋制劑的基本要求（1） 分類、特點與質(zhì)量要求（2） 緩釋、控釋制劑的釋藥原理（3） 臨床應用與注意事項（4） 典型處方分析2.常用輔料和劑型特點（1）緩釋、控釋制劑的常用輔料和作用

(2)骨架型片、膜控型片、滲透泵型控釋片的劑型特點3.經(jīng)皮給藥制劑特點和質(zhì)量要求經(jīng)皮給藥制劑的基本結構與類型經(jīng)皮給藥制劑的處方材料一、緩控釋制劑的特點優(yōu)點缺點1.給藥次數(shù)；,順應性f,適于長期用藥的慢性病患者2?總劑量；,發(fā)揮藥物的最佳治療效果血藥濃度平穩(wěn)，峰谷現(xiàn)象(，毒副作用(，耐藥性/部分劑型，如透皮、植入，im避免首過效應劑量調(diào)節(jié)靈活性/o申.貝3?易蓄積二、緩控釋制劑口服注意事項用藥次數(shù)、劑量：避免過多、過少2?服用方法：非分劑量不要掰開、壓碎或咀嚼，可分劑量服用的通常外觀有一分割痕3?服藥間隔時間:12h、24h三、緩控釋制劑的釋藥原理緩控釋原理方法溶出減小溶解度/溶出速度 制成溶解度小的鹽或酯、與高分子化合物形成難

溶性鹽、控制粒子大小擴散增加黏度減小擴散速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入劑、乳劑溶蝕與溶出、擴散相結合生物溶蝕型骨架（水溶性/脂肪性骨架材料）滲透壓驅(qū)動滲透壓為動力，零級釋放：滲透泵片離子交換藥樹脂四、緩控釋制劑的分類分類根據(jù)藥物的存在狀態(tài)（結構）骨架型：骨架片（親水凝膠/蠟質(zhì)/不溶性）、緩控釋顆粒（微囊）壓制片、胃內(nèi)滯留片、生物黏附片、骨架型小丸貯庫型（膜控型）：微孔膜包衣片、膜控釋小片/丸、腸溶膜控釋片滲透泵型：滲透泵片根據(jù)釋藥原理溶、散、蝕、滲、離根據(jù)給藥途徑/方式口服、透皮、植入、注射根據(jù)釋藥類型定速：零級定位：胃、小腸、結腸定時：滲透泵/包衣/定時脈沖釋藥五、緩控釋制劑的常用輔料一一藥物釋放阻滯劑類型1特點骨架型親水：CMCNa、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸鹽、殼聚糖 遇水膨脹形成凝膠屏障不溶：聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS,EudragitRL）、EC、聚乙烯、硅橡膠生物溶蝕：動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單甘油酯包衣膜:型（膜控型）不溶：EC腸溶：丙烯酸樹脂L和S型、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）增稠劑:明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐

匕他；VM祈曾f（島hR{%冏孚卡匕他；VM祈曾f（島hR{%冏孚卡托習利緩釋片六、典型處方1?卡托普利親水凝膠骨架片（25mg/片）HPMC?親水凝膠骨架材料乳糖？稀釋劑硬脂酸鎂？潤滑劑NMifining2.硝苯地平滲透泵片藥物層：硝苯地平、氯化鉀、聚環(huán)氧乙烷、HPMC、硬脂酸鎂助推層：聚環(huán)氧乙烷、氯化鈉、硬脂酸鎂包衣液（半透膜材料）：醋酸纖維素、PEG4000、三氯甲烷、甲醇黏合劑？潤滑劑？滲透壓活性物質(zhì)（滲透壓促進劑）？助推劑（助滲劑，吸水膨脹）？致孔劑？溶劑？咚壇二￡■"皆fiFifl疝+E摯畫■老星FI-■:aft_Z一旺3.茶堿微孔膜緩釋小片制片茶堿+5%CMC漿液一制顆粒f干燥一加入硬脂酸鎂一壓片黏合劑潤滑劑包衣EudragitRLIOO+EudragitRSlOO—包衣液AEC+聚山梨酯（2:1）f包衣液B致孔劑裝片20片包衣小片一硬膠囊3mm、15mg七、緩釋、控釋制劑的質(zhì)量要求體外釋放度體內(nèi)吸收速率A：關于緩釋和控釋制劑特點說法錯誤減少給藥次數(shù)，尤其是需要長期用藥的慢病患者血藥濃度平穩(wěn)，可降低藥物毒副作用可提高治療效果減少用藥總量臨床用藥，劑量方便調(diào)整肝臟首過效應大的藥物，生物利用度不如普通制劑『正確答案』D『答案解析』緩控釋制劑在臨床應用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低了。A：利用擴散原理達到緩（控）釋作用的方法不包括制成包衣小丸制成微囊制成植入劑制成不溶性骨架片制成滲透泵片『正確答案』E『答案解析』制成滲透泵片屬于滲透泵原理。巴西棕櫚蠟乙基纖維素羥丙甲基纖維素硅橡膠聚乙二醇緩（控）釋制劑常用的溶蝕性骨架材料是緩（控）釋制劑常用的親水凝膠骨架材料是『正確答案』AC『答案解析』生物溶蝕性骨架材料常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等。親水凝膠骨架材料常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮等。膜控包衣型滲透泵型乳劑分散型注射混懸液型骨架分散型不同類型緩釋、控釋制劑的釋藥原理與特點不同，其中藥物通過擴散、溶蝕作用而緩釋的是釋藥速度與胃腸pH值無關的是借助油相對水溶性藥物分子擴散產(chǎn)生屏障作用而緩釋的是『正確答案』EBC『答案解析』骨架分散型藥物通過擴散、溶蝕作用而緩釋；滲透泵型只允許水進入片內(nèi)，所以釋藥速度與胃腸pH值無關；乳劑分散型是借助油相對水溶性藥物分子擴散產(chǎn)生屏障作用而緩釋；配伍選擇題B-環(huán)糊精液體石蠟羊毛脂七氟丙烷硬脂醇可用于調(diào)節(jié)緩釋制劑中藥物釋放速度的是可用于增加難溶性藥物溶解度的是以PEG600為滴丸基質(zhì)時，可用作冷凝液的是『正確答案』EAB『答案解析』硬脂醇是生物溶蝕性骨架材料，因此可以調(diào)節(jié)藥物釋放發(fā)揮緩釋作用°B-環(huán)糊精可以將難溶性藥物包合起來增加溶解度。PEG600是水溶性基質(zhì)，應該選用脂溶性的冷凝液液體石蠟。X：緩釋、控釋制劑的釋藥原理有擴散原理溶出原理溶蝕與溶出、擴散結合原理滲透壓驅(qū)動原理離子交換原理『正確答案』ABCDE『答案解析』緩釋、控釋制劑的釋藥原理包括：擴散原理，溶出原理，溶蝕與溶出、擴散結合原理，滲透壓驅(qū)動原理和離子交換原理。X：下列哪些屬于緩、控釋制劑胃內(nèi)滯留片植入劑分散片骨架片滲透泵片『正確答案』ABDE『答案解析』分散片屬于速釋制劑，因此不選，其他選項都是緩、控釋制劑。

左缺錯孕銅睦<*(左缺錯孕銅睦<*(4八、經(jīng)皮給藥制劑——TDDS、TTS1.特點優(yōu)點缺點避免首過效應血藥濃度恒定、治療效果f用藥次數(shù)（，作用時間f,順應性f患者可自主用藥，適于老幼、不宜口服患者起效慢大面積給藥，有刺激性、過敏性存在皮膚代謝、儲庫作用2經(jīng)皮給藥制劑的質(zhì)量要求外觀殘留溶劑含量測定黏附力測定：初黏力、持黏力、剝離強度釋放度測定

⑤含量均勻度測定經(jīng)皮給藥制劑的基本結構與類型貼劑、凝膠膏劑（巴布劑）：基質(zhì)不同黏膠分散型、周邊黏膠骨架型、儲庫型藥物背襯層貶庫層控釋膜膠黏膜A：藥物透皮吸收是指藥物通過表皮到達深層組織藥物主要通過毛囊和皮脂腺到達體內(nèi)藥物通過表皮在用藥部位發(fā)揮作用藥物通過表皮，被毛細血管和淋巴吸收進入體循環(huán)的過程藥物通過破損的皮膚，進入體內(nèi)的過程『正確答案』D答案解析』藥物透皮吸收是指藥物通過表皮，被毛細血管和淋巴吸收進入體循環(huán)的過程。A：關于藥物經(jīng)皮吸收及其影響因素的說法，錯誤的是藥物在皮膚內(nèi)蓄積作用有利于皮膚疾病的治療汗液可使角質(zhì)層水化從而增大角質(zhì)層滲透性經(jīng)皮給藥只能發(fā)揮局部治療作用真皮上部存在毛細血管系統(tǒng)，藥物到達真皮即可很快地被吸收藥物經(jīng)皮膚附屬器的吸收不是經(jīng)皮吸收的主要途徑『正確答案』C『答案解析』經(jīng)皮給藥可通過表皮吸收進入體循環(huán)發(fā)揮全身作用。A：藥物經(jīng)皮滲透速率與其理化性質(zhì)有關，透皮速率相對較大的熔點高藥物離子型藥物脂溶性大的藥物分子極性高的藥物分子體積大的藥物『正確答案』C『答案解析』分子體積小，脂溶性好、分子型、低熔點的藥物容易經(jīng)皮滲透。聚苯乙烯微晶纖維素乙烯-醋酸乙烯共聚物硅橡膠低取代羥丙基纖維素在經(jīng)皮給藥制劑中可用作控釋膜材料的是可用作背襯層材料的是可用作貯庫層材料的是可用作壓敏膠材料的是『正確答案』CAED『答案解析』乙烯-醋酸乙烯共聚物可用作控釋膜材料；聚苯乙烯可用作背襯層材料；低取代羥丙基纖維素可用作貯庫層材料；硅橡膠可用作壓敏膠材料。第三節(jié)靶向制劑1?靶向制劑的基本要求（1） 分類、特點與一般質(zhì)量要求（2） 靶向性評價指標和參數(shù)解釋2.脂質(zhì)體（1） 脂質(zhì)體的分類和新型靶向脂質(zhì)體（2） 性質(zhì)、特點與質(zhì)量要求（3） 脂質(zhì)體的組成與結構（4） 脂質(zhì)體的作用機制和作為藥物載體的用途（5） 脂質(zhì)體存在的問題（6） 脂質(zhì)體的給藥途徑（7） 典型處方分析3.微球（1） 分類、特點與質(zhì)量要求（2） 微球的載體材料和微球的用途（3） 微球存在的問題（4） 典型處方分析4?微囊（1） 特點與質(zhì)量要求（2） 藥物微囊化的材料

（3） 微囊中藥物的釋放（4） 典型處方分析一、靶向制劑的特點1?借助載體2?有靶向性：選擇性濃集于靶組織、靶器官、細胞內(nèi)結構3?降低藥物對正常細胞的毒性劑量/生物利用度/安全性/有效性/可靠性/順應性f二、靶向制劑分類分類按靶向原動力（藥物載體不司）被動：脂質(zhì)體、微乳、微球、微囊、納米粒（球、囊）巨噬細胞吞噬主動：修飾的藥物載體、前體藥物修飾載體定向運送物理化學：磁性、熱敏感、pH敏感、栓塞物化方法作用按靶向機理生物物理、生物化學、生物免疫、雙重/多重按制劑類型乳劑、脂質(zhì)體、微球/囊、納米球/囊、磁性導向微粒按靶向部位肝、肺、淋巴、骨髓、結腸（酶控制型、H敏感型、時滯型、壓力依賴型）QIAN:被動植入球囊，主動修飾改造三、 靶向制劑的質(zhì)量要求1?藥物不突釋2?理想載體：定位蓄積（濃集）、控釋、無毒、可生物降解3.粒度要求不同乜5?104皿：巨噬細胞（＜丫肝、脾，＞丫肺）7200?400nm；第中于肝后迅逋祓肝潔除IviOmn；骨髓四、 靶向性評價1?相對攝取率re靶向效率te

峰濃度比Ce——參數(shù)值愈大靶向效果愈好五、脂質(zhì)體組成?組成：類脂質(zhì)雙分子層――人工生物膜?膜材：兩親性磷脂+膽固醇（調(diào)節(jié)膜流動性）?藥物包封于內(nèi)形成微小囊泡\\2.脂質(zhì)體的分類分類按結構單室、多室、大多孔按荷電性正電性、負電性、中性按性能常規(guī)、特殊性能熱敏感：在相變溫度時，釋藥tdH敏感：腫瘤間質(zhì)的dH低前體：吸附在水溶載體上，包封脂溶性藥物長循環(huán)：PEG修飾，降低與巨噬細胞的親和力免疫：聯(lián)接抗體，識別靶細胞3.脂質(zhì)體的性質(zhì)①相變溫度溫度升高，膜厚度減小，流動性增加――被包裹的藥物具有最大釋放速率②荷電性――影響包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布、對靶細胞作用

存在的問題「靶向性一一如何達到特異靶向性I穩(wěn)定性存在的問題「靶向性一一如何達到特異靶向性I穩(wěn)定性一一礒脂序帆生產(chǎn)、貯藏4.脂質(zhì)體的特點特點應用靶向性和淋巴定向性用于腫瘤降低藥物毒性富集在肝脾骨髓，心臟、腎臟累積量少細胞親和性與組織相容性吸附、交換、內(nèi)呑、融合緩釋和長效性減少腎排泄、代謝，延長滯留時間提高藥物穩(wěn)定性青霉素G/V鉀鹽5.5.脂質(zhì)體的質(zhì)量要求「形態(tài)、粒徑咫其分布；封閉多層囊悅注射V20Cm包封率〉引％七載藥量物理穩(wěn)定性’滲漏率I化學穩(wěn)定性’磷脂氧化指數(shù)＜0.2,磷脂量的測走六、微球微囊粒徑1-500卩m1-250卩m特點緩釋、靶向、毒副（、注射或口服2017主要問題：載藥量有限用途:抗腫瘤/多肽/疫苗/局麻長效載體緩釋、控釋、靶向、穩(wěn)定性f,掩蓋不良臭味、配伍變化；,液體藥物固體化進一步制備片膠囊注射劑質(zhì)量要求粒徑、載藥量、有機溶劑殘留檢杳、體外釋放度粒徑、囊形、載藥量、包封率、體外釋放度載體材料天然合成：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥乙酸（PLGA）天然半合成：CMC-Na、CAP、EC…合成：PLA、PLGA、聚酰胺、硅橡膠

逞縣液或乳濁坡so'c-sst醋酸；［醋酸沼滋調(diào)節(jié)四值至逞縣液或乳濁坡so'c-sst醋酸；［醋酸沼滋調(diào)節(jié)四值至3.S-4.0復凝

聚

法，用量為成表系統(tǒng)的，用量為成表系統(tǒng)的1?3倍沉障糞lhC■以下J加固化訓農(nóng)甲醴容腹初郵調(diào)節(jié)戸｝｛值至沖9）固化糞］出洗至無甲醛常規(guī)脂質(zhì)體微球納米囊pH敏感脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體常用作栓塞治療給藥的靶向性制劑是具有主動靶向作用的靶向制劑是基于病變組織與正常組織間酸堿性差異的靶向制劑是『正確答案』BED『答案解析』微球常用作栓塞治療給藥。主動靶向制劑是有修飾的，如免疫脂質(zhì)體。pH敏感脂質(zhì)體基于病變組織與正常組織間酸堿性差異的靶向制劑。載藥量滲漏率磷脂氧化指數(shù)釋放度包封率在脂質(zhì)體的質(zhì)量要求中表示微粒（靶向）制劑中所含藥物量的項目是表示脂質(zhì)體化學穩(wěn)定性的項目是表示脂質(zhì)體物理穩(wěn)定性的項目是『正確答案』ACB『答案解析』微粒（靶向）制劑中所含藥物量是載藥量。脂質(zhì)體的化學穩(wěn)定性可以用磷脂氧化指數(shù)表示脂質(zhì)體物理穩(wěn)定性可以用滲漏率表示。C:鹽酸多柔比星，又名阿霉素，是廣譜抗腫瘤藥物。其化學結構如下：臨床上，使用鹽酸多柔比星注射液時，常發(fā)生骨髓抑制和心臟毒性等嚴重不良反應，解決方法之一是將其制成脂質(zhì)體制劑。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液的輔料有PEG-DSPE,氫化大豆卵磷脂，膽固醇，硫酸銨，具有靶向性降低藥物毒性提高藥物穩(wěn)定性組織相容性差具有長效性『正確答案』D答案解析』脂質(zhì)體的細胞親和性和組織相容性好。PEG-DSPE是一種PEG化脂質(zhì)材料，常用于對脂質(zhì)體進行PEG化，降低與單核巨噬細胞的親和力。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體以PEG-DSPE為膜結合的脂質(zhì)體屬于前體脂質(zhì)體p