中醫(yī)藥治癌的思路與基因組學(xué)

中醫(yī)藥治癌的思路

與基因組學(xué)前言

中醫(yī)學(xué)是以整體觀念和辨證論治為特色的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。中醫(yī)腫瘤學(xué)無論在腫瘤成因還是診治思路方面與目前的基因組學(xué)頗為吻合，具有鮮明的特色和優(yōu)勢，為中醫(yī)藥學(xué)與基因組學(xué)結(jié)合研究腫瘤展示了廣闊的前景。一、對腫瘤病因的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)把腫瘤的病因歸納為內(nèi)因、外因和不內(nèi)外因。認(rèn)為內(nèi)因是先天不足，稟賦不充或在衰老過程中機(jī)體陰陽失衡，臟腑虛弱；外因是自然界中不正之氣，風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火等六淫，即環(huán)境因素。把飲食、勞傷、七情等后天因素列為不內(nèi)外因。并強(qiáng)調(diào)外因必須通過內(nèi)因才能起作用［１］。

《內(nèi)經(jīng)》：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛。”

《醫(yī)宗必讀》：“正氣不足而后邪氣踞之?！?/p>

《靈樞·百病始生篇》：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也?！?/p>

《儒門事親》：“積之成之或因怒喜悲

思恐之氣?！?/p>

《瘍科心得集》：“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成?！?/p>

基因組學(xué)認(rèn)為盡管遺傳基因決定個體發(fā)育的基本模式，但在很大程度上還是受控于環(huán)境的刺激或環(huán)境信息。其中環(huán)境信息對基因的表達(dá)和細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育等起到重要調(diào)節(jié)作用。各種生物細(xì)胞內(nèi)的許多原癌基因(c-onc)，它們的DNA序列十分相似，具有真核細(xì)胞基因的一般特性，即外顯子和內(nèi)含子。外顯子序列相當(dāng)保守，而內(nèi)含子可能有較大差異。在受到生物、物理、化學(xué)等外來因素作用而使c-onc活化時，才會引發(fā)細(xì)胞惡化和/或獲得永生化，即可形成腫瘤。因此，癌癥是個多基因疾病，包括遺傳性基因缺失和后天獲得性基因缺損，如乳腺癌的形成至少有20個基因有缺損，而胃癌則可能與100多個基因缺損有關(guān)。美國環(huán)境基因組計劃研究表明，苯并芘可使p53基因突變（G->T);AFTB1對Cyp2D6基因活化者更容易發(fā)生肝癌。

二、對癌癥患者出現(xiàn)的某些現(xiàn)象的認(rèn)識解釋原發(fā)性肝癌(PHC)AFP陽性；95%以上癌細(xì)胞端粒酶陽性；癌周圍血管生長因子活躍；原癌基因被激活。

中醫(yī)學(xué)對癌癥患者出現(xiàn)上述現(xiàn)象認(rèn)為，機(jī)體陰陽失衡所致，同時表達(dá)了機(jī)體“返老還童”的要求，一旦調(diào)整得當(dāng)，可能成為人類長壽的因素。因此治療上強(qiáng)調(diào)整體調(diào)整。

基因組學(xué)認(rèn)為以上各種現(xiàn)象的出現(xiàn)反映了機(jī)體某些細(xì)胞生長、發(fā)育的需求，尤其是癌周血管生長因子活躍，如血管內(nèi)皮細(xì)胞，通常倍增時間為一年，但人體遇到某些特殊環(huán)境，如：創(chuàng)傷、胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜和胎盤形成時，其倍增時間可縮短到正常情況下的1%-2%。在實體腫瘤中，微血管網(wǎng)絡(luò)承擔(dān)著輸送營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝廢物的任務(wù)，是腫瘤生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的不可缺少的前提。三、治癌的思路與特色(一)環(huán)境致癌與環(huán)境治癌

中醫(yī)的“天人相應(yīng)”學(xué)說認(rèn)為“人與天地相參”、“與日月相應(yīng)”，“人以天地之氣生，四時之法成”，天、地、人是不可分割的整體。

現(xiàn)代科學(xué)業(yè)已證明了組成人體各種元素與構(gòu)成地球各元素的豐度值曲線是平行的。環(huán)境致癌物給人類帶來了癌星，也必將為人類提供癌的克星。

在中醫(yī)整體觀念指導(dǎo)下提出的環(huán)境致癌和環(huán)境治癌的學(xué)說，得到了越來越多的學(xué)者支持，現(xiàn)有許多實例足以證明。流行病學(xué)業(yè)已證明：癌譜隨遷移的環(huán)境變化而變化。改水、食用加硒的農(nóng)副產(chǎn)品，降低了克山病和腫瘤的發(fā)病率。旅游、僑居和經(jīng)常食用異地糧、油、食品可糾正體內(nèi)各種元素的平衡。地道中藥材在防治癌癥中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用［２］。

基因組學(xué)研究提示，某些環(huán)境因素可以干預(yù)癌的發(fā)生、發(fā)展，是因為這些因素強(qiáng)化了癌抑制基因的表達(dá)或使原癌基因失活。

如家族遺傳性多發(fā)性大腸息肉者如能長期堅持食用粗纖維食物，或及時切除多發(fā)性大腸息肉，可干預(yù)、避免大腸癌的發(fā)生。浙江大學(xué)腫瘤研究所的前瞻性調(diào)查結(jié)果證實，這種干預(yù)措施使大腸癌的發(fā)病率、死亡率減少了近7成。(二)辨證施治與個體化治療

最近西方一些國家把我國東漢時期的醫(yī)家張仲景的塑像請進(jìn)了一些高等學(xué)府和研究機(jī)構(gòu)的神圣殿堂，是因為他創(chuàng)立了《傷寒論》六經(jīng)分證和體質(zhì)辨證。

中醫(yī)學(xué)診治疾病須辨證論治，十分注重患者的體質(zhì)特征、癥候特點(diǎn)和用藥習(xí)慣，認(rèn)真進(jìn)行辨證，實施個體化治療，從而提高了療效。如對癌性發(fā)熱、疼痛的辨證，須分清其屬性后，再進(jìn)行對證治療：

基因組學(xué)研究表明，由于基因的多態(tài)性、藥酶的多態(tài)性，即個人遺傳基因的特點(diǎn)，在藥品選用和用量、配伍等方面必須實行個體化治療，方可提高用藥的準(zhǔn)確性，減少毒副作用。(三)同病異治和異病同治

這是中醫(yī)學(xué)治病的特點(diǎn)，其實質(zhì)就是辨證論治。同一種疾病的不同階段，其癥狀大相徑庭，病理機(jī)制當(dāng)然不同，即使是同一疾病的同一病期，存在著個體差異、季節(jié)差異，在不同的地區(qū)、氣候條件下，其癥狀也不盡相同，治療上應(yīng)予相應(yīng)的方藥，這就是同病異治；

不同疾病，如其癥狀相似，“證”的屬性相同，即具有共同的病理機(jī)制，中醫(yī)治療的方藥當(dāng)然也類同，這叫異病同治。

在癌癥的治療上，中醫(yī)經(jīng)常采用同病異治和異病同治的治則。如雖是同一類型的肺癌，中醫(yī)治療常需因人、因時、因地制宜，方藥不盡相同；相反，不同癌腫在放療過程中，均可出現(xiàn)陰虛證，由于其“證”的屬性相同，則治療方藥類同，從而提高了臨床療效。

基因組學(xué)研究表明，由于基因的多態(tài)性，即使同一種癌，如同樣為乳癌，其臨床癥狀大不相同。白血病也是這樣，上海兒童醫(yī)學(xué)中心顧龍君教授根據(jù)每個急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒的癥狀、體重、承受能力等特征，選用不同的方案、劑量，使該病完全緩解率達(dá)96.6%，5年生存率超過80%，處于國際領(lǐng)先水平。

有人對胃腸癌和乳腺癌細(xì)胞株實驗研究中發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T多態(tài)性與5-FU敏感性的關(guān)系：胃癌治療中發(fā)現(xiàn)：變異型純合子T/T對5-FU的療效為83.3%；而C/T為15.2%；C/C為8.3%。

但同一基因缺損可引發(fā)兩種完全不同的疾病。如GJB6基因突變可導(dǎo)致遺傳性聽力障礙和遺傳性皮膚病——克魯斯東綜合征。治療時只要防止該基因的突變,或?qū)碛媒】档腉JB6基因置換已突變的基因，即可能治愈這兩種病理上截然不同的疾病。

同一種癌基因轉(zhuǎn)染不同的受體細(xì)胞，可誘發(fā)不同的轉(zhuǎn)移表型，而同一組織類型腫瘤的轉(zhuǎn)移表型，可以有不同癌基因異常表達(dá)所致。

(四)在抗腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的根本原因是機(jī)體長瘤的條件依舊存在。但兩者又有區(qū)別。轉(zhuǎn)移?？蛇w移到遠(yuǎn)處，累及其它臟器，而復(fù)發(fā)一般在原發(fā)灶周圍；

轉(zhuǎn)移有一定的規(guī)律性，如轉(zhuǎn)移性肝癌，大多來自胰腺或胃腸癌，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶大多來自肺癌，與中醫(yī)五行學(xué)說的“反克”傳播途徑頗相吻合。

《素問·玉機(jī)真藏論》所說：“病之且死，必先傳行。至其所不勝，病乃死。此言氣之逆行也?！薄爸疗渌粍佟奔捶纯藗鞑?，“氣之逆行”可能與多種因素有關(guān)，其“氣”也是有物質(zhì)基礎(chǔ)的。據(jù)此提出的阻斷療法防止癌轉(zhuǎn)移。

關(guān)于復(fù)發(fā)，中醫(yī)把它歸納為自復(fù)、情志復(fù)、食復(fù)、勞復(fù)、再復(fù)等許多類型，分別給予辨證施治，提高了療效［３］。表1腫瘤復(fù)發(fā)的病機(jī)及治則治法類型病因病機(jī)治則治法

自復(fù)“若無故自復(fù)者，以伏邪未盡”，余薪復(fù)燃。扶正固本，正存邪自去。情志復(fù)恐懼、煩躁，神不安、食不下，肝郁氣滯，疏肝理氣，補(bǔ)益心脾及心脾兩虛。心理疏導(dǎo)。食復(fù)飲食自倍，脾胃乃傷；高粱厚味，嗜食參祛邪存正，運(yùn)脾導(dǎo)滯、茸，痰凝熱毒。攻補(bǔ)兼施。勞復(fù)大病瘥后，早犯女色，不堪勞而強(qiáng)勞，脾溫補(bǔ)脾腎，節(jié)其勞欲。腎兩虛，精氣受損。再復(fù)新感與伏邪相夾，正不勝邪。重在扶正，務(wù)必避邪。

基因組學(xué)認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移是由于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因的激活和/或轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因的失活所致。如ras基因的激活與多種腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有人用突變的p53基因和TPK活性的src基因家族及mos、raf等基因轉(zhuǎn)染鼠NIH3T3細(xì)胞，可使轉(zhuǎn)染細(xì)胞獲得致癌和轉(zhuǎn)移能力；癌基因的擴(kuò)增或過度表達(dá)也可造成腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。同時由于細(xì)胞中E-鈣粘蛋白(E-cadherim)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)減少，造成了癌細(xì)胞分裂、增殖，并能化整為零，經(jīng)血液、淋巴及周圍組織器官遷移、浸潤。

防治措施是通過基因補(bǔ)充、置換，強(qiáng)化這些抑癌基因的表達(dá)，并設(shè)法增加細(xì)胞中E-cadherim、β-catenin的含量，阻止癌癥的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。(五)中藥的多層次抗癌作

用及其機(jī)理

中藥的化學(xué)實體是活性物質(zhì)群，具有多靶點(diǎn)、多效性的特點(diǎn)，作用的基本形式是調(diào)整，而腫瘤是多因素、多階段形成的，藥病相合，能抑制其發(fā)生、發(fā)展，尤其是在改變機(jī)體生癌環(huán)境，抗腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中可發(fā)揮化療藥物不可替代的作用

1誘導(dǎo)細(xì)胞分化

這是誘導(dǎo)癌細(xì)胞向正常細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的重要方法如葛根能明顯誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞(HL-60)向粒細(xì)胞系統(tǒng)分化，使G1期細(xì)胞比例明顯增加。巴豆也有類似作用。

丹參酮對宮頸癌細(xì)胞株(ME180)具有較好的誘導(dǎo)分化作用，使細(xì)胞形態(tài)良性分化，生長減慢，其機(jī)理是抑制C-myc、Ha-ras等癌基因的活化，增強(qiáng)促進(jìn)細(xì)胞分化基因C-fos的表達(dá)。

淫羊藿成份——淫羊藿甙(ICA)通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP比值，誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化成熟。

砷劑、復(fù)方青黛片也是通過誘導(dǎo)分化來緩解白血病的。許多扶正類作用均有誘導(dǎo)細(xì)胞分化的作用2促進(jìn)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡與死亡是有本質(zhì)的區(qū)別：

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，其特征為：質(zhì)膜保持完整性，而核染色質(zhì)固縮，內(nèi)源性內(nèi)切酶激活，染色質(zhì)DNA降解成寡聚核小體，電泳帶譜表現(xiàn)為特征性梯狀帶。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的重要途徑

中藥在這方面起著重要作用：

如莪術(shù)中提取的欖香烯能阻滯HL-60細(xì)胞從S期進(jìn)入G2期及M期誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡，且有量-效關(guān)系。

天花粉蛋白(TCS)可使小鼠黑色素瘤G0/G1期細(xì)胞增加，S期細(xì)胞減少，即呈現(xiàn)G0/G1期阻滯現(xiàn)象，促使惡黑細(xì)胞凋亡。眾所周知bcl-2基因的高表達(dá)可阻滯細(xì)胞凋亡，而丹參酮可使其表達(dá)降低，促使HL-60細(xì)胞凋亡。

砷劑、青黛也有類似的作用。

3調(diào)節(jié)信息傳遞

信息傳遞通路中某一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，可引起細(xì)胞生長失控，導(dǎo)致細(xì)胞不良分化和增殖，是腫瘤發(fā)生的重要因素。

最為典型的兩條信息系統(tǒng)是：

環(huán)腺甘酸(cAMP)—蛋白激酶A(PKA)與二?；视?DAG)—蛋白激酶C(PKC)，前者促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖，后者促進(jìn)DNA合成，促使細(xì)胞增殖。兩者的正負(fù)調(diào)控類似中醫(yī)的陰陽制約理論。

中藥復(fù)方白龍片(由黃芪、當(dāng)歸、白毛藤、龍葵等組成)可使人胃癌MGC80-3細(xì)胞內(nèi)的cAMP-PKA信息系統(tǒng)上調(diào)，