高尿酸血癥與腎臟疾病2008-課件

高尿酸血癥與腎臟疾病解放軍總醫(yī)院腎科吳鏑高尿酸血癥與腎臟疾病解放軍總醫(yī)院腎科吳鏑尿酸的產生：在脊椎動物，DNA和RNA分解成為嘌呤，進而分解為尿酸。尿酸產生部位：嘌呤主要在肝臟、骨骼肌和小腸分解成尿酸，進入到血液循環(huán)。尿酸的來源：外源攝入含嘌呤食物（20％），體內核酸代謝（80％）。尿酸的代謝：每日產生尿酸的2/3由腎臟排泄，剩余的1/3由小腸排泄入腸道后，由結腸的細菌分解排泄。尿酸的產生與代謝尿酸的產生：在脊椎動物，DNA和RNA分解成為嘌呤，進而分解人類在進化過程中，尿酸酶基因的沉默導致了尿酸成為嘌呤代謝的最終產物。尿酸的功能

尿酸是非常強的抗氧化劑，可能對人類長壽是至關重要的。人類尿酸水平是其它哺乳類動物的10倍左右。人的血尿酸水平也是維生素C的6倍左右。因此尿酸被認為是人血中最初的抗氧化劑。如在實驗性變態(tài)反應性腦炎，尿酸是很好的治療藥物然而，血尿酸水平過高對人體健康又是有害的，不僅可以導致痛風、結石和急慢性腎衰，更重要的是高尿酸血癥本身對腎臟和心血管系統(tǒng)有著直接的損傷，是腎臟疾病和心血管疾病的獨立危險因素。因此，維持正常的血尿酸水平對人體是非常重要的。人類在進化過程中，尿酸酶基因的沉默導致了尿酸成為嘌呤代謝的最高尿酸血癥是高血壓病常見代謝紊亂，在無并發(fā)癥高血壓病人中患病率25%-30%在無癥狀的高尿酸血癥患者10年隨訪中，發(fā)生高血壓危險性較對照組增加10倍尿酸與心腎功能損傷的臨床研究高尿酸血癥是高血壓病常見代謝紊亂，在無并發(fā)癥高血壓病人中患病尿酸與心腎功能損傷的臨床研究Breckenridge

報道，高血壓/高尿酸血癥患者冠狀動脈疾病和腦血管事件危險性比高血壓/正常血尿酸患者高3~5倍。血尿酸水平的增高與缺血性心臟病和冠狀動脈疾病的血管影象學證據呈正相關。高尿酸血癥作為高血壓和心血管疾病的危險因素Framingham的研究中，它主要出現(xiàn)于男性痛風患者，但在最近的研究中（FirstNationalHealthandNutritionExaminationStudy）發(fā)現(xiàn)在女性高尿酸血癥患者中也是如此。尿酸與心腎功能損傷的臨床研究Breckenridge報道，社區(qū)動脈粥樣硬化風險研究AtherosclerosisRiskinCommunities(ARIC)血清尿酸與高血壓的發(fā)生正相關，在9年的隨訪中，黑人中這種關系較白人更為明顯。Hypertension.2006Dec;48(6)標準衰老研究NormativeAgingStudy基礎尿酸水平是發(fā)展成為高血壓的一個持續(xù)標志。其水平與高血壓的關系獨立于多謝綜合征、酒精攝入和腎功能。Hypertension.2006Dec;48(6)中國最近的研究：男性、穆斯林、腎功能、利尿劑、肥胖、高血壓和高血脂與高尿酸血癥的發(fā)生相關。而退休后高尿酸血癥的減少有關。ZhonghuaYiXueZaZhi.2006Jul4;86(25)尿酸與心腎功能損傷的臨床研究社區(qū)動脈粥樣硬化風險研究AtherosclerosisRi高尿酸血癥與腎臟疾病2008_課件高尿酸血癥與腎臟疾病2008_課件8我們也發(fā)現(xiàn)很多腎臟病患者，在疾病的早期就發(fā)現(xiàn)有尿酸的明顯增高。在我們對IgA患者的調查統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)該人群患高尿酸血癥似乎更為多見。很多研究也證實氧化應激在腎臟疾病中起著非常重要的作用。尿酸在細胞培養(yǎng)實驗中可直接刺激細胞的增殖，在體內則可導致血壓升高、腎間質纖維化。高尿酸血癥對人體的損害是明確的，但起因是否為保護性的血尿酸增高，到最終由于超出機體承受范圍而導致?lián)p害作用占了主導地位。AmJPhysiolRenalPhysiol2002Jun;282(6):F991-7尿酸與腎功能損傷的臨床研究我們也發(fā)現(xiàn)很多腎臟病患者，在疾病的早期就發(fā)現(xiàn)有尿酸的明顯增高研究表明：在原來就存在的慢性腎臟疾病時發(fā)生高尿酸血癥，并伴有高血壓、動脈硬化、糖尿病、高脂血癥和，極易出現(xiàn)進行性氮質血癥。文獻報道，血尿酸控制良好者，腎功能繼續(xù)惡化僅占16%；而血尿酸未控制者，腎功能繼續(xù)惡化者高達47%。高尿酸血癥對腎功能的影響研究表明：在原來就存在的慢性腎臟疾病時發(fā)生高尿酸血癥，并伴有高尿酸血癥對腎功能的影響結論：血尿酸越高，ESRD的發(fā)生率越高在女性中，尿酸水平>6mg/dl是發(fā)展成為ESRD的獨立預測因素IsekiK,etal.SignificanceofhyperuricemiaasariskfactorfordevelopingESRDinascreenedcohort.AmJKidneyDis2004;44:642–650.高尿酸血癥對腎功能的影響結論：血尿酸越高，ESRD的發(fā)生率越301醫(yī)院520例IgA腎病發(fā)生高尿酸血癥臨床意義及相關因素分析1996年8月-2001年6月經腎活檢確診的原發(fā)性IgA腎病患者295例，除外狼瘡性腎炎，乙肝病毒相關性腎臟損害等繼發(fā)性IgAN，除外了原發(fā)性高尿酸血癥，其中男190例，女105例，男：女為1.8：1，年齡14

72歲，平均（29.1

10.7歲）,病程12d

20年，腎功能不全者101例（血肌酐133-1511umol/L），占19.42%。將血尿酸男性>416umol/L（7mg/dl）,女性>356umol/L（6mg/dl）定為高尿酸血癥，由此將病例分為高尿酸血癥組（A組）及血尿酸正常組（B組）。其中A組137例，B組383例。IgA腎病與高尿酸血癥的關系影響IgA腎病高尿酸血癥的因素邱強陳香美謝院生等中國中西醫(yī)結合腎病雜志2005301醫(yī)院520例IgA腎病發(fā)生高尿酸血癥臨床意義1996年本組IgA腎病高尿酸血癥總發(fā)生率本組IgA腎病高尿酸血癥總發(fā)生率高尿酸血癥的發(fā)生與Ccr水平密切相關，即使血肌酐在正常水平，Ccr水平下降者高尿酸血癥發(fā)生率明顯增高。IgA腎病腎小球濾過率與高尿酸血癥發(fā)生率的關系高尿酸血癥的發(fā)生與Ccr水平密切相關，即使血肌酐在正常水平，IgA腎病不同臨床表現(xiàn)與高尿酸血癥發(fā)生率IgA腎病不同臨床表現(xiàn)與高尿酸血癥發(fā)生率年齡（回歸系數=0.36，p=0.004）高血壓（回歸系數=0.47，p=0.003）蛋白尿程度（回歸系數=0.41，p=0.004）肌酐清除率Ccr（回歸系數=0.49，p=0.003）腎間質重度損害（回歸系數=0.51，p=0.005）是IgA腎病患者發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素。IgA腎病血尿酸升高多因素逐步回歸分析結果提示提示高尿酸血癥可能是IgA腎病患者中腎硬化的重要預警因子及進展因素之一。年齡（回歸系數=0.尿酸的形成與代謝機理尿酸的形成與代謝機理尿酸的形成機理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黃嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸(AMP)核酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤尿酸腺苷鳥苷酸(GMP)鳥苷鳥嘌呤核酸E3甘氨酸甲酸鹽E7E5E6E6E8E8腺嘌呤+PRPPE4E1PRPPE2尿酸的形成機理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰尿酸經腎小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。尿酸12334Urate-Na+X-X-X-X-1orotateUrate-1PZANa+尿酸在腎臟的代謝過程重吸收98~100%40~44%重吸收分泌50%NewsPhysiol.Sci.?Volume14?April19991)URAT1;2)UAT;3)OAT3;4)OAT1尿酸經腎小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50血尿酸增高的原因血尿酸增高的原因腎小管分泌受抑制：引起高尿酸血癥的主要機制。陰離子轉運系統(tǒng)受抑制狀態(tài)，兩個重要的抑制因子是乳酸和酮酸類（

-羥基丁酸、乙酰乙酸）。乳酸產生增加可見于劇烈運動或飲酒后，禁食后乳酸及酮酸均會產生增加。腎臟濾過率降低、排泄受損：是腎功能不全高尿酸血癥的主要原因。尿酸凈重吸收增加：是利尿劑導致容量降低情況下，引起高尿酸血癥的機制之一。腎臟清除減少導致的血清尿酸水平增高更為常見腎小管分泌受抑制：引起高尿酸血癥的主要機制。腎臟清除減少導致原發(fā)性高血壓肥胖老年飲食習慣糖耐量降低（胰島素抵抗）高甘油三酯血癥酒精鉛中毒環(huán)孢霉素利尿劑子癇腎衰高尿酸血癥常見的相關因素原發(fā)性高血壓高尿酸血癥常見的相關因素高尿酸血癥的致病機制高尿酸血癥的致病機制慢性腎病及高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的機制飲酒高嘌呤飲食血管內皮損傷組織缺血、缺氧腎小球硬化入球小動脈收縮胰島素抵抗（高胰島素血癥）↓腎小球濾過率↓組織ATP合成↑降解↑腺苷、次黃嘌呤↑嘌呤氧化酶↑局部乳酸產生↑血乳酸水平↑尿酸產生↓尿酸分泌尿酸/陰離子轉運蛋白↓尿酸濾過↑腎小管Na+-H+交換↓Na+重吸收↑尿酸重吸收Na+偶聯(lián)轉運系統(tǒng)利尿劑使用細胞外液濃縮↑腎小管上皮細胞重吸收體液慢性腎病及高血壓↑血尿酸水平慢性腎病及高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的機制飲酒血管內皮損傷高尿酸血癥致心血管及腎臟疾病的機制

RichardJetal.IsThereaPathogeneticRoleforUricAcidinHypertensionandCardiovascularandRenalDisease?Hypertension.2003;41:1183-1190.Kang，DHetal.ARoleforUricAcidintheProgressionofRenalDisease.JAmSocNephrol2002;13:2888–2897尿酸RAS

nNOS

高血壓腎小球硬化腎間質纖維化尿酸MAPKinasesErk,p38NF-BAP-1COX2

(TXA2)

MCP-1

PDGF細胞增殖炎癥OAT高尿酸血癥致心血管及腎臟疾病的機制RichardJet實驗室檢測一般認為血尿酸水平大于6.5或7.0mg/dl（男性）；大于6.0或6.5mg/dl（女性）可診斷為高尿酸血癥。實驗室檢測一般認為血尿酸水平大于6.5或7.0mg/dl（通常會出現(xiàn)尿pH值低，尿氨排泄減低。大約有75%的患者表現(xiàn)為酸負荷后氨生成異常。尿尿酸的測定可將痛風或高尿酸血癥可分為產生過剩型和排泄不良型。如果在一般飲食狀況下24小時尿中尿酸含量超過800mg，或者給予低嘌呤飲食5～7天之后，24小時尿中尿酸含量仍然超過600mg，則可判定為產生過剩，如果低于600mg，則為排泄不良。絕大多數發(fā)生痛風的原因，都是因尿酸鹽排泄不足所致（約占90％）。尿液檢測通常會出現(xiàn)尿pH值低，尿氨排泄減低。大約有75%的患者表檢查血尿酸值，需要空腹8小時以上，一般要求晚上12點后禁食，但可喝水。正常值，男性：149～416μmol／L；女性：89～387μmol／L。在腎功能減退、氯仿中毒、四氯化碳中毒、鉛中毒、子癇、妊娠反應及食用富含核酸的食物等，均可引起血中尿酸含量增高。另外，飲水、利尿劑和藥物應用等因素均可影響血尿酸水平。血尿酸測定檢查血尿酸值，需要空腹8小時以上，一般要求晚上12點后禁食，純尿酸性結石在X線下不顯影，超聲檢查可見回聲。痛風受累關節(jié)的特征性X線表現(xiàn)是軟組織和骨質破壞。骨與關節(jié)的X線表現(xiàn)晚于臨床癥狀，骨質破壞大約在起病10年以后才出現(xiàn)，當然進展特別快的患者例外。一般說來，X線檢查如發(fā)現(xiàn)有骨質破壞，則說明病情已經較重。病變往往不可逆的。影像學檢查純尿酸性結石在X線下不顯影，超聲檢查可見回聲。痛風受累關節(jié)的在排除飲食、用藥、脫水以及其他相關疾病后，如仍不明確高尿酸血癥的原因，應進行基因背景檢測。常見的原因有1）Lesch-Nyhan綜合征，2）磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶活性增加；3）次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉換酶（HGPRT）缺乏：4）葡萄糖6－磷酸酶缺乏；5）家族性青年高尿酸性腎病（FJHN）；6）常染色體顯性髓質囊性腎病（ADMCKD）；7）糖原貯積癥等?；虍惓＜斑z傳病的檢測在排除飲食、用藥、脫水以及其他相關疾病后，如仍不明確高尿酸血由急性血尿酸增高導致的腎病多有明顯誘因，如腫瘤化療后出現(xiàn)的急性腎功能衰竭，血尿酸通常會高于15mg/dL（893

mol/L），而其他急性腎衰一般不高于12mg/dL(714

mol/L)。血尿酸增高的原因鑒別慢性高尿酸血癥一般臨床癥狀不明顯，首先要排除紅細胞增多、牛皮癬、維生素B12缺乏、鉛中毒、脫水狀態(tài)等疾病。對于腎功能已經有減退的患者：血肌酐<=1.5mg/dL(132

mol/L),血尿酸>9mg/dL(536

mol/L)；血肌酐1.5～2.0mg/dL(132～176umol/L)，血尿酸>10mg/dL（595

mol/L）；晚期腎衰，血尿酸>12mg/dL(714

mol/L)。急性慢性由急性血尿酸增高導致的腎病多有明顯誘因，如腫瘤化療后出現(xiàn)的急尿酸性腎病的臨床和病理表現(xiàn)尿酸性腎病的臨床和病理表現(xiàn)痛風的臨床表現(xiàn)體征類似于急性感染，有腫脹，局部發(fā)熱，紅及明顯觸痛等。大趾的跖趾關節(jié)累及最常見(足痛風)，足弓、踝、膝、腕和肘關節(jié)等也是常見發(fā)病部位。隨著病情的進展，如果不進行預防，將出現(xiàn)慢性關節(jié)癥狀，并發(fā)生永久性破壞性關節(jié)畸形。手、足可出現(xiàn)增大的痛風石并排出白堊樣尿酸鹽結晶碎塊。痛風的臨床表現(xiàn)體征類似于急性感染，有腫脹，局部發(fā)熱，紅及明顯常見于兒童惡性血液病，由于腫瘤細胞壞死導致嘌呤分解急劇增加，尿液中尿酸濃度驟然增高過飽和，沉積在小管及匯集管中導致梗阻及急性腎衰。急性高尿酸性腎病的病理改變常見于兒童惡性血液病，由于腫瘤細胞壞死導致嘌呤分解急劇增加，慢性高尿酸血癥可導致尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。尿酸結晶周圍炎細胞浸潤及纖維物質包裹（痛風石），在皮髓交界及髓質深部沉積。伴有腎小球硬化，間質纖維化，動脈硬化。慢性尿酸性腎病的病理表現(xiàn)慢性高尿酸血癥可導致尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。尿高尿酸血癥的治療高尿酸血癥的治療飲食治療多飲水：液體攝入>3L/d，每日尿量2000-3000ml避免吃嘌呤含量高的食物，蛋白質不超過1.0g/(kg.d)多吃新鮮菜類及水果和富含維生素的飲食對超重者要控制總熱量避免飲用含酒精的飲料飲食治療多飲水：液體攝入>3L/d，每日尿量2000-300高尿酸血癥與腎臟疾病2008_課件藥物治療堿化尿液是防治尿酸結石的重要措施。堿化尿液可使尿酸結石溶解，將尿pH維持在6.5-6.89范圍最為適宜。避免使用利尿劑對容量依賴型高血壓患者，使用利尿劑治療的同時，應嚴密監(jiān)測腎功能及血尿酸水平的變化。藥物治療堿化尿液抑制尿酸合成藥物別嘌呤醇：次黃嘌呤的異構體，競爭性地與黃嘌呤氧化酶結合，抑制尿酸生成。對于飲食控制等常規(guī)治療無效、結石復發(fā)或痛風患者，應該使用別嘌呤醇治療。別嘌呤醇也可以使已形成的結石體積減小，因此當非梗阻性結石較大不能通過輸尿管盆腔段時也可以使用。骨髓增生性疾病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤在化療時，使用別嘌呤醇可以阻止尿酸在各組織的廣泛沉積。在用別嘌呤醇治療尿酸生成極度過量的疾病時必須保證充分水化。抑制尿酸合成藥物抑制尿酸合成藥物抑制尿酸合成藥物促尿酸排泄藥物這類藥物可以促進尿酸從尿中排泄增加，從而減低血尿酸水平，在使用過程中一定要保持足夠的尿量和使尿液堿化，防止尿酸結晶和結石形成。對于腫瘤使用細胞毒藥物或組織大量溶解引起的急性高尿酸血癥不宜應用足量的促尿酸排泄藥物，以防止大量尿酸在腎臟由于過飽和析出結晶而導致急性腎衰。這些藥物包括：促尿酸排泄藥物這類藥物可以促進尿酸從尿中排泄增加，從而減低血①丙磺舒（Probenecid，羧苯磺胺）：可抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸鹽的濃度。

②苯溴馬?。˙enzbromarone）：屬苯駢呋喃衍生物，為促尿酸排泄藥，通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收。它不干擾嘌呤核苷酸代謝，適用于長期性治療高尿酸血癥及痛風病。通常病人都能適應，毒性作用輕微，對肝腎功能無明顯影響。

③磺吡酮（Sulfinpyrazone硫氧唑酮）：競爭性抑制尿酸鹽在近曲小管主動再吸收。排尿酸作用較丙磺舒強，副作用較丙磺舒小。

④Benziodarone：苯并菲啶生物堿類，也屬利尿酸藥物，對于別嘌呤醇過敏者可使用。有臨床觀察發(fā)現(xiàn)其大劑量應用時，在腎移植患者中降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇。①丙磺舒（Probenecid，羧苯磺胺）：可抑制尿酸鹽在近高尿酸血癥與腎臟疾病2008_課件尿酸酶類藥物人類沒有尿酸酶，靜脈注射尿酸酶藥物可以將尿酸分解為尿囊素。對于嚴重的痛風、化療高尿酸血癥、器官移植后環(huán)孢霉素導致的高尿酸血癥的治療和預防都有很好的效果。但有人對該藥有嚴重的過敏反應，葡萄糖6－磷酸酶缺乏患者甚至出現(xiàn)溶血反應。目前商品化的尿酸酶主要有兩類，一類是天然的尿酸酶，如從黃曲霉菌提取純化的Uricozyme，另一類則是用基因重組技術制備的尿酸酶，如Rasburicase。尿酸酶類藥物人類沒有尿酸酶，靜脈注射尿酸酶藥物可以將尿酸分解氯沙坦治療高尿酸血癥有效降低血壓保護腎功能、降低尿蛋白動物實驗及臨床研究還發(fā)現(xiàn)具有促進尿尿酸排泄、降低血尿酸作用氯沙坦是血管緊張素Ⅱ-1受體拮抗劑，臨床應用的新型抗高血壓藥物氯沙坦治療高尿酸血癥有效降低血壓氯沙坦是血管緊張素Ⅱ-1受體氯沙坦的抑制性只表現(xiàn)在其母體分子本身，不包括代謝活性產物（EXP3174），氯沙坦抑制尿酸重吸收的作用比SB203220、Eprosartan、EXP3174強6-8倍。氯沙坦是通過與尿酸/陰離子交換系統(tǒng)的結合，來競爭性抑制尿酸的重吸收，進而使尿酸重吸收減少，排泄增加，達到降低血尿酸的作用目的。其抑制性呈pH值與濃度依賴性。氯沙坦降尿酸的機理氯沙坦后抑制了近端小管S1段對碳酸氫鹽的重吸收,增加尿中尿酸鹽的溶解度，減少尿酸結石的形成機會，這種特點與傳統(tǒng)的促進尿尿酸排泄藥物容易合并急性尿酸腎病和泌尿系統(tǒng)結石有很大的區(qū)別。氯沙坦的抑制性只表現(xiàn)在其母體分子本身，不包括代謝活性產物（E科素亞?具有獨特的降低尿酸的作用自基線的變化,μmol//L0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P<0.01氯沙坦纈沙坦RaynerBL,etal.EffectofLosartanVersusCandesartanonUricAcid,RenalFunction,andFibrinogeninPatientsWithHypertensionandHyperuricemiaAssociatedWithDiuretics.AJH2006;19:208–213.59例高血壓患者，入選時血尿酸水平≥7mg/dL,，隨機接受氯沙坦50-100mg或纈沙坦80-160mg治療24