貝伐珠單抗注射液Bevacizumab-詳細(xì)說(shuō)明書、醫(yī)保適應(yīng)癥與重點(diǎn)

貝伐珠單抗注射液Bevacizumab商品名：安維汀英文名：BevacizumabInjection【警示語(yǔ)】警告：胃腸道穿孔，手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥，以及出血胃腸道穿孔：使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)胃腸道穿孔，其發(fā)生率為0.3~3.2%,有些可導(dǎo)致死亡。對(duì)于發(fā)生了胃腸道穿孔的患者，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗。（參見(jiàn)【用法用量】，【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥：使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)傷口愈合及手術(shù)并發(fā)癥（包括嚴(yán)重及致死性的）的幾率會(huì)增加。出現(xiàn)傷口愈合并發(fā)癥的患者應(yīng)暫停貝伐珠單抗直至傷口完全痊愈。預(yù)計(jì)進(jìn)行擇期手術(shù)時(shí)應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療。為了避免出現(xiàn)影響傷口愈合/傷口開裂的風(fēng)險(xiǎn)，在貝伐珠單抗治療停止后和進(jìn)行擇期手術(shù)之間的最適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間，目前還沒(méi)有定論。手術(shù)前至少停藥28天。手術(shù)后至少28天及傷口完全恢復(fù)之前不能使用貝伐珠單抗。（參見(jiàn)【用法用量】，【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）出血：接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者出現(xiàn)重度或致死性出血，包括咯血、胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血、鼻出血以及陰道出血的幾率增高，最多可達(dá)5倍。有嚴(yán)重出血或者近期曾有咯血的患者不應(yīng)該接受貝伐珠單抗治療。（參見(jiàn)【用法用量】，【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）【成份】活性成份：貝伐珠單抗（人源化抗-VEGF單克隆抗體）貝伐珠單抗有100mg和400mg兩種規(guī)格，對(duì)應(yīng)的體積分別為4ml和16ml（25mg/ml）,不含防腐劑，以一次性小瓶包裝。本品中輔料的組成如下:a,a-雙羧海藻糖，磷酸二氫鈉一水合物，無(wú)水磷酸氫二鈉，吐溫20和無(wú)菌注射用水?！拘誀睢勘酒窞殪o脈注射用無(wú)菌溶液，pH5.9~6.3，澄清至微帶乳光、無(wú)色至淺棕色液體。【適應(yīng)癥】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療Em

■CJ1.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：貝伐珠單抗聯(lián)合以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療;2.晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療;3■復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM):貝伐珠單抗用于成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療。4■肝細(xì)胞癌(HCC):本品聯(lián)合阿替利珠單抗治療既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者【規(guī)格】100mg(4ml)/瓶，每瓶含貝伐珠單抗100mg,濃度為25mg/ml，裝量為4ml。400mg(16ml)/瓶，每瓶含貝伐珠單抗400mg，濃度為25mg/ml，裝量為16ml。【用法用量】總則：貝伐珠單抗應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對(duì)60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時(shí)間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC):貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合化療方案時(shí)，5mg/kg體重，每?jī)芍芙o藥一次，或7.5mg/kg體重，每3周給藥一次。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC):貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療最多6個(gè)周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg體重，每3周給藥一次(15mg/kg/q3w)。特殊劑量說(shuō)明：兒童與青少年：對(duì)貝伐珠單抗在18歲以下患者中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人：在老年人中應(yīng)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)研究。肝功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)研究。使用、處理與處置的特別說(shuō)明：不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射(Bolus)。應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)來(lái)配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4-16.5mg/ml之間。因?yàn)楫a(chǎn)品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應(yīng)該肉眼檢查有無(wú)顆粒物和變色。不相容性：沒(méi)有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀釋時(shí)，觀察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴性的降解。未使用/過(guò)期藥品處置：盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應(yīng)經(jīng)廢水處置，應(yīng)避免經(jīng)家用垃圾方式處置。如果當(dāng)?shù)赜袟l件的話，可使用有效的收集系統(tǒng)處置。劑量調(diào)整：不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量?！静涣挤磻?yīng)】臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)：已經(jīng)開展了多個(gè)貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，其中絕大多數(shù)是與化療聯(lián)合應(yīng)用。本節(jié)中對(duì)從超過(guò)3,500多名患者的臨床試驗(yàn)人群中獲得的安全性結(jié)果進(jìn)行了描述。臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果提示接受貝伐珠單抗治療時(shí)高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受貝伐珠單抗治療的患者，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。胃腸道穿孔和瘺：有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道穿孔。根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發(fā)生率僅為1%，而在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或者轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，或在接受一線治療卵巢癌的患者中最高達(dá)2%。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。—項(xiàng)在持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中（GOG-O24O研究），接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生胃腸道穿孔（任一級(jí)別）的發(fā)生率為3.2％，所有患者均有既往盆腔放療史。這些事件的類型和嚴(yán)重性各有不同，從腹部X平片上觀察到的游離氣體（不需要治療即可緩解）到伴有腹腔膿腫和致死性結(jié)局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內(nèi)炎癥，可能來(lái)源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結(jié)腸炎。腹腔內(nèi)炎癥過(guò)程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關(guān)系尚未確定。嚴(yán)重胃腸道穿孔病例中大約有三分之—是致命性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺（所有級(jí)別）的發(fā)病率據(jù)報(bào)告最高達(dá)2%，但在其他類型的癌癥治療中較少報(bào)告。一項(xiàng)在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗治療組和對(duì)照組胃腸道-陰道瘺的發(fā)生率分別為8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放療史。出現(xiàn)胃腸道-陰道瘺的患者可能也會(huì)出現(xiàn)腸梗阻，需要手術(shù)治療和分流造口。非胃腸道瘺：有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的瘺，其中包括導(dǎo)致死亡的病例。在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床試驗(yàn)（GOG-0240研究）的患者中，接受貝伐珠單抗治療的患者非胃腸道瘺、陰道瘺或女性生殖道瘺的發(fā)生率為1.8%，對(duì)照組為1.4%。在其它適應(yīng)癥中，胃腸道以外的其它部位發(fā)生瘺（如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘺）很少報(bào)告（三0.1%至＜1%）。在上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中也有痿的報(bào)告。瘺可發(fā)生在治療過(guò)程中的不同時(shí)間，范圍從開始貝伐珠單抗治療后一周到超過(guò)一年，大多數(shù)都發(fā)生在治療的前6個(gè)月。出血：在所有適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC3-5級(jí)出血事件的總發(fā)生率為0.4%-6.9%，接受化療的對(duì)照組患者中發(fā)生率為0-4.5%。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關(guān)的出血（見(jiàn)下文），其次是粘膜與皮膚的出血（例如鼻出血）。與腫瘤相關(guān)的出血：主要是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行的研究中觀察到了嚴(yán)重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危險(xiǎn)因素包括腫瘤組織學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞組織、采用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血?jiǎng)┲委?、既往先前接受過(guò)放射治療、貝伐珠單抗治療、既往先前具有動(dòng)脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過(guò)程中腫瘤形成空洞。與出血具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細(xì)胞組織。在后來(lái)進(jìn)行的研究中，那些已知鱗狀細(xì)胞組織或者混合細(xì)胞類型以鱗狀細(xì)胞為主的NSCLC患者被排除在外,但是有腫瘤組織學(xué)類型未知的患者被納入了研究。在除外主要組織學(xué)類型為鱗癌的NSCLC患者中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療時(shí)，觀察到的各級(jí)不良事件的發(fā)生率為9%，在只采用化療的患者中發(fā)生率為5%。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，3-5級(jí)不良事件的發(fā)生率為2.3%，在只采用化療的患者中發(fā)生率＜1%。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發(fā)生，而且三分之二的嚴(yán)重肺出血是致死性的（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。在結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)報(bào)告了包括直腸出血和黑便在內(nèi)的胃腸道出血，這些出血事件被評(píng)價(jià)為腫瘤相關(guān)性出血。在極少數(shù)情況下，在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關(guān)出血，例如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)的CNS出血。對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移但未曾治療過(guò)的患者接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的幾率還沒(méi)有在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行前瞻性的評(píng)估。對(duì)13項(xiàng)已經(jīng)完成的包括各種類型腫瘤的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了探索性的回顧性分析：91例腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例（3.3%）出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血（均為4級(jí)），相比而言，沒(méi)有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1例（1%）患者出現(xiàn)出血（5級(jí)）。在兩項(xiàng)治療腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)研究中（約有800例患者），有一例出現(xiàn)2級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血。在研究AVF3708g中，報(bào)道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS出血發(fā)生率為2.4%（2/84）（1級(jí)出血），接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組CNS出血發(fā)生率為3.8%（3/79）（1級(jí),2級(jí)和4級(jí)）。在所有各項(xiàng)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發(fā)生率為50%。其中最常見(jiàn)的就是NCI-CTC1級(jí)鼻出血，持續(xù)少于5分鐘，不需要醫(yī)療干預(yù)即可緩解，而且不需要對(duì)貝伐珠單抗治療方案做出任何改動(dòng)。臨床安全性數(shù)據(jù)提示輕度粘膜與皮膚出血（例如鼻出血）的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在其它部位發(fā)生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等并不常見(jiàn)。高血壓（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）：在采用貝伐珠單抗治療的患者中，已經(jīng)觀察到高血壓（各級(jí)高血壓）的發(fā)生率為42.1%，明顯高于對(duì)照組的14%。在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC3級(jí)和4級(jí)高血壓的總發(fā)生率在0.4%-17.9%之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4級(jí)高血壓（高血壓危象）的發(fā)生率為1.0%，在只采用與試驗(yàn)組相同的化療的患者中，4級(jí)高血壓的發(fā)生率不超過(guò)0.2%。通常情況下，通過(guò)口服抗高血壓藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對(duì)高血壓進(jìn)行充分的控制。鮮有病例因?yàn)楦哐獕憾鴮?dǎo)致貝伐珠單抗治療中斷或住院。極少數(shù)病例報(bào)告發(fā)生了高血壓腦病，其中某些人出現(xiàn)了致死性結(jié)局（也可以參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。貝伐珠單抗引發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)與患者的基線特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒(méi)有關(guān)系?？赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病綜合征（RPLS）在一項(xiàng)臨床研究（卡鉑和吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究）中報(bào)導(dǎo)了兩例確診PRES患者（0.8%）。雖然某些患者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但PRES癥狀通常在幾天內(nèi)消失或緩解。血栓栓塞：動(dòng)脈血栓栓塞：在采用貝伐珠單抗治療各種適應(yīng)癥的患者中觀察到動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、以及其它動(dòng)脈血栓栓塞事件。在不同臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組動(dòng)脈血栓栓塞的總發(fā)生率為3.8%，與之相比較的是在化療對(duì)照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療的患者中，有0.8%的人出現(xiàn)了致死性結(jié)局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5%。在采用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3%的患者發(fā)生了腦血管意外（包括短暫性腦缺血發(fā)作），而對(duì)照組患者的發(fā)生率為0.5%；貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發(fā)生了心肌梗死，在對(duì)照組中這一比率為0.7%。臨床試驗(yàn)AVF2192g包括了不適合接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在此項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到貝伐珠單抗組患者的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率為11%（11/100），在化療對(duì)照組中為5.8%（6/104）。在非對(duì)照臨床研究AVF3708g中，接受本品聯(lián)合伊立替康治療與本品單藥治療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率分別為6.3%（5/79）和4.8%（4/84）。靜脈血栓栓塞（參見(jiàn)注意事項(xiàng)。：在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%-17.3%，在化療對(duì)照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，3-5級(jí)靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率最高為7.8%，在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨(dú)采用化療的患者相比較，曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性，或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（GOG-0240研究）的臨床試驗(yàn)中，接受化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者3-5級(jí)靜脈血栓栓塞事件報(bào)告的發(fā)生率最高達(dá)10.6％，與之相比，接受單純化療的患者為5.4％。在臨床研究BO21990中，接受本品聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其3－5級(jí)的靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為7.6%和8.0%。充血性心力衰竭：到目前為止，在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，所有腫瘤適應(yīng)癥中都觀察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中。在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的5項(xiàng)III期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g和AVF3693g。中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中3級(jí)或3級(jí)以上CHF的發(fā)生率高達(dá)3.5%，而對(duì)照組的發(fā)生率不超過(guò)0.9%。對(duì)于在研究AVF3694g中接受蒽環(huán)類抗生素與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者，貝伐珠單抗組和對(duì)照組的3級(jí)或3級(jí)以上CHF的發(fā)生率類似于其它轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究中的結(jié)果：蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗組中為2.9%，蒽環(huán)類抗生素+安慰劑組中為0%。此外，該研究中兩組之間所有等級(jí)CHF的發(fā)生率相似：蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗組為6.2%，蒽環(huán)類抗生素+安慰劑組為6.0%。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌試驗(yàn)中發(fā)生CHF的大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熤?，其癥狀和/或左心室功能都有所改善。在大多數(shù)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，都將先前患有NYHAII-IV級(jí)CHF的患者作為排除對(duì)象,因此，無(wú)法獲得有關(guān)這個(gè)人群中CHF風(fēng)險(xiǎn)的信息。以前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物和/或者以前胸壁接受過(guò)放射治療都可能是發(fā)生CHF的危險(xiǎn)因素（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。在一項(xiàng)治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究中，當(dāng)患者接受貝伐珠單抗和累計(jì)劑量超過(guò)300mg/m2的多柔比星聯(lián)合治療時(shí)，觀察到CHF的發(fā)生率增加。該III期臨床試驗(yàn)將利妥昔單抗/環(huán)磷酞胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/潑尼松（R-CHOP）和貝伐珠單抗聯(lián)用的治療與R-CHOP不和貝伐珠單抗聯(lián)用的治療進(jìn)行了對(duì)比。雖然兩組的CHF發(fā)生率都高于之前在多柔比星治療中觀察到的結(jié)果，但是R-CHOP與貝伐珠單抗聯(lián)用治療組的發(fā)生率更高。傷口愈合（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）：因?yàn)樨惙ブ閱慰箍赡軐?duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響，因此在III期試驗(yàn)中，沒(méi)有納入在貝伐珠單抗治療開始前28天之內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)的患者。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在貝伐珠單抗治療開始前28－60天接受過(guò)重大手術(shù)的患者中，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術(shù)同時(shí)采用貝伐珠單抗治療，那么在重大手術(shù)后的60天之內(nèi)術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率就會(huì)升高。發(fā)生率在10%（4/40）和20%（3/15）之間。貝伐珠單抗治療治療期間已報(bào)告嚴(yán)重傷口愈合并發(fā)癥病例，其中某些為致死性結(jié)局。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者3-5級(jí)的傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率為1.1%，對(duì)照組患者為0.9%。在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的研究（AVF3708g），術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率（顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏）在單用貝伐珠單抗治療組為3.6%，在貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組為1.3%。接受本品聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者（BO21990研究），3－5級(jí)術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥（包括開顱手術(shù)后并發(fā)癥）發(fā)生率分別為3.3%（貝伐珠單抗聯(lián)合放化療）和1.6%（放化療）。蛋白尿（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）：臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率在0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴(yán)重性從臨床上無(wú)癥狀、一過(guò)性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中，有多達(dá)8.1%的人出現(xiàn)了3級(jí)蛋白尿。在治療組患者中觀察到4級(jí)蛋白尿（腎病綜合征）的發(fā)生率為1.4%。在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，具有高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。有證據(jù)表明1級(jí)蛋白尿的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的劑量相關(guān)。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測(cè)尿蛋白。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，當(dāng)尿蛋白水平三2g/24小時(shí)時(shí)，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復(fù)到＜2g/24小時(shí)，再開始治療?！窘伞控惙ブ閱慰菇糜谝阎獙?duì)下列物質(zhì)過(guò)敏的患者：產(chǎn)品中的任何一種組份；中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)物或者其它重組人類或人源化抗體?！咀⒁馐马?xiàng)】胃腸道穿孔和瘺:在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。在發(fā)生了胃腸道穿孔的患者中，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。接受貝伐珠單抗治療的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)陰道和胃腸道的任何部分間瘺管形成（胃腸道-陰道瘺）的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。非胃腸道瘺：在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生瘺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。發(fā)生了氣管食管（TE）痿或任何一種4級(jí)痿的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。發(fā)生了其它瘺而繼續(xù)使用貝伐珠單抗的信息有限。對(duì)發(fā)生了胃腸道以外的內(nèi)瘺的患者，應(yīng)該考慮停用貝伐珠單抗。出血：采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風(fēng)險(xiǎn)加大，特別是與腫瘤有關(guān)的出血（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在采用貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)出血的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。通常根據(jù)影像學(xué)或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)的排除人群。因此，沒(méi)有相關(guān)的前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估在這類人群中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征,如果一旦出現(xiàn)了顱內(nèi)出血就應(yīng)該中斷貝伐珠單抗的治療。在具有先天性出血素質(zhì)和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血?jiǎng)┲委熝ㄋㄈ幕颊咧?，還沒(méi)有獲得有關(guān)貝伐珠單抗安全性的信息，因?yàn)榇祟惢颊咄慌懦谂R床試驗(yàn)之外。因此，在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療之前，應(yīng)該進(jìn)行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發(fā)生了靜脈血栓的患者，同時(shí)采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，3級(jí)或3級(jí)以上出血的發(fā)生率沒(méi)有出現(xiàn)增高。因混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用而引起的嚴(yán)重眼部感染（參見(jiàn)不良反應(yīng)）有報(bào)道將批準(zhǔn)用于癌癥患者靜脈內(nèi)給藥的安維汀瓶裝制劑混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用后引起個(gè)別及群體性嚴(yán)重眼部不良事件（包括感染性眼內(nèi)炎和其他眼部感染情況）。其中某些事件導(dǎo)致不同程度的視力下降，包括永久性失明。肺出血/咯血（參見(jiàn)不良反應(yīng)）：采用貝伐珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴(yán)重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)出血）。最近發(fā)生過(guò)肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。高血壓：在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。對(duì)于有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對(duì)先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時(shí)血壓尚未控制的患者中，還沒(méi)有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過(guò)程中，對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在大多數(shù)病例中，出現(xiàn)高血壓的患者都可以根據(jù)個(gè)體情況采用標(biāo)準(zhǔn)的抗高血壓治療充分地控制血壓。對(duì)于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發(fā)生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗（參見(jiàn)不良反應(yīng)以及上市后經(jīng)驗(yàn)）?？赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病綜合征（RPLS）:貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）樣征候/癥狀的報(bào)告極少，RPLS是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺(jué)障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓ORPLS的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查結(jié)果確認(rèn)，首選核磁共振成像。在發(fā)生了RPLS的患者中，建議采用包括控制高血壓在內(nèi)的特異性對(duì)癥治療，同時(shí)停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發(fā)生過(guò)RPLS的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性（參見(jiàn)上市后經(jīng)驗(yàn)）。動(dòng)脈血栓栓塞（參見(jiàn)不良反應(yīng)）：在臨床試驗(yàn)中觀察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作TIA）和心肌梗死（Ml）在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。有動(dòng)脈血栓栓塞史或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。在采用貝伐珠單抗對(duì)此類患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該慎重。靜脈血栓栓塞（參見(jiàn)不良反應(yīng)）：在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。使用貝伐珠單抗治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌可能會(huì)增加靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：研究已經(jīng)表明血管生成對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。給予貝伐珠單抗后對(duì)血管生成產(chǎn)生的抑制作用可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。在妊娠婦女中還沒(méi)有開展過(guò)充分的研究（參見(jiàn)【藥理毒理】致畸性）。已知lgG可以穿過(guò)胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。在上市后使用中，已觀察到使用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合已知的胚胎毒性化療藥物治療的婦女出現(xiàn)胎兒畸形的病例（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。因此，在妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。建議育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。出于藥代?dòng)力學(xué)考慮，建議在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)都要采取避孕措施。生育力（參見(jiàn)不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)）：動(dòng)物的重復(fù)劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對(duì)女性的生育力有不良影響（參見(jiàn)藥理毒理）。一項(xiàng)295名絕經(jīng)前婦女參加的亞研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發(fā)生率比對(duì)照組高。中止貝伐珠單抗治療后，大部分患者的卵巢功能得以恢復(fù)。貝伐珠單抗對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。哺乳期母親：目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過(guò)人乳排泄。因?yàn)槟阁wgG可以通過(guò)乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長(zhǎng)和發(fā)育，因此應(yīng)該建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)?！緝和盟帯控惙ブ閱慰褂糜趦和颓嗌倌甑陌踩院陀行陨胁幻鞔_?！纠夏昊颊哂盟帯繀⒁?jiàn)“動(dòng)脈血栓栓塞”內(nèi)容。【藥物過(guò)量】在人類測(cè)試的最高劑量（20mg/kg體重，每2周一次，靜脈內(nèi)給藥）可能在某些患者中引起嚴(yán)重的偏頭痛。【藥理毒理】作用機(jī)制：貝伐珠單抗可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGF受體（Flt-1和KDR）相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。在裸鼠（無(wú)胸腺）結(jié)腸癌異種移植模型中給予貝伐珠單抗，可減少微血管生長(zhǎng)和抑制轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展。毒理研究一般毒性：兔給予貝伐珠單抗可見(jiàn)傷口愈合能力下降。在全層皮膚切口和部分皮層圓形皮膚傷口模型中，給予貝伐珠單抗可降低傷口抗拉強(qiáng)度、減少肉芽組織和上皮細(xì)胞再生并延遲創(chuàng)面愈合。生長(zhǎng)板開放的幼齡食蟹猴，貝伐珠單抗給藥4-26周后（以mg/kg和暴露量計(jì)，為人用推薦劑量的0.4-20倍），可見(jiàn)生長(zhǎng)板發(fā)育不良，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，停藥后可部分恢復(fù)遺傳毒性：尚未開展貝伐珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：貝伐珠單抗可能影響生育力。雌性食蟹猴給予貝伐珠單抗（為人推薦劑量的0.4-20倍），可見(jiàn)卵泡發(fā)育受阻或黃體缺失，與劑量相關(guān)的卵巢和子宮重量下降、子宮內(nèi)膜增生減少、月經(jīng)周期次數(shù)減少。4周或12周恢復(fù)期后，可見(jiàn)毒性恢復(fù)趨勢(shì)。12周恢復(fù)期后，未見(jiàn)卵泡成熟停滯，但仍可見(jiàn)卵巢重量中度減輕。12周恢復(fù)期結(jié)束時(shí)，未見(jiàn)子宮內(nèi)膜增生減少，但子宮重量下降、黃體缺失、月經(jīng)周期次數(shù)減少仍然明顯。妊娠兔在器官形成期（妊娠第6-18天），每3天1次靜脈注射給予貝伐珠單抗10mg/kg至100mg/kg，約為臨床劑量10mg/kg的1-10倍，可見(jiàn)母體和胎仔體重減輕和吸收胎數(shù)量增加。發(fā)生畸形（Omg/kg劑量為42%,30mg/kg劑量為76%,100mg/kg劑量為95%）或者胎仔異常（0mg/kg33劑量為9%,30mg/kg劑量為15%,100mg/kg劑量為61%）的窩仔數(shù)呈劑量相關(guān)性增加。所有劑量下均可見(jiàn)骨骼畸形，某些異常（如腦膜膨出）僅在100mg/kg給藥劑量時(shí)可見(jiàn)。致畸作用包括：顱骨、下頜、脊柱、肋骨、脛骨和爪骨中的骨化減少或不規(guī)則骨化；囟門、肋骨和后肢畸形，角膜混濁以及后肢趾骨缺失。動(dòng)物模型顯示，血管生成、VEGF和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有關(guān)。致癌性：尚未開展貝伐珠單抗致癌性研究?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)都是通過(guò)分析血清總的貝伐珠單抗?jié)舛葋?lái)評(píng)估的（即檢測(cè)方法不能區(qū)分游離的貝伐珠單抗和與VEGF結(jié)合的貝伐珠單抗）。貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于10項(xiàng)在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的研究。在所有試驗(yàn)中,貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥。輸注的速率基于患者的耐受性，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。在1~10mg/kg的劑量范圍內(nèi),貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系。吸收：不適用。分布：女性和男性患者的典型中央室體積（Vc）值分別為2.73L和3.28L,都在所描述的IgG和其它單克隆抗體的范圍之內(nèi)。當(dāng)貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物合用時(shí)，女性和男性患者的典型的外周室體積（Vp）值分別為1.69L和2.35L。對(duì)體重進(jìn)行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者（＋20%）。代謝：在家兔中，通過(guò)IV單劑量給予125I-貝伐珠單抗后，對(duì)貝伐珠單抗的代謝進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明它的代謝特性與那些未與VEGF結(jié)合的天然IgG的預(yù)期結(jié)果相似。貝伐珠單抗的代謝與消除與內(nèi)源性IgG相似，即主要通過(guò)人體包括內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白水解分解代謝，不是主要通過(guò)腎臟和肝臟的消除。IgG與FcRn的結(jié)合保護(hù)其不被細(xì)胞代謝，具有長(zhǎng)的終末半衰期。清除：女性和男性患者的平均清除值分別相當(dāng)于0.188和0.220L/天。對(duì)體重進(jìn)行校正后，男性患者的貝伐珠單抗清除率高于女性（＋17%）。根據(jù)雙室模型，典型女性患者的清除半衰期估計(jì)值為18天，典型男性患者為20天。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)：對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了分析以對(duì)人口學(xué)特征的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)在不同年齡之間沒(méi)有顯著差異。兒童與青少年：貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)在有限數(shù)量的兒童患者上進(jìn)行了研究。產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示，貝伐珠單抗的分布容積和清除率與實(shí)體瘤成年患者的相當(dāng)。腎損害：沒(méi)有進(jìn)行腎損傷患者的貝伐珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)研究，因?yàn)槟I臟不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。肝損害：沒(méi)有在肝損害患者上進(jìn)行貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)研究，因?yàn)楦闻K不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。中國(guó)患者的藥代動(dòng)力學(xué)：BP20689是一項(xiàng)在患有晚期惡性腫瘤的中國(guó)患者上進(jìn)行的關(guān)于貝伐珠單抗安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特征的I期研究。對(duì)貝伐珠單抗的三個(gè)劑量水平（5mg/kg,10mg/kg和15mg/kg）進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共有39名受試者參與該試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在5-15mg/kg范圍內(nèi)，貝伐珠單抗為線性藥代動(dòng)力學(xué)。貝伐珠單抗多次用藥的