β阻斷劑及非洋地黃類藥物在心衰的地位

β-受體阻滯劑治療慢性收縮性心力衰竭現(xiàn)狀及非洋地黃類正性肌力藥物的地位一、機(jī)理腎上腺素能受體通路的過度激活對心臟有害。人體衰竭心臟去甲狀腺素（NE）的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷。體外試驗(yàn)證明，NE刺激心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因的再表達(dá)；NE作用β-受體刺激成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成。成年大鼠心臟細(xì)胞培養(yǎng)模型顯示，NE通過β1-受體通路使心臟細(xì)胞凋亡。一、機(jī)理過度表達(dá)人體β-受體、Cas蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，產(chǎn)生典型的心臟病表型，最終心肌擴(kuò)大，收縮功能障礙。慢性β-受體阻斷可防止心臟病的發(fā)展。以上資料充分證明慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑，而β-受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、α1受體。這就是應(yīng)用-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的理論基礎(chǔ)。目前有證據(jù)用于心力衰竭的-受體阻滯劑有選擇性β1-受體阻滯劑,如美托洛爾、比索洛爾，兼有β1、β2和α1受體阻滯作用的制劑，如卡維地洛、布新洛爾（BUCINDOLOL）二、臨床試驗(yàn)結(jié)果1、美托洛爾：MERIT-HF共入選3991例缺血性或非缺血性心臟病、NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級患者，平均隨訪18個月。由于美托洛爾緩釋片組總死亡率顯著降低34%而提前結(jié)束試驗(yàn)。此外，心血管死亡率降低38%，心力衰竭引起的死亡率降低49%，特別是猝死下降了41%。五組分析顯示，795例LVEF＜25%（平均19%），NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級嚴(yán)重心力衰竭患者，美托洛爾緩釋片組（n=399）與安慰劑組（n=396）的年死亡率分別為11.7%和19.1%，死亡危險(xiǎn)性降低39%，猝死降低45%。2、比索洛爾：CIBISⅡ入選2647例缺血性或非缺血性心臟病伴中、重度心力衰竭患者（主要是NyHA心功能Ⅲ級），比索洛爾最大劑量10mg/d，平均隨訪16個月?？偹劳雎式档?4%，任何原因的住院率降低20%，心力衰竭惡化的住院率降低36%，猝死率降低44%。由于上述結(jié)果，本試驗(yàn)也提前結(jié)束。3、卡維地洛：US卡維地洛試驗(yàn)由四項(xiàng)試驗(yàn)組成，共入選1094例缺血性或非缺血性心臟病患者。其中3、4項(xiàng)試驗(yàn)均未能達(dá)到預(yù)定的主要終點(diǎn)，即改善運(yùn)動耐量，但均降低死亡和住院的復(fù)合危險(xiǎn)性（二級終點(diǎn)），有關(guān)死亡率的綜合分析，卡維地洛組降低死亡危險(xiǎn)性65%，因而提前結(jié)束試驗(yàn)。COPERNICUS試驗(yàn)，入選2289例休息或輕微活動時(shí)有心力衰竭癥狀，LVEF＜25%（平均19.8%）的嚴(yán)重心力衰竭患者，平均隨訪10.4個月，安慰劑組年死亡率19.7%，卡維地洛組顯著降低死亡率35%而提前結(jié)束試驗(yàn)4、布新洛爾：BEST試驗(yàn)，共入選2708例NyHA心功能Ⅲ、Ⅳ級心力衰竭患者，以NyHAⅢ為主（占92%）。布新洛爾降低死亡率10%，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二級終點(diǎn)心血管死亡率降低14%（P=0.04），心力衰竭的住院率降低22%。由于總死亡率無顯著降低而提前結(jié)束。截至目前，已有20個以上隨機(jī)對照試驗(yàn)，超過10000例心力衰竭患者應(yīng)用-受體阻滯劑治療。所有入選患者為收縮功能障礙（LVEF＜45%）。NyHA心功能為Ⅱ、Ⅲ級。結(jié)果均顯示，長期治療慢性心力衰竭，能改善臨床情況、左室功能、降低死亡率和住院率。這些試驗(yàn)都是在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β-受體阻滯劑根據(jù)薈萃分析，39個應(yīng)用ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)（8308例心力衰竭、1361例死亡），死亡危險(xiǎn)性下降36%，提示同時(shí)抑制二種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加效應(yīng)。β-受體阻滯劑在