nccn多發(fā)性骨髓瘤治療指南課件

多發(fā)性骨髓瘤治療指南

NationalComprehensiveCancerNetwork

(NCCN，2007〕

內(nèi)容目錄NCCN推薦方案的類別MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)MM診斷的建立孤立性漿細(xì)胞瘤的治療MM分期系統(tǒng)冒煙型和活動(dòng)性MM定義冒煙型/I期骨髓瘤的治療活動(dòng)性骨髓瘤〔II、III期〕的治療流程MM化療方案治療指南的新變化和1類推薦輔助治療方案NCCN推薦方案的類別NCCN推薦方案的類別1類推薦:基于高水準(zhǔn)(high-level)的證據(jù)，NCCN達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為是適宜的推薦2A類推薦:基于相對(duì)較低級(jí)別(lower-level)的證據(jù)，NCCN達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為是適宜的推薦2B類推薦:基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的較低級(jí)別(lower-level)證據(jù)，對(duì)于該推薦方案是否適宜NCCN沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但沒(méi)有較大的分歧3類推薦：對(duì)于該推薦方案是否適宜NCCN存在較大的分歧如果方案沒(méi)有特別注明的，均為2A類推薦臨床試驗(yàn)：NCCN認(rèn)為對(duì)于癌癥患者而言，最好的疾病管理是入組到臨床試驗(yàn)。特別鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔EBMT〕MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔EBMT〕表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類

歐洲、國(guó)際、美國(guó)血液和骨髓移植組（EBMT/IBMTR/ABMTR）1998完全緩解(CR)符合以下全部：免疫固定電泳檢測(cè)血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞<5%,如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無(wú)需重復(fù)骨髓活檢溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加軟組織漿細(xì)胞瘤消失部分緩解(PR)符合以下全部：血清M蛋白減少

50%，持續(xù)6周24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少

90%或<200

mg/24小時(shí)，持續(xù)6周

對(duì)非分泌型骨髓瘤的患者，只需要骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞減少

50%，持續(xù)6周軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少

50%溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加輕微緩解(MR)符合以下全部：血清M蛋白減少25%～49%，持續(xù)6周24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少50%～89%，但仍超過(guò)200

mg/24小時(shí)，持續(xù)6周對(duì)不分泌型骨髓瘤的患者，骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞減少25%～49%，持續(xù)6周軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少25%～49%溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔EBMT〕表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類歐洲、國(guó)際、美國(guó)血液和骨髓移植組（EBMT/IBMTR/ABMTR）1998無(wú)變化(NC)未達(dá)到MR或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)平臺(tái)期各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定（判斷療效時(shí)，各指標(biāo)變化在上下25%以內(nèi)）維持3個(gè)月CR后復(fù)發(fā)至少符合以下一項(xiàng)：免疫固定法或常規(guī)電泳法發(fā)現(xiàn)血清或尿M蛋白重現(xiàn)，至少另一種試驗(yàn)證實(shí)骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞

5%出現(xiàn)新的溶骨性病變，或新的軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨骼病變明顯增大無(wú)其他原因引起的高鈣血癥疾病進(jìn)展(PD)至少符合以下一項(xiàng)：血清M蛋白增加>25%，且絕對(duì)值增加≥5g/L，至少經(jīng)一次重復(fù)試驗(yàn)證實(shí)24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌增加>25%，且絕對(duì)值增加≥200

mg/24小時(shí)，至少經(jīng)一次重復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞增加>25%，且絕對(duì)值增加≥10%已有的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤大小明確增加出現(xiàn)新的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤無(wú)其他原因引起的高鈣血癥MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔EBMT〕診斷的建立和臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)孤立性漿細(xì)胞瘤冒煙型〔無(wú)病癥性〕或I期骨髓瘤活動(dòng)性〔病癥性〕，II期/III期骨髓瘤孤立性漿細(xì)胞瘤的治療骨骼內(nèi)孤立性漿細(xì)胞瘤骨骼外孤立性漿細(xì)胞瘤累及部位的放療〔≥45Gy〕累及部位的放療〔≥45Gy〕和/或手術(shù)切除放療后免疫球蛋白定量+M蛋白定量全血計(jì)數(shù)，分類，血小板計(jì)數(shù)骨檢查骨髓活檢M蛋白檢測(cè)考慮檢測(cè)游離輕鏈考慮MRI考慮PET/CTM蛋白檢測(cè)PET/CT、CT、MRI考慮檢測(cè)游離輕鏈初治進(jìn)展/緩解后進(jìn)展重新進(jìn)行骨髓瘤分級(jí)按活動(dòng)性〔病癥性〕骨髓瘤治療多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)此處疑誤分期Durie-salmon分期ISS分期I期符合下列各項(xiàng)：血紅蛋白>10g/dLβ2微球蛋白<3.5mg/L血鈣正常或≤12mg/dL骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變白蛋白≥3.5g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿本周蛋白<

4g/24小時(shí)II期介于I期和III期之間介于I期和III期之間III期符合下列至少任何一項(xiàng)：血紅蛋白<

8.5g/dLβ2微球蛋白≥5.5mg/L血鈣>12mg/dL溶骨性病變多于3處M蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿本周蛋白>12g/24小時(shí)亞型A：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）

B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dL）多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)冒煙型和活動(dòng)性MM的定義冒煙型〔無(wú)病癥〕骨髓瘤血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓單克隆漿細(xì)胞≥10％無(wú)相關(guān)組織或器官損害〔無(wú)末端器官損傷包括骨病變〕，無(wú)病癥?；顒?dòng)性〔病癥性〕骨髓瘤至少滿足以下一個(gè)條件：血鈣升高〔>10.5g/dL)腎功能不全〔血肌酐>2mg/dL)貧血〔血紅蛋白<10g/dL或比正常值下限低2g/dL以上〕骨疾病〔溶骨病變或骨質(zhì)疏松〕CRAB冒煙型或I期骨髓瘤的治療每3~6個(gè)月進(jìn)行一次觀察〔1類推薦〕疾病進(jìn)展到II期〔或III期〕時(shí)按系統(tǒng)性骨髓瘤〔II期、III期〕治療冒煙型〔無(wú)病癥〕或I期骨髓瘤活動(dòng)性骨髓瘤〔II、III期〕治療流程概要初治有效初治進(jìn)展干細(xì)胞采集(適合移植者)臨床試驗(yàn)中的異基因移植自體干細(xì)胞移植繼續(xù)誘導(dǎo)化療至平臺(tái)期初治自體干細(xì)胞移植〔優(yōu)先考慮〕解救治療臨床試驗(yàn)中的異基因移植自體干細(xì)胞移植供者淋巴細(xì)胞輸注解救治療解救治療異基因移植進(jìn)展后進(jìn)展后活動(dòng)性骨髓瘤〔II、III期〕的初治活動(dòng)性〔II/III期〕MM免疫球蛋白定量＋M蛋白定量每月1次血常規(guī)/腎功能/血鈣骨骼拍片〔每年1次或有病癥時(shí)〕必要時(shí)骨髓檢查考慮FLC考慮MRI考慮PET/CT初治有效初治進(jìn)展干細(xì)胞采集兩次移植的量〔適合移植者〕誘導(dǎo)治療雙磷酸鹽+支持治療初治活動(dòng)性骨髓瘤〔II、III期〕：初治有效者的治療初治有效者臨床試驗(yàn)中的異基因移植繼續(xù)誘導(dǎo)化療至平臺(tái)期自體干細(xì)胞移植免疫球蛋白定量＋I(xiàn)M蛋白定量至少每3月1次血常規(guī)/腎功能/血鈣骨骼拍片(每年1次或有病癥時(shí))必要時(shí)骨髓活檢考慮FLC考慮MRI考慮PET/CT如上監(jiān)測(cè)和/或臨床試驗(yàn)中維持治療初治有效者的下一步治療異基因移植后誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)患者適合移植有效或穩(wěn)定觀察或臨床試驗(yàn)中的維持治療進(jìn)展進(jìn)展有效或穩(wěn)定觀察或臨床試驗(yàn)中的維持治療自體干細(xì)胞移植后解救治療解救治療臨床試驗(yàn)中的自體干細(xì)胞移植〔2B類〕供者淋巴細(xì)胞輸注解救治療臨床試驗(yàn)中的異基因移植(假設(shè)非臨床試驗(yàn)，而是常規(guī)性，那么為3類推薦)自體移植(1類)CR/nCR二次移植〔按方案或首次移植后6個(gè)月內(nèi)〕進(jìn)展解救治療臨床試驗(yàn)中的異基因移植不適合移植姑息治療初治有效者的下一步治療進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展活動(dòng)性骨髓瘤〔II、III期〕：初治進(jìn)展者的下一步治療初治進(jìn)展者自體干細(xì)胞移植〔優(yōu)先考慮〕或解救治療或臨床試驗(yàn)中的異基因移植MM化療方案對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物〔包括烷化劑和亞硝基脲類〕，以免在干細(xì)胞采集前引起干細(xì)胞儲(chǔ)藏缺乏適合移植者初治方案VADDex沙利度胺/DexDVDLenalidomide/Dex〔2B類〕萬(wàn)珂/Dex〔2B類〕萬(wàn)珂/阿霉素/Dex〔2B類〕不適合移植者初治方案MPMPT〔1類〕萬(wàn)珂+MP〔2B類〕VADDex沙利度胺/DexDVD〔2B類〕MM化療方案維持治療方案強(qiáng)的松〔2B類〕干擾素〔2B類〕解救治療方案重復(fù)上次方案〔假設(shè)>6個(gè)月后復(fù)發(fā)〕萬(wàn)珂〔1類〕萬(wàn)珂/DexLenalidomide/DexLenalidomide環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/DexDT-PACEDex常規(guī)化療方案應(yīng)用于初治患者的療效MP緩解率為60％，CR/nCR一般不超過(guò)5%VAD的緩解率與MP相似，但緩解出現(xiàn)可能較快DVD與VAD療效相近，平安性較好Dex〔地塞米松〕的緩解率為41％1沙利度胺/Dex的緩解率為63％，CR*為4%1萬(wàn)珂多種聯(lián)合方案〔VD/PAD/VMP〕的緩解率〔CR+PR〕為80~95%，CR/nCR為20~40%*CR:免疫固定電泳陰性，且骨髓漿細(xì)胞<3%1.Rajkumaretal.ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMM,JClinOncol.2006,24:431.基于最新的Ⅱ/Ⅲ期臨床驗(yàn)證結(jié)果，原來(lái)的二、三線治療被推薦為一線治療，包括萬(wàn)珂的三個(gè)聯(lián)合方案：VD,PAD,VMP〔MPB〕Lenalidomide/Dex共有三種治療方案為1類推薦ASCT：初治誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)，適合移植患者M(jìn)PT：不適合移植的初治患者萬(wàn)珂：初治進(jìn)展者或復(fù)發(fā)患者的解救治療治療指南的新變化和1類推薦輔助治療方案輔助治療方案骨病變二膦酸鹽類〔1類推薦〕，監(jiān)測(cè)腎功和下頜骨壞死放療，外科會(huì)診，手術(shù)高鈣血癥水化/利尿，類固醇和/或降鈣素高粘血癥血漿置換用于病癥性高粘血癥貧血〔見(jiàn)NCCN腫瘤和治療相關(guān)的貧血指南〕考慮EPO感染〔見(jiàn)NCCN發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少指南〕危及生命時(shí)考慮靜脈注射免疫球蛋白治療考慮肺炎球菌和流感疫苗如使用大劑量地塞米松，考慮預(yù)防性卡式肺囊蟲(chóng)包疹和真菌感染治療當(dāng)單用萬(wàn)珂時(shí)，預(yù)防性抗帶狀皰疹治療腎功不全保持水化，防止腎衰防止使用非甾體類抗炎藥〔NSAID〕防止靜脈注射顯影劑血漿置換〔2B類〕并非移植的禁忌凝血/血栓形成對(duì)包括了沙利度胺、lenalidomide的方案考慮預(yù)防性采用抗凝措施Thanks!萬(wàn)珂聯(lián)合方案在初治MM患者中的應(yīng)用

研究

治療藥物

患者人數(shù)(n)

CR/nCR

PR

ORJagannath

(ASH2005)硼替佐米+/-地塞米松4819%71%90%Harousseau

(ASCO2005)硼替佐米+地塞米松4821%*46%67%Cavenagh

(IMW2005)PAD:隊(duì)列1

(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)2129%66%95%Cavenagh/

Popat

(ASH2005)減量PAD:隊(duì)列2

(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)1916%74%89%Orlowski

(IMW2005)硼替佐米+

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體?1513%67%80%*CRonlyWang

(ASH2005)硼替佐米+地塞米松+沙立度胺3818%74%92%Mateos

(ASH2005)硼替佐米+美法侖+

強(qiáng)的松5343%43%86%Badros

(ASH2005)VDT-PACE1217%67%83%ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMMDex(40mgdays1-4,9-12,17-20)

(n=104)Thal(200mgdailyX4wks)+Dex(40mgdays1-4,9-12,17-20)(n=103)CR/PR/StableProgressionContinuetherapyOrtransplant,ifeligibleOffRxRajkumaretal.JClinOncol.2006,24:431.PreviouslyUntreatedMMpatients(N=207)Med.Age65Repeatevery4weeksfor4cycles1°Endpoint:Bestresponseafter4cyclesECOGresponsecriteriaCR=CompletedisappearanceofM-proteininplasmaandurinebyIFand<3%plasmacellsinBM*Objectiveresponse≥50%decreaseinM-protein(or≥90%forthosewithurineonly)Survivalnotanendpoint59patientswentontotransplantandsurvivalcurvesaresimilar

Thal/DexDex Response,% 63 41P=0.0017 CR,% 4 0ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMM

*VersusEBMTcriteria(Blade)requires<5%plasmacellsinBMEfficacyRajkumaretal.JClinOncol.2006,24:431.Rajkumaretal.JClinOncol.2006,24:431.ToxicityGrade3/4EventThal/DexDexTreatment-relateddeaths5%4%Thromboembolism/embolism

-DVT20%17%3%3%Rash4%0%SinusBradycardia1%0%Neuropathy7%4%Toxicityofanytype≥grade445%21%ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMMOthergrade3/4eventsthatwerecommonincludinghyperglycemia,fatigueanddyspneaanddidnotdifferbetweenarmsConstipation,confusion,hypocalcemia,nausea,syncopeandedemaseemtobemorefrequentwiththalcontainingtreatmentalthoughstatisticalsignificancewasnotreportedMM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2療效分類國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn),InternationalUniformResponseCriteria2006sCR（stringentCR）CR以及FLC比率正常以及免疫組化、免疫熒光證實(shí)骨髓中無(wú)單克隆漿細(xì)胞CR血和尿免疫固定電泳陰性以及任何軟組織漿細(xì)胞瘤消失以及骨髓中漿細(xì)胞<5%VGPR常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白，但血/尿免疫固定電泳陽(yáng)性；或血清M蛋白降低≥90%，加上24h尿M蛋白<100mgPR血M蛋白降低>=50%以及24-h尿M蛋白降低>=90%或者24h尿M蛋白<200mg；如患者血、尿中未檢出M蛋白，需有克隆性FLC降低>=50%如血、尿中M蛋白未能檢出，血克隆性FLC亦未能檢出，如基線骨髓漿細(xì)胞>=30%，骨髓漿細(xì)胞降低>=50%；除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如患者治療前并發(fā)軟組織漿細(xì)胞瘤者，PR標(biāo)準(zhǔn)還需患者漿細(xì)胞瘤大小減少>=50%療效分類國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn),InternationalUniformResponseCriteria2006SD(不推薦作為治療有效標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定最好代之以TTP估計(jì)值描述)不符合CR,VGPR,PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)PD用于計(jì)算疾病進(jìn)展時(shí)間、對(duì)所有患者包括CR者用于疾病無(wú)進(jìn)展生存終點(diǎn)計(jì)算(包括原發(fā)進(jìn)展、