新藥申報(bào)中包裝系統(tǒng)的選擇

新藥申報(bào)中包裝系統(tǒng)的選擇

對(duì)于藥物，包裝系統(tǒng)應(yīng)適用于預(yù)期的臨床用途，并對(duì)藥品具有保護(hù)作用、功能、兼容性和安全性。包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件,包括直接接觸藥品包裝材料和對(duì)藥品起額外保護(hù)作用的次級(jí)包裝組件。近些年,由于藥品選擇的包裝不當(dāng),安全性問(wèn)題時(shí)有發(fā)生,如:天然膠塞溶出的異性蛋白對(duì)人體產(chǎn)生熱源等過(guò)敏反應(yīng);玻璃安瓿、輸液瓶在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性藥品的作用下組份被溶出并出現(xiàn)玻璃脫片現(xiàn)象,產(chǎn)生堵塞血管、形成血栓或肺肉芽腫隱患;PVC塑料包裝中的添加劑鄰苯二甲酸二辛酯(DEHP)對(duì)胎兒、新生兒和青春發(fā)育期的男性等特殊人群有潛在的高危風(fēng)險(xiǎn),并且會(huì)對(duì)有些藥物產(chǎn)生較強(qiáng)的吸附作用使藥物的有效濃度下降。包裝系統(tǒng)對(duì)于藥品的質(zhì)量保證有重要的意義。本文主要針對(duì)新藥申報(bào)中包裝系統(tǒng)的選擇如何在申報(bào)資料中予以體現(xiàn)進(jìn)行探討和論述。1藥用劑量對(duì)企業(yè)包裝的影響包裝系統(tǒng)的保護(hù)作用主要指包裝系統(tǒng)應(yīng)為藥品提供充分的保護(hù),以保證藥品在有效期內(nèi)避免光照、溶劑損失、接觸活性氣體(例如氧氣)、吸收水蒸氣和微生物污染等造成藥品質(zhì)量的下降。包裝系統(tǒng)的功能性主要指其設(shè)計(jì)具有改善患者的依從性、減少浪費(fèi)、方便使用或其他功能。包裝系統(tǒng)應(yīng)能夠按照說(shuō)明書的要求定量給藥或具備按照要求的速度給藥的能力,如預(yù)灌封注射器、透皮貼劑、定量管、滴管或噴霧瓶、干粉吸入器和定量吸入器等。包裝系統(tǒng)的相容性和安全性也是藥品包裝必須具備的特性之一,即包裝材料與藥品之間無(wú)發(fā)生嚴(yán)重的相互作用,并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變,或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。整個(gè)包裝系統(tǒng)中各個(gè)組件不會(huì)遷移出有害或過(guò)量的物質(zhì),使患者在接受藥品治療時(shí)承受包裝系統(tǒng)帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)2004年發(fā)布了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(2004年局13號(hào)令)。這些法律法規(guī)中明確規(guī)定:藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器必須符合藥用要求和保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn),由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)注冊(cè)。這些規(guī)定規(guī)范了藥用包裝材料注冊(cè)管理工作,強(qiáng)化了藥用包裝材料注冊(cè)管理中標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)、申報(bào)等方面的工作。在中國(guó),直接接觸藥品的包裝材料和容器實(shí)行注冊(cè)管理,藥品采用的包裝材料需有國(guó)家正式批準(zhǔn)的證明文件/批準(zhǔn)文號(hào)。涉及批準(zhǔn)注冊(cè)的包裝材料有11大類:輸液瓶(袋、膜及配件);安瓿;藥用(注射劑、口服或者外用劑型)瓶(管、蓋);藥用膠塞;藥用預(yù)灌封注射器;藥用滴眼(鼻、耳)劑瓶(管);藥用硬片(膜);藥用鋁箔;藥用軟膏管(盒);藥用噴(氣)霧劑泵(閥門、罐、筒);藥用干燥劑。而在美國(guó)、歐洲、加拿大、澳大利亞、日本等藥用包裝系統(tǒng)是與藥品一起進(jìn)行申報(bào),對(duì)包裝材料不單獨(dú)進(jìn)行批準(zhǔn)。我國(guó)藥用包裝材料的注冊(cè)管理獨(dú)具特色,也極大地推動(dòng)了我國(guó)藥用包裝行業(yè)的發(fā)展,為保障藥品安全有效起到了積極的作用。2藥品污水處理系統(tǒng)及其他級(jí)包裝組件的選擇要求按照國(guó)際通行的原則,在藥品的質(zhì)量控制體系中包括4個(gè)部分內(nèi)容:終產(chǎn)品的控制,生產(chǎn)過(guò)程的控制,原料藥/輔料的控制,包裝材料/貯存條件的控制。其中包裝材料的控制是藥品質(zhì)量控制中的一個(gè)重要環(huán)節(jié),越來(lái)越受到藥品監(jiān)管當(dāng)局和藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)的高度重視。2002年9月ICH修訂發(fā)布的M4指導(dǎo)原則為“注冊(cè)申報(bào)資料的通用技術(shù)文件(CTD)格式要求”,其中3.2.P.2.4和3.2.P.7模塊為有關(guān)制劑的包裝系統(tǒng)內(nèi)容,3.2.S.2.4和3.2.S.7模塊為有關(guān)原料藥的包裝系統(tǒng)內(nèi)容。以制劑申報(bào)說(shuō)明,3.2.P.2.4模塊部分為藥品包裝系統(tǒng)的申報(bào)內(nèi)容,規(guī)定了申請(qǐng)者應(yīng)該提供包裝系統(tǒng)的選擇依據(jù),并包括以下內(nèi)容:①應(yīng)對(duì)用的包裝系統(tǒng)的選擇過(guò)程及合理性進(jìn)行說(shuō)明;②應(yīng)對(duì)選擇的直接接觸的包裝材料進(jìn)行驗(yàn)證;③應(yīng)考慮制劑與包裝容器或標(biāo)簽的相容性和包裝材料的安全性;④對(duì)藥品的次級(jí)包裝必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明;⑤應(yīng)對(duì)用于儲(chǔ)存、運(yùn)輸環(huán)節(jié)的包裝系統(tǒng)對(duì)藥品的適應(yīng)性情況進(jìn)行說(shuō)明,包括包裝材料防潮和避光功能、包裝材料與制劑的相容性研究結(jié)果、包裝材料的安全性和使用適應(yīng)性等。3.2.P.7模塊規(guī)定了申請(qǐng)者應(yīng)提供所用的包裝材料的信息,由以下內(nèi)容構(gòu)成:①直接接觸藥品的包裝材料:各成分的特性及質(zhì)控指標(biāo),特別是每個(gè)組件確定的功能,以及與其他系統(tǒng)組件的相互關(guān)系。需要時(shí)應(yīng)提供關(guān)鍵尺寸示意圖予以說(shuō)明。各成分的質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)包含描述、鑒定和檢查項(xiàng),同時(shí)提供其檢驗(yàn)方法及驗(yàn)證內(nèi)容。②每個(gè)組件:以圖表和必要的說(shuō)明對(duì)系統(tǒng)各組件的物理性質(zhì)、功能及材料構(gòu)成(包括加工輔助劑)進(jìn)行描述。③每個(gè)組件材料的構(gòu)成:列出所有材料詳細(xì)的化學(xué)成分或配方。以包裝材料是塑料材料為例,應(yīng)包括主要的添加劑,特別是那些容易遷移的物質(zhì),如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑、著色劑等。④每個(gè)化學(xué)成分:需提供其化學(xué)名稱,化學(xué)成分的CAS登記號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式,化學(xué)分子式及分子量等。在3.2.P.7模塊對(duì)于非功能性的次級(jí)包裝組件只需提供概述即可,有功能的次級(jí)包裝組件就必須提供相關(guān)的信息。SFDA2010年9月發(fā)布的《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》國(guó)食藥監(jiān)注387號(hào)文件中,與ICH發(fā)布的CTD規(guī)格文件要求略有不同,將制劑包裝系統(tǒng)的研究?jī)?nèi)容放在3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)這個(gè)模塊中,其中3.2.P.2.4模塊為包裝材料/容器,除要求按照ICHCTD格式3.2.P.2.4模塊提供包裝系統(tǒng)選擇依據(jù)的研究?jī)?nèi)容外,我國(guó)包裝材料實(shí)行注冊(cè)審批制,需要填寫表,說(shuō)明包裝材料選擇的合法性,見(jiàn)表1。2.3.P.2.5相容性模塊要求簡(jiǎn)述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性研究?jī)?nèi)容。3藥品的實(shí)驗(yàn)研究藥品和包裝材料的相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行,通過(guò)相容性研究,選擇并確認(rèn)包裝用于其研制藥品的安全性,其研究過(guò)程主要分為6個(gè)步驟:確定直接接觸藥品的包裝組件;了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件;分別針對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究;進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究,包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn);對(duì)制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估;對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié),得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括3個(gè)方面:提取研究,相互作用研究(包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)),安全性研究。3.1分析前處理?xiàng)l件和方法對(duì)于可提取化合物的提取物提取劑的選擇和提取溫度提取研究是指用適宜的溶劑,在較劇烈(參考制劑工藝)的條件下,對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究,目的是通過(guò)提取試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)和量化潛在的浸出物,并從提取試驗(yàn)研究中獲得的可提取物種類(包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物)和水平信息,對(duì)于發(fā)現(xiàn)的這些化合物建立靈敏的、專屬的分析方法,以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究(遷移試驗(yàn))。提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì),重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等。提取條件一般通過(guò)提高加熱溫度和延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物質(zhì);但應(yīng)注意提取條件不能太過(guò)劇烈,以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況發(fā)生;同時(shí)還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計(jì)量配比,即材料的表面積(或重量)與溶劑的體積比。分析測(cè)試通常用GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等方法,一般根據(jù)包裝的安全性要求計(jì)算出的分析評(píng)價(jià)閾值(AET),選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法;并進(jìn)行簡(jiǎn)單的方法驗(yàn)證,包括靈敏度和專屬性等。3.2遷移試驗(yàn)的目相互作用研究由遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)組成。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì);吸附試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。遷移試驗(yàn)所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下,浸出物(包括種類和含量)不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性,且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì),并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法;而遷移試驗(yàn)的目的則是檢測(cè)制劑中真實(shí)的浸出物情況,并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。遷移試驗(yàn)通常會(huì)用提取研究過(guò)程中建立的分析測(cè)試方法,在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí),因浸出物的濃度往往大大低于可提取物,且浸出物的測(cè)定結(jié)果是進(jìn)行安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù),故應(yīng)對(duì)浸出物的測(cè)定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證,包括專屬性、靈敏度(檢測(cè)限、定量限)、線性及范圍、重復(fù)性等;以證實(shí)其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物種類不一致時(shí),即浸出物超出了可提取物范疇,可提取物檢測(cè)方法不適用時(shí),則應(yīng)針對(duì)浸出物的情況建立新的分析測(cè)試方法,并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證,以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相關(guān)的浸出物。吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)吸附或浸入包裝材料,進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所致的可能的有效性及安全性研究。通常,吸附試驗(yàn)可通過(guò)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行。例如活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。3.3文獻(xiàn)資料查詢和資料說(shuō)明主要根據(jù)遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息,分析浸出物的化合物種類及含量,進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別,通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料,換算成人每日允許最大暴露量(PDE),評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)(根據(jù)測(cè)定的浸出物水平計(jì)算每日暴露量,與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較),作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。4藥品與包裝材料的克服是否需要進(jìn)行相容性研究,或是進(jìn)行何種包裝材料的相容性研究,應(yīng)基于對(duì)制劑與包裝材料發(fā)生相互作用可能性的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)美國(guó)FDA1995年發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則,不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別是不同的,見(jiàn)表2。較之口服制劑,吸入氣霧劑或噴霧劑、注射液或注射用混懸液、眼用溶液或混懸液、鼻吸入氣霧劑或噴霧劑等,因其制劑給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng),以及大多液體制劑在處方中除活性成分外還含有一些功能性(助溶劑、防腐劑、抗氧劑等)的輔料,其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大;按照藥品的給藥途徑及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性分級(jí),這些制劑被列為可能與包裝材料發(fā)生相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)制劑。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑必須進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究,用研究結(jié)果證實(shí)包裝材料與制劑具有良好的相容性,或是所選包裝材料用于其制劑是安全的。除了按照制劑的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別要求進(jìn)行相應(yīng)的相容性研究外,以下情況,也應(yīng)考慮進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性試驗(yàn),以避免因?yàn)榘b系統(tǒng)產(chǎn)生藥品的安全性問(wèn)題:①當(dāng)選擇的包裝材料用于一個(gè)新產(chǎn)品的開發(fā)時(shí);②當(dāng)藥品和/或包裝材料的配方