第十一講-細(xì)胞癌變與癌細(xì)胞課件

第十一章細(xì)胞癌變與癌細(xì)胞1.第十一章細(xì)胞癌變與癌細(xì)胞1.腫瘤（tumor）在致瘤因素作用下，細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生。良性腫瘤：不播散，與周圍組織邊界明顯。惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長(zhǎng)快、遷移性。腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分構(gòu)成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。

2.腫瘤（tumor）在致瘤因素作用下，細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其癌細(xì)胞

（cancercell）:由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成的不受控制的惡性增殖的細(xì)胞。

轉(zhuǎn)化細(xì)胞(transformedcell):體外生長(zhǎng)的正常細(xì)胞受腫瘤病毒感染后,在形態(tài)和生理代謝各方面都產(chǎn)生了癌細(xì)胞特征的細(xì)胞。一、細(xì)胞癌變的過程和主要特性3.癌細(xì)胞（cancercell）:轉(zhuǎn)化細(xì)胞(t培養(yǎng)中的正常和轉(zhuǎn)化的3T3細(xì)胞（小鼠胚胎成纖維細(xì)胞）外表的掃描電鏡圖像左圖為正常細(xì)胞，扁平接觸，單層排列；右圖為轉(zhuǎn)化細(xì)胞，呈球形，表面有小突起和圓泡，細(xì)胞趨向疊摞生長(zhǎng)。4.培養(yǎng)中的正常和轉(zhuǎn)化的3T3細(xì)胞（小鼠胚胎成纖維細(xì)胞）外表的掃5.5.tumorcellsnormaltissue6.tumorcellsnormaltissue6.腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤侵襲(tumorinvasion),

是指惡性腫瘤從其起源部位沿組織間隙向周圍組織侵潤(rùn)的過程，其標(biāo)志是腫瘤細(xì)胞突破基底膜,構(gòu)成腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步。7.腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤侵襲(tumorinvasion),腫瘤轉(zhuǎn)移(tumormetastasis),是指惡性腫瘤從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，至靶組織或靶器官，長(zhǎng)出與原發(fā)腫瘤不相連而組織學(xué)類型完全相同的腫瘤，這一過程稱為轉(zhuǎn)移。其中發(fā)生于原發(fā)部位的腫瘤稱為原發(fā)瘤；經(jīng)過轉(zhuǎn)移而形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤或繼發(fā)瘤。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是兩個(gè)既有聯(lián)系又具不同特點(diǎn)的過程。其中，侵襲性生長(zhǎng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提和基礎(chǔ)，而轉(zhuǎn)移是侵襲的繼續(xù)與發(fā)展。但腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)并不一定都伴有轉(zhuǎn)移。8.腫瘤轉(zhuǎn)移(tumormetastasis),是指惡性腫瘤lamininreceptortypeⅣcollageninbasallaminabindingtolaminindigestionofbasallamininbytypeⅣcollagenasemotility腫瘤的侵襲9.lamininreceptortypeⅣcollagenormaldysplasiacarcinomaInsitumalignantcarcinoma腫瘤的侵襲10.normaldysplasiacarcinomamalign腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移11.腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移11.benigntumorinbronchialepitheliumbasallaminabreakthroughbasallaminainvadecapillarycapillarytravelthroughbloodstream(lessthan1in1000cellswithsurvivetoformmetastases)adheretocapillarywallinliverescapefromcapillary(extravasation)proliferatetoformmetastasisinliver腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移支氣管上皮組織12.benigntumorinbasalbreakthro13.13.14.14.癌的解剖和顯微圖像左圖為肺癌轉(zhuǎn)移到肝中的解剖圖像；右圖為左圖病灶切片的顯微圖像，小的深染癌細(xì)胞侵入淺染的正常肝細(xì)胞之間（核深染：由于癌細(xì)胞核染色質(zhì)增多，顆粒變粗，核深染，有的可呈墨水滴樣，同時(shí)因核內(nèi)染色質(zhì)分布不均，核的染色深淺不一）。15.癌的解剖和顯微圖像15.二、癌細(xì)胞的主要特征形態(tài)特征核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞，可達(dá)1:1；出現(xiàn)巨核、雙核或多核。線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生；細(xì)胞骨架紊亂，外形改變；細(xì)胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗體；質(zhì)膜結(jié)構(gòu)變化。16.二、癌細(xì)胞的主要特征形態(tài)特征16.生理特征細(xì)胞周期失控，無限分裂（如Ehrlich腹水癌細(xì)胞系自1932年連續(xù)傳代至今）具有遷移性接觸抑制喪失細(xì)胞黏著性減弱，貼壁性下降對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低代謝旺盛線粒體功能障礙可移植性，如人的癌細(xì)胞可移植到鼠體，形成移植瘤。17.生理特征細(xì)胞周期失控，無限分裂（如Ehrlich腹水癌細(xì)胞growthmediumplastictissueculturedishcontact-inhibitedmonolayerofnormalcellsmultilayerofuninhibitedcancercells細(xì)胞接觸抑制功能喪失18.growthmediumplastictissuecu三腫瘤形成的外因根據(jù)其性質(zhì)分為：化學(xué)、生物和物理致癌物三大類根據(jù)它們?cè)谥掳┻^程中的作用，可分為：

啟動(dòng)劑：可直接改變DNA的成分或結(jié)構(gòu)。

促進(jìn)劑：本身不能誘發(fā)腫瘤，但有促進(jìn)作用。如糖精可促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生，苯巴比妥促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

完全致癌物：兼具啟動(dòng)和促進(jìn)兩種作用。19.三腫瘤形成的外因根據(jù)其性質(zhì)分為：化學(xué)、生物和物理致癌物三大①亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤；②多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。③芳香胺類，如乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等；⑤氨基偶氮類，如人工奶油黃色染料，可引起肝癌；⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；⑦氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。⑧元素，如鉻、鎳、砷。1、化學(xué)致癌物20.①亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤；1、化學(xué)致癌物20.化學(xué)致癌物的作用機(jī)理：可與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。引起細(xì)胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。21.化學(xué)致癌物的作用機(jī)理：21.腫瘤病毒①逆轉(zhuǎn)錄病毒，如：人T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒；②乙型肝炎病毒（HBV）：原發(fā)性肝癌（PLC）。③人乳頭瘤狀病毒（HPV）：生殖道腫瘤。④Epstein－Bars病毒（EBV）；與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。后三類都是DNA病毒。2、生物性致癌因素22.腫瘤病毒2、生物性致癌因素22.HIVHerpesVirusAdenovirusMouseLeukemiaVirus23.HIVHerpesVirusAdenovirusMouse24.24.目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素（aflatoxin）有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起肝癌。25.目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。25.26.26.3、物理因素（1）、電離輻射輻射致癌的機(jī)制：①染色體或基因的突變；②基因表達(dá)改變；③激活潛伏的致癌病毒。（2）、紫外線可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚的免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤。27.3、物理因素（1）、電離輻射27.四腫瘤形成的內(nèi)因惡性腫瘤的形成往往涉及多個(gè)基因的改變。

28.四腫瘤形成的內(nèi)因惡性腫瘤的形成往往涉及多個(gè)基因的改變。2細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。原癌基因的產(chǎn)物主要包括：①生長(zhǎng)因子，如sis；②生長(zhǎng)因子受體，如fms、erbB；③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf；④細(xì)胞周期蛋白，如cyclinD；⑤細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2；⑥轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。

1、原癌基因(oncogene)29.細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)原癌基因產(chǎn)物：生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄因子30.原癌基因產(chǎn)物：30.原癌基因的類型31.原癌基因的類型31.基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過度增殖，形成腫瘤。1、點(diǎn)突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個(gè)核苷酸的變異。2、基因擴(kuò)增：存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細(xì)胞性白血病中，c-myc擴(kuò)增8~32倍。原癌基因的激活32.基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過表達(dá)，或產(chǎn)物蛋3、染色體重排：染色體的易位，使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動(dòng)子的下游，將產(chǎn)生過度表達(dá)。如Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰。4、插入突變：某些逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有冗長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)，含有啟動(dòng)子、增強(qiáng)子，插入基因組后引起下游基因過表達(dá)。33.3、染色體重排：染色體的易位，使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟34.34.35.35.抑癌基因的作用：抑制細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞遷移。抑癌基因的產(chǎn)物主要包括：①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53；②負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21；④

rasGTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤

DNA修復(fù)因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦細(xì)胞粘附分子：如DCC。2、抑癌基因36.抑癌基因的作用：抑制細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞遷移。2抑癌基因的類型37.抑癌基因的類型37.38.38.Rbgene:Thefirsttumorsuppressorgeneinpatientwithretinoblastoma39.Rbgene:ThefirsttumorsupprRBgene40.RBgene40.41.41.p53:Guardianofthegenome42.p53:Guardianofthegenome42.43.43.Pathwaysleadingtocancer44.Pathwaysleadingtocancer44.五腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCell）是指腫瘤組織中少數(shù)具有自我更新,無限增殖分化潛能的細(xì)胞，能驅(qū)動(dòng)腫瘤的形成和生長(zhǎng)。45.五腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞（CancerStem腫瘤干細(xì)胞1.自我更新能力和不定分化潛能2.相似的細(xì)胞表面標(biāo)志3.一些相同的細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)通路(如