認知障礙的病因及發(fā)病機制

認知障礙的病因及發(fā)病機制認知是大腦皮層復雜高級功能的反映，任何直接或間接導致大腦皮層結(jié)構(gòu)和功能慢性損傷的因素均可通過不同機制引起認知障礙，現(xiàn)將其歸納如下：慢性腦損傷1．腦組織調(diào)節(jié)分子異常(1)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常：大多數(shù)神經(jīng)元之間的信息傳遞是通過神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)及其相應的受體完成的。這些神經(jīng)遞質(zhì)或受體異常改變均可導致不同類型和不同程度的認知異常。多巴胺(dopamine)：多巴胺是以酪氨酸為底物，在酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase)和多巴脫羧酶(dopaminedecarboxylase)的作用下合成的。研究覺察：腦中多巴胺含量顯著降低時可導致動物智能減退、行為感情異常、言語雜亂等高級神經(jīng)活動障礙。例如，在帕金森病(Parkinsondisease，PD)患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少，酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶活性及紋狀體多巴胺遞質(zhì)含量明顯卞降。此外，在動物實驗中覺察多巴胺過多也可導致動物認知功能的異常改變。多巴胺受體有D1和D2受體兩大家族，精神分裂癥患者與大腦額葉皮層的D1受體功能低下和皮層下結(jié)構(gòu)D2受體功能亢進雙重因素有關(guān)，因此有人提出用D1沖動和D2阻斷醫(yī)治精神分裂癥的新概念。去甲腎上腺素(nonepinephrine)：去甲腎上腺素是最早被覺察的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是多巴胺經(jīng)卩羥化酶作用生成的產(chǎn)物。在腦內(nèi)，去甲腎上腺素通過al、a2和卩受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。在突觸前，a2受體通過Gi蛋白介導，減少cAMP的生成和cAMP依賴性蛋白激酶的活性，減少蛋白激酶對N-型Ca2+通道的磷酸化，以至Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流減少，從而對去甲腎上腺素的釋放起抑制作甩(負反響調(diào)節(jié))；a2受體沖動還可抑制在警醒狀態(tài)下的藍斑神經(jīng)元的放電增加；在突觸后，al受體沖動可引起K+通道放開，K+外流增加，神經(jīng)元傾向超極化而產(chǎn)生抑制效應。而al受體激活則使K+通道功能降低，K+外流減少，神經(jīng)元去極化產(chǎn)生快樂效應。一般認為，腦中a2受體沖動與維持正常的認知功能有關(guān)，而al受體連續(xù)、過度激活可致認知異常。在正常警醒狀態(tài)時，腦細胞含適量去甲腎上腺素，a2受體功能占優(yōu)勢，維持正常的認知功能。在應激狀態(tài)下產(chǎn)生大量去甲腎腎上腺素，al受體功能占優(yōu)勢；這可能是個體長期處于應激狀態(tài)更易出現(xiàn)認知障礙的機制之一。乙酰膽堿(aeetylcholine)：乙酰膽堿由乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用下生成。神經(jīng)細胞合成并釋放的乙酰膽堿通過M-受體(M-AchR，毒蕈堿受體)和N-受體(N-AchR，煙堿受體)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,M-AchR是G-蛋白耦聯(lián)受體，N-AchR是配體門控離子通道受體。腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元被分為兩類，即局部環(huán)路神經(jīng)元和投射神經(jīng)元，自Meynert基底核發(fā)出的膽堿能纖維投射至皮層的額葉、頂葉、顳葉和視皮層，此通路與學習記憶功能緊密相關(guān)。阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)患者在早期便有Meynert基底區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，導致皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和乙酰膽堿含量顯著降低，是AD患者記憶障礙的重要機制之一；精神分裂癥者認知障礙的程度與皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性呈負相關(guān)；給AD和精神分裂癥患者使用膽堿酯酶抑制劑或M受體沖動劑可改善其記憶缺損。4)谷氨酸(glutamate):在腦內(nèi)，氨基酸類遞質(zhì)含量最高，其中，谷氨酸在人大腦皮層中的含量約為9-11卩mol/g，比乙酰膽堿或單胺類遞質(zhì)的含量高103數(shù)量級，比神經(jīng)肽的含量高106數(shù)量級。谷氨酸是不能透過血腦屏障的非必需氨基酸，腦內(nèi)的谷氨酸可分別由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解或a-酮戊二酸在其轉(zhuǎn)氨酶的作用下生成。谷氨酸藉N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和非NMDA受體起作用。NMDA受體是配體門控的離子通道型受體；非NMDA受體主要指海人藻酸(kainate，KA)和a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸(a-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxa-zolep-propionate,AMPA)是Na+-K+通透性離子通道型受體。紋狀體的谷氨酸神經(jīng)纖維抑制丘腦向大腦皮層發(fā)出感覺沖動，當谷氨酸能神經(jīng)低下時，這種沖動發(fā)出增多，大腦皮質(zhì)單胺活性增強，引起相應的認知功能異常。由于谷氨酸是哺乳動物腦內(nèi)最重要的快樂性神經(jīng)遞質(zhì)，故當谷氨酸含量異常增高時，可引起“快樂性毒性〞損傷(見后述)。(2)神經(jīng)肽異常：神經(jīng)肽(neuropeptide)是生物體內(nèi)的一類生物活性多肽，主要分布于神經(jīng)組織。在腦內(nèi)，神經(jīng)肽與神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)常常共存于同一神經(jīng)細胞，但神經(jīng)肽與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)有諸多不同：神經(jīng)肽比神經(jīng)遞質(zhì)分子量大，在腦組織中含量低；神經(jīng)肽由無活性的前體蛋白加工而成，而神經(jīng)遞質(zhì)可在胞體或神經(jīng)末梢直接合成；神經(jīng)肽釋放后主要經(jīng)酶解而失活，神經(jīng)遞質(zhì)則主要通過神經(jīng)末梢重汲取反復利用；神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)緩慢而持久，神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)快速而精確等。神經(jīng)肽的異常與認知障礙緊密相關(guān)。有人報道PD患者腦蒼白球和黑質(zhì)中P物質(zhì)水平下降30%-40%，在黑質(zhì)中膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)下降30%,在丘腦下部和海馬區(qū)神經(jīng)降壓肽(neurotensin,NT)含量也下降。血管加壓素(vasopressin，VP)，血管活性腸肽(vasoac-tireintestinalpeptide，VIP)及其受體含量減少與記憶力減退相關(guān)，給腦外傷、慢性乙醇中毒及AD病人用VP可改善其記憶力減退。促甲狀腺素釋放激素(thyrotropinreleasinghormone，TRH)是第一個從丘腦下局部離出來的三肽激素，TRH可引起行為改變，如快樂、精神欣快及情緒暴躁等。TRH既可以作為一種神經(jīng)激素通過受體調(diào)節(jié)其他遞質(zhì)起作用，又可以作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接起作用。腺垂體分泌的促腎上腺激素釋放激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)是一39肽激素，其水平改變影響動物的學習記憶、動機行為等。ACTH影響動物學習和行為的關(guān)鍵分子地域是其分子中第4?10位氨基酸殘基，該片斷能提高大鼠的注意力和記憶力，同時減輕動物的焦慮行為。多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)患者丘腦下部-垂體一腎上腺皮質(zhì)(hypothalamus-pynear-adrenocorticode,HPA)軸功能紊亂與其反響遲鈍、智能低下、重復言語等認知功能障礙顯著相關(guān)。依據(jù)絕經(jīng)期女性AD的發(fā)病率高于男性，且經(jīng)絕后接受雌激素替代療法者的患病率降低，有人提出性激素代謝紊亂也可能參與認知障礙的發(fā)病過程。神經(jīng)營養(yǎng)因子缺少：神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞可合成、分泌大量的神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子(neurogrowthfactor，NGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor，CNTF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glia-derivedneu-rotrophicfactor，GDNF)等。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的存活和神經(jīng)元突起的生長具有重要作用。已覺察在多種神經(jīng)退行性疾病中均有神經(jīng)營養(yǎng)因子含量的改變，例如，在PD患者黑質(zhì)NGF、BDNF和GDNF的含量明顯降低，離體和在體實驗均證明BDNF、GDNF和CNTF對吡啶類衍生物1-甲基4一苯基l，2，3，6一四氫吡啶(MPTP)造成的多巴胺能神經(jīng)元損傷具有很強的保護作用。2．腦組織蛋白質(zhì)異常聚集腦組織中蛋白質(zhì)異常聚集可見于一大類腦神經(jīng)細胞退行性變性疾病中，如AD、PD、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、海綿狀腦病(CreutzfeldtJokobdisease，CJD)等。蛋白質(zhì)的異常聚積與基因變異、蛋白質(zhì)合成后的異常修飾、腦組織慢病毒感染、腦老化和環(huán)境毒素中毒等多種因素有關(guān)。⑴基因異常：已覺察多種基因異常參與神經(jīng)細胞的退行性變性。例如，在PD患者有ot-synuclein，parkin和park3基因突變，a-synuclein基因第209位的核苷酸發(fā)生了G-A錯義突變，使其蛋白質(zhì)第53位的丙氨酸(Ala)變成了蘇氨酸(Thr),變異的蛋白質(zhì)是PD患者神經(jīng)細胞胞漿中特征性嗜酸性包涵體，即路易(Lewy)小體的重要成分；已覺察有30多種不同parkin基因缺失和點突變與早發(fā)性PD有關(guān)，改變的parkin蛋白可導致依賴泛素的蛋白降解過程異常，促使parkin蛋白聚集。在AD患者，已覺察5個相關(guān)基因突變，所編碼的蛋白質(zhì)依次為淀粉樣前體蛋白(amy-loidprecursorprotein，APP)、早老蛋白-l(presenilin-l,PS-1)、PS-2、載脂蛋白E(apolipoproteinE,apoE)和a2-巨球蛋白(a2-macro谷氨酸bumin)。其中，APP、PS基因突變和ApoE基因多態(tài)性可導致APP異常降解，產(chǎn)生大量B淀粉樣多肽(AB)，過量產(chǎn)生的Ap不斷在神經(jīng)細胞間聚集形成老年斑，同時可導致過氧化損傷(損傷生物膜、破壞細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、抑制星形膠質(zhì)細胞、使一些關(guān)鍵酶失活)、炎癥反響和神經(jīng)細胞死亡。蛋白質(zhì)合成后的異常修飾：正常時，蛋白質(zhì)合成后的不同加工修飾給予蛋白質(zhì)不同的結(jié)構(gòu)和功能，是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能多樣性的根底。蛋白質(zhì)的異常修飾導致其結(jié)構(gòu)異常、功能降低或喪失。在AD患者，覺察細胞骨架蛋白tau被異常磷酸化(phosphorylation)、異常糖基化(glycosylmion，酶促反響)、異常糖化(glycmion,非酶促反響)和異常泛素化(ubiquitilation)修飾，異常修飾的tau蛋白沉積在神經(jīng)細胞中形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。關(guān)于tau蛋白異常糖基化、異常糖化和異常泛素化的機制尚不清楚，目前認為AD患者tau蛋白被異常磷酸化可能與蛋白磷酸酯酶(proteinphosphatase)和蛋白激酶(proteinkinase)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。蛋白磷酸酯酶催化蛋白質(zhì)去磷酸化，AD患者腦中蛋白磷酸酯酶的活性明顯降低，使tau蛋白去磷酸化減弱，導致AD患者腦中tau蛋白異常過度磷酸化。蛋白激酶催化蛋白質(zhì)磷酸化，在AD患者，大腦顳葉皮層多種蛋白激酶的表達量或活性比比照者顯著增強。上述磷酸化系統(tǒng)失衡導致tau蛋白異常過度磷酸化，異常修飾的tau在神經(jīng)細胞內(nèi)聚集是AD患者神經(jīng)細胞退化的重要機制。腦組織慢病毒感染：最常見的由慢病毒感染引起的人類中樞性疾病為CJD，是由一種具傳染性的朊蛋白(prionprotein，PrP)所致。這種PrP類似于病毒可傳播疾病，但與已知病毒不同是，它沒有任何可檢測到的核酸序列。人類PrP蛋白有兩種異構(gòu)體，分別是存在于正常細胞的PrP(PrPc)和引起朊蛋白病的PrPsc(PrPscrapie)。兩種異構(gòu)體的序列并無差異，但蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型不同。PrPc是一種細胞內(nèi)膜結(jié)合蛋白，PrPsc不僅存在于細胞內(nèi)膜，還存在于朊蛋白病患者神經(jīng)細胞外的淀粉樣蛋白纖絲和斑塊中；prpsc可促進PrPc轉(zhuǎn)化為PrPsc。在人體內(nèi)，PrPsc的增殖是通過一分子PrPc與一分子PrPsc結(jié)合形成雜二聚體，此二聚體再轉(zhuǎn)化成兩分子PrPsc，PrPsc便依此呈指數(shù)增殖。有朊蛋白基因突變時，細胞中的PrPc。更易從a-螺旋轉(zhuǎn)變成卩-片層，此時更簡單與PrPsc結(jié)合，導致PrPsc增殖和聚集。3．慢性腦缺血性損傷神經(jīng)元能量儲藏極少，對缺血、缺氧非常敏感，完全缺血5分鐘即可導致神經(jīng)元死亡。腦缺血造成大腦皮層損傷是引起不同類型認知障礙的常見原因。統(tǒng)計資料說明：腦卒中患者在發(fā)病后出現(xiàn)癡呆的危險性較同齡比照組明顯增高；有腦卒中史的老年群體的認知水平亦低于無卒中史的同齡老人。腦細胞缺血引起認知異常的機制可能與下述因素有關(guān)。能量耗竭和酸中毒：在缺血、缺氧狀態(tài)下，細胞的能量代謝轉(zhuǎn)為無氧酵解。無氧酵解生成ATP的效率低，使細胞出現(xiàn)能量耗竭。無氧酵解引起腦組織缺血性乳酸酸中毒，細胞Na+-K+泵功能損傷，K+大量外溢，同時Na+、Cl-及Ca2+大量流人細胞內(nèi)引起細胞損傷；缺血區(qū)乳酸堆積還可引起神經(jīng)膠質(zhì)和內(nèi)皮細胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。細胞內(nèi)Ca2+超載：腦缺血時，神經(jīng)細胞膜去極化，引起大量神經(jīng)遞質(zhì)釋放，快樂性遞質(zhì)(如谷氨酸)的釋放激活NMDA受體，使鈣通道放開，Ca2+內(nèi)流增加；如激活非NMDA受體，使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放至細胞漿內(nèi)；膜去極化本身也啟動了電壓依賴性鈣通道，加重Ca2+內(nèi)流。神經(jīng)細胞Ca2+超載可通過下述機制導致細胞死亡：①Ca2+超載時，大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產(chǎn)生障礙；②激活細胞內(nèi)Ca2+依賴性酶類，其中Ca2+依賴的中性蛋白水解酶過度激活可使神經(jīng)細胞骨架破壞；③激活磷脂酶A和磷脂酶C,使膜磷脂降解；產(chǎn)生大量游離脂肪酸，特別是花生四烯酸，后者在代謝過程中產(chǎn)生血栓素、白三烯，一方面通過生成大量自由基加重細胞損害；另一方面可激活血小板，促進微血栓形成，在缺血區(qū)增加梗死范圍，加重腦損害；④腦缺血時，腦血管平滑肌，內(nèi)皮細胞均有明顯Ca2+超載，前者可致血管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，使缺血半暗帶內(nèi)側(cè)支循環(huán)不能形成，從而腦梗死灶擴大；后者可致內(nèi)皮細胞收縮，內(nèi)皮間隙擴大，血腦屏障通透性增高，產(chǎn)生血管源性腦水腫。自由基損傷：在急性腦缺血時，自由基產(chǎn)生和去除平衡狀態(tài)受到破壞而引起腦損傷。其機制為：①缺血腦細胞能量衰竭，谷氨酸、X冬氨酸(Asp)增多，此時電壓依賴性鈣通道和NM.DA受體操作的鈣通道放開，鈣離子大量內(nèi)流，使黃嘌吟脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌吟氧化酶，后者催化次黃嘌吟氧化為黃嘌吟并同時產(chǎn)生氧自由基；鈣離子大量內(nèi)流還可激活磷脂酶A，造成血管內(nèi)皮細胞和腦細胞的膜磷脂降解，花生四烯酸產(chǎn)生增加，后者代謝產(chǎn)生自由基；②缺血區(qū)腦細胞線粒體內(nèi)鈣離子增多，三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，不能為電子傳遞鏈的細胞色素氧化酶提供足夠的電子將02復原成h2o，從而生成氧自由基，并漏出線粒體；③急性腦缺血時，NO增多，NO能與氧自由基相互作用形成過氧亞硝基陰離子，后者又分解成羥自由基(OH-)和二氧化氮自由基(NO2-)；④梗死灶內(nèi)游離血紅蛋白和鐵離子與存在于細胞內(nèi)的H20發(fā)生反響，產(chǎn)生OH-和氧自由基。兒茶酚胺等物質(zhì)亦可發(fā)生氧化反響生成氧自由基。⑤缺血灶由于趨化因子增加，在血管內(nèi)皮外表吸附大量中性粒細胞和血小板，前者通過細胞色素系統(tǒng)和黃嘌吟氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生O氧自由基和H202，后者通過血小板活化因子引起細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進自由基生成。快樂性毒性：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大局部神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類，包含谷氨酸、天冬氨酸、Y-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸。其中，谷氨酸和天冬氨酸對神經(jīng)元有極強的快樂作用，故稱為快樂性氨基酸(excitatoryaminoacid，EAA)，GABA和甘氨酸對神經(jīng)元行使抑制作用，故稱為抑制性氨基酸(inhibitoryaminoacid，IAA)?！翱鞓沸远拘?excitatorytoxicity)''指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細胞質(zhì)膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，EAA在突觸間隙大量釋放，因而過度激活EAA受體，使突觸后神經(jīng)元過度快樂并最終死亡的病理過程。EAA通過下述兩種機制引起“快樂性毒性〃：一是AMPA受體和KA受體過度快樂引起神經(jīng)細胞急性滲透性腫脹，可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流，以及Cl-和H2O被動內(nèi)流為特征；另一種是NMDA受體過度快樂所介導的神經(jīng)細胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小時至數(shù)日發(fā)生，以連續(xù)的Ca2+內(nèi)流為特征。炎癥細胞因子損害：在腦缺血損害發(fā)生后，產(chǎn)生多種多效性細胞因子。在致炎細胞因子占主導地位時，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導時，對腦缺血產(chǎn)生保護作用。如白細胞介素-1卩(IL-1卩)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)加重腦缺血損害，轉(zhuǎn)化生長因子卩1(TGF卩1)對腦缺血有保護作用。此外，在缺血損傷的神經(jīng)元釋放的細胞因子激發(fā)下，缺血區(qū)吞噬細胞明顯增加，吞噬細胞既能釋放細胞因子刺激修復過程，又可釋放神經(jīng)毒素殺傷存活神經(jīng)元。致病因累蠶霧謠糧黑肌站集慢■性腦缺血腦代謝異常許慢性腦損傷轉(zhuǎn)ATP減少，酸中毒，蠶霧謠糧黑肌站集慢■性腦缺血腦代謝異常許慢性腦損傷轉(zhuǎn)ATP減少，酸中毒，醫(yī)軍躍蠶f鏑生腦功能異常認知監(jiān)礙11基因啓慢病毒感染認知障礙的病因艮發(fā)病機制環(huán)境、代謝毒素對腦的損害對絕大多數(shù)50歲以后發(fā)病的典型散發(fā)性神經(jīng)退行性疾病而言，環(huán)境和代謝毒素對腦的損害起主要作用，這些風險因素包含毒品、藥物、酒精或重金屬中毒等。各種慢性代謝性或中毒性腦病時，如心肺衰竭、慢性肝性腦病、慢性尿毒癥性腦病、貧血、慢性電解質(zhì)紊亂、維生素B：缺少、葉酸缺少等，其主要表現(xiàn)為認知異常。腦外傷腦外傷對學習記憶和智力有不同程度的影響。輕度外傷者可不出現(xiàn)病癥；中度外傷者可失去知覺；重度者可導致學習記憶嚴峻障礙，乃至智力喪失。例如，一些被打得昏頭轉(zhuǎn)向〃的拳擊手，腦反復損傷可出現(xiàn)構(gòu)語障礙（口吃），心不在焉，好爭辯，注意力松散，近期記憶減退，步態(tài)僵硬、痙攣等。腦老化認知功能一般隨年齡增高（約60歲以后）而下降。研究覺察，PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶活力、紋狀體多巴胺遞質(zhì)自30歲以后隨年齡增長而逐年減少或降低。老年人腦巾血液供應減少，臺成和分解代謝以及對毒素的去除能力均降低,這些都是造成老化腦神經(jīng)細胞死亡，認知功能降低的主要因素。（二）慢性全身性疾病心血管系統(tǒng)病變，如高血壓、糖尿病、慢性堵塞性肺