脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體的研究進(jìn)展

脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體的研究進(jìn)展

近年來(lái)，腫瘤手術(shù)治療、化療、輻射治療、生物療法和光動(dòng)態(tài)療法基因治療的研究發(fā)展迅速，理論創(chuàng)新，制劑優(yōu)化，療效不斷提高。在腫瘤的綜合治療領(lǐng)域，無(wú)論是單一的還是綜合治療，化學(xué)藥物仍然是最有效的手段之一。脂質(zhì)體作為藥物載體的研究一直備受廣大藥劑工作者的關(guān)注,目前脂質(zhì)體作為藥物載體已得到很多方面的應(yīng)用。其中,脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體具有能增加與腫瘤細(xì)胞的親和力,增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取量、克服耐藥性、降低用藥量、提高療效、降低毒副作用的特點(diǎn),使抗腫瘤藥物進(jìn)入了靶向給藥的新天地。但以脂質(zhì)體為載體的藥物制劑易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)識(shí)別,這雖然能提高某些治療藥物的安全性,但卻不能有效發(fā)揮藥物活性。通過(guò)高分子物質(zhì)來(lái)改變脂質(zhì)體表面親水性亞結(jié)構(gòu),形成表面有高分子材料包裹的脂質(zhì)體,尤其是表面用聚乙二醇(PEG)修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulationliposomes,LCL)可減少RES的吞噬吸收以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,使其進(jìn)入那些毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)的組織幾率增加,有效地解決了上述問(wèn)題。現(xiàn)對(duì)長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在腫瘤藥物中的應(yīng)用綜述如下。1脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)分析1.1仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體的形成過(guò)程長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體又稱空間穩(wěn)定脂質(zhì)體(stericallystabilizedliposomes,SSL)或隱形脂質(zhì)體(stealthliposomes,SL)。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研制給脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)注入了新的活力和希望,但長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體最初的研究是從仿生學(xué)角度出發(fā)的。人們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn),體循環(huán)中的紅細(xì)胞具有所有哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞的共同特征,即含有數(shù)個(gè)唾液酸殘基的糖蛋白和糖脂的多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物。紅細(xì)胞膜磷脂分布不對(duì)稱,其外層主要含有卵磷脂、鞘磷脂和膽固醇。因而進(jìn)入20世紀(jì)80年代后,出現(xiàn)了一種新型脂質(zhì)體-仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體,延長(zhǎng)了脂質(zhì)體在血循環(huán)中的滯留半衰期。雖然仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體具有較長(zhǎng)的半衰期,但由于神經(jīng)節(jié)苷脂價(jià)格昂貴,合成和提取都較困難,因此人們開(kāi)始尋找其他途徑來(lái)制備長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。隨后發(fā)現(xiàn)了磷酸分子上聯(lián)接含多羥基團(tuán)的物質(zhì)(如PEG),使脂質(zhì)體表面暴露出一些親水性的多糖或多羥基基團(tuán)等方式,減少與血漿中調(diào)理成分的結(jié)合,從而增加其在血液中的穩(wěn)定性。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體能更持久地延長(zhǎng)藥物在血流中的時(shí)間,避免RES的吞噬,以獲得更充足的時(shí)間到達(dá)靶部位。由于PEG及其衍生物修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體具有很好的應(yīng)用前景,對(duì)其進(jìn)行了廣泛的研究。1.2提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體延長(zhǎng)藥物療效關(guān)鍵在于延長(zhǎng)了血循環(huán)時(shí)間,目前長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體多為PEG及其衍生物修飾的脂質(zhì)體(PEG化脂質(zhì)體)。PEG化脂質(zhì)體延長(zhǎng)血循環(huán)時(shí)間的機(jī)制目前還不完全清楚,初步認(rèn)為以下2種因素:①立體位阻假說(shuō):PEG及其衍生物在脂質(zhì)體表面呈部分延展的構(gòu)象。PEG5000能產(chǎn)生約2nm厚度的立體位阻層,PEG1900能產(chǎn)生6nm厚度的立體位阻層。這一立體位阻層猶如一把“刷子”,將靠近的大分子或脂蛋白復(fù)合物推離脂質(zhì)體,從而減弱血中各種成分的作用,特別是血漿蛋白的調(diào)理作用以及隨后的RES攝取作用,同時(shí)脂蛋白的交換、磷脂酶的水解等均受到有效抑制。②提高膜表面親水性:PEG及其衍生物有很長(zhǎng)的極性基團(tuán),能提高脂質(zhì)體表面的親水性,從而提高了單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)對(duì)其吸收破壞作用的能壘,有效阻止了脂質(zhì)體表面與血白蛋白的調(diào)理作用,并降低了脂質(zhì)體與MPS的親和作用。一般認(rèn)為,以上2個(gè)因素同時(shí)存在,共同作用,使PEG化脂質(zhì)體成為一種長(zhǎng)效脂質(zhì)體。由于PEG層的存在,脂質(zhì)體的體內(nèi)外穩(wěn)定性有了很大改變,歸納起來(lái),其特點(diǎn)主要有:減弱脂質(zhì)體長(zhǎng)期貯存的聚集,增加再分散性;延長(zhǎng)了在體循環(huán)中的時(shí)間,提高了半衰期,從而可使脂質(zhì)體有充分時(shí)間能夠被腫瘤組織和炎癥部位所充分吸收;可減少被MPS攝取的速度和程度,并降低對(duì)這個(gè)主要宿主防御系統(tǒng)的不良反應(yīng);具有劑量非依賴性,即具有線性藥動(dòng)學(xué)特性;穩(wěn)定性與膽固醇無(wú)關(guān)(膽固醇能降低雙分子膜的流動(dòng)性,提高普通脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,而PEG化脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間與膽固醇含量無(wú)關(guān))。2脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)對(duì)腫瘤藥物的研究截至目前,研究開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體抗腫瘤藥物多數(shù)是基于增加療效、降低毒副作用的目的考慮。2.1聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺世界上第一個(gè)抗腫瘤藥物脂質(zhì)體——多柔比星脂質(zhì)體于1995年底在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)。隨后,此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)。應(yīng)用于由于HIV引起的難以醫(yī)治的卡波濟(jì)肉瘤(KS)。隨后又出現(xiàn)了多柔比星長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,該脂質(zhì)體的組成中含有親水性聚合物聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE),其作用是阻止血漿蛋白吸附即調(diào)理化于脂質(zhì)體表面。含有PEG層的脂質(zhì)體可以很大程度地阻止調(diào)理化作用,延長(zhǎng)血循環(huán)時(shí)間,使脂質(zhì)體可以有效地達(dá)到病變部位。在實(shí)體瘤增長(zhǎng)部位及感染、炎癥部位,病變引起毛細(xì)胞血管的通透性增加,含有藥物的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體能夠增加在這些部位的聚集量,而正常組織其完整的毛細(xì)管使得大部分的脂質(zhì)體不能滲透。由于藥物的緩釋直接作用于病變部位,增加了療效。此種增加藥物的治療指數(shù)的機(jī)制稱為“被動(dòng)靶向”。KS損傷后,腫瘤部位的血管通透性顯著增加,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可以將高于正常皮膚5~11倍的多柔比星輸送到KS部位,其總體有效率高于80%。董蘭鳳等將多柔比星做成熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,增加了藥物到達(dá)靶部位的幾率,明顯降低了藥物對(duì)心、腎的毒性。2.2長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的藥動(dòng)學(xué)柔紅霉素是廣譜抗腫瘤藥,主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病,目前市售的劑型為注射液,半衰期較短,不能充分發(fā)揮其作用,不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和心臟毒性,限制了臨床應(yīng)用。為了降低柔紅霉素的毒性,延長(zhǎng)其體內(nèi)滯留時(shí)間,提高療效,張華等將柔紅霉素制成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑,并對(duì)其進(jìn)行了各種藥劑學(xué)性質(zhì)和在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的血漿半衰期比注射劑的長(zhǎng),峰濃度是注射劑的180倍,AUC是注射劑的96倍,說(shuō)明在同樣劑量條件下,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的分布和消除都比注射劑慢,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在體內(nèi)能夠維持較長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間,使其有更多的機(jī)會(huì)到達(dá)靶部位,實(shí)現(xiàn)靶向作用;注射劑的總體清除率和表觀分布容積是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的99倍和100倍,說(shuō)明注射劑在組織的分布比較廣泛,藥物在血液中的清除比脂質(zhì)體制劑的快得多。2.3治療外周血也相關(guān)血藥濃度和血漿蛋白的藥物代謝米托蒽醌為合成的蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物,臨床上多用于治療白血病、乳腺癌等。但有較嚴(yán)重的骨髓抑制,且游離藥物進(jìn)入血中后大部分(>95%)與血漿蛋白結(jié)合。為了延長(zhǎng)米托蒽醌在血液中的滯留時(shí)間,并降低其與血漿蛋白的結(jié)合率,提高治療白血病的療效,段逸松等以PEG-DSPE作為修飾脂質(zhì)體膜材,制備了米托蒽醌長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,并考察了其在家兔體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)特征。本研究證實(shí),通過(guò)PEG修飾脂質(zhì)體膜,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體較普通脂質(zhì)體在血液中的清除速度顯著減慢,米托蒽醌的消除半衰期由脂質(zhì)體組的3.58h提高到長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體組的9.80h,AUC由脂質(zhì)體組的17.52mg·L-1·h提高到長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體組的112.96mg·L-1·h,證明長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體能夠進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。2.4紫杉醇抑制劑藥物抗乳腺癌效果不甚理想,與抗腫瘤藥物在乳腺中分布較少有關(guān)。紫杉醇對(duì)乳腺癌具有突出療效,但其由溶劑聚氧乙烯代蓖麻油配制的紫杉醇注射液過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重,秦少容等將其作為模型藥物制成紫杉醇長(zhǎng)循環(huán)磁性脂質(zhì)體,具有制備較容易,外磁場(chǎng)導(dǎo)向定位效果好,不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn),將這種同時(shí)具有理化靶向和被動(dòng)靶向雙重靶向性的新型脂質(zhì)體作為載體運(yùn)送紫杉醇,可以大大提高脂質(zhì)體的靶向性和穩(wěn)定性,不但能增強(qiáng)紫杉醇在血漿中的穩(wěn)定性,而且有助于紫杉醇向腫瘤組織靶向性聚集,可在減少給藥劑量的同時(shí),大大提高藥物療效,降低不良反應(yīng)。2.5薄膜擠壓-硫酸銨梯度法制備鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)陳斯?jié)傻妊芯苛丝拱┧幬锫謇说拈L(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,研制出了具有緩釋作用的鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體并考察其理化特性以及在體外的抗瘤效應(yīng)。用PEG-DSPE對(duì)脂質(zhì)體膜進(jìn)行修飾,以薄膜擠壓-硫酸銨梯度法制備鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,比較鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體與鹽酸洛拉曲克普通脂質(zhì)體及游離的鹽酸洛拉曲克的體外細(xì)胞毒性。結(jié)果顯示,制備的鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體包封率達(dá)68%左右,粒徑110nm左右,與普通脂質(zhì)體及游離的鹽酸洛拉曲克相對(duì)照,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體顯示了長(zhǎng)效的細(xì)胞毒性作用,作用時(shí)間2h組長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的IC50明顯高于另外兩組,而作用時(shí)間48h組的IC50則與另外兩組無(wú)顯著差別。新制備的鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在體外顯示了其較好的緩釋效應(yīng),可以彌補(bǔ)鹽酸洛拉曲克在體內(nèi)半衰期比較短的缺點(diǎn)。2.6毒副反應(yīng)的比較順鉑為重金屬鉑的絡(luò)合物,是臨床上最常用的抗癌藥物之一,對(duì)于人體睪丸癌、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌及膀胱癌等有較好的療效,對(duì)食管癌、乳腺癌等亦有一定療效。但順鉑的毒副作用較大,可引起胃腸道、腎、神經(jīng)系統(tǒng)及骨髓等的毒性反應(yīng)。Zamboni等將順鉑制成了用PEG修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑(SPI-077和SPI-077B103),然后將未包裹的順鉑、SPI-077和SPI-077B103靜脈注射到小鼠B16黑素瘤細(xì)胞中,采用微滲析探頭技術(shù)測(cè)定腫瘤細(xì)胞內(nèi)部順鉑的濃度。結(jié)果表明,注入SPI-077和SPI-077B103的腫瘤細(xì)胞順鉑濃度是未包裹順鉑的2~5倍,證明長(zhǎng)循環(huán)順鉑脂質(zhì)體制劑能有效地將順鉑運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞部位,增加了靶向性,同時(shí)增加了腫瘤部位順鉑的濃度,增強(qiáng)了抗癌效應(yīng)。2.7peg-dspe檢測(cè)脂質(zhì)體的急性毒性長(zhǎng)春新堿劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性。張立等采用吡啶二硫丙?；?聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PDP-PEG-DSPE)制備了PDP-PEG-DSPE修飾的長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體,包封率達(dá)40%,進(jìn)一步增加了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,但未對(duì)此脂質(zhì)體在體內(nèi)的效應(yīng)進(jìn)行研究。于濱以PEG-DSPE制備了長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體,并采用昆明種小鼠的多種腫瘤模型,評(píng)價(jià)其急性毒性和抗癌作用,長(zhǎng)春新堿生理氯化鈉溶液的LD50為7.2mg·kg-1,而長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體的LD50可達(dá)16.6mg·kg-1,提示脂質(zhì)體顯著減低了長(zhǎng)春新堿的急性毒性。從長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體與長(zhǎng)春新堿生理氯化鈉溶液對(duì)腹水型艾氏癌的抑制作用的比較看,脂質(zhì)體顯著提高了長(zhǎng)春新堿對(duì)動(dòng)物移植性實(shí)體型S-180和腹水型艾氏腫瘤的抑制作用。2.8羥基喜樹(shù)堿轉(zhuǎn)化脂質(zhì)體凍干劑羥基喜樹(shù)堿的劑量限制性毒性為骨髓抑制和腹瀉。隨劑量增加,上述2種不良反應(yīng)的發(fā)生率和強(qiáng)度呈線性增加。其他不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、肝功能異常、血尿和皮疹。張樂(lè)樂(lè)等以泊洛沙姆F-68為膜表面修飾材料將羥基喜樹(shù)堿做成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體凍干劑,考察了制備工藝及各理化性質(zhì),采用了電導(dǎo)法測(cè)定脂質(zhì)體凍干品的相轉(zhuǎn)變溫度,以對(duì)脂膜的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估。一般認(rèn)為,相轉(zhuǎn)變溫度越高,證明脂膜穩(wěn)定性越好。測(cè)得相轉(zhuǎn)變溫度約為73℃,推測(cè)表明此長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體比較穩(wěn)定。但未對(duì)體內(nèi)過(guò)程做深入研究。2.9peg修飾脂質(zhì)體的應(yīng)用孫萍等將長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體應(yīng)用于抗腫瘤藥物大蒜素(DATS)中。國(guó)內(nèi)外大量流行病學(xué)資料證實(shí):大蒜可以降低某些腫瘤的患病率,實(shí)驗(yàn)研究亦證明DATS不僅能抑制致癌物的致癌作用,而且對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有抑制作用。目前已制成大蒜素注射液應(yīng)用于臨床。DATS為油狀液體,對(duì)人體黏膜有較強(qiáng)刺激性,具有濃烈大蒜氣味,性質(zhì)不穩(wěn)定,在光、熱及堿性條件下均易氧化失效,生物半衰期短,體內(nèi)清除快。用PEG制備大蒜素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體后,在靜脈注射后消除半衰期延長(zhǎng)至41.04h,AUC為9.66mg·L-1·h,均大于注射液和普通脂質(zhì)體的半衰期(7.053h)和AUC(2.419mg·L-1·h)。說(shuō)明在同樣劑量條件下,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在體內(nèi)能夠維持較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間,使其有更多的機(jī)會(huì)達(dá)到靶部位,實(shí)現(xiàn)靶向作用。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體改變大蒜素藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì),延長(zhǎng)生物半衰期,將大蒜素包封于PEG修飾的脂質(zhì)雙分子層,可顯著提高穩(wěn)定性,降低刺激性,且具有靶向、緩釋長(zhǎng)效作用。馬錢(qián)子堿是馬錢(qián)科植物馬錢(qián)的主要有效成分之一,具有通絡(luò)止痛,散結(jié)消腫的功效,可用于胃癌、腸癌、肺癌、肝癌、白血病等。王琳等以PEG2000為修飾膜材,制備了馬錢(qián)子堿長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(BLCL)。本實(shí)驗(yàn)室采用pH值7.4磷酸鹽緩沖液作為釋放介質(zhì)考察了BLCL的緩釋效果,因磷酸鹽緩沖液與血液pH值相同,BLCL在磷酸鹽溶液中釋放符合漏槽條件,且具有良好的緩釋效果,但其血漿釋放度和藥動(dòng)學(xué)及生物利用度有待下一步研究。此外,還有很多抗癌藥物,如氟尿嘧啶、平陽(yáng)霉素等,其長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體劑型有待于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。3新長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)3.1mdp聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用脂質(zhì)體的靶向性分為主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向3種。其中,主動(dòng)靶向是修飾脂質(zhì)體如微粒與配體(如單克隆抗體、縮氨酸、蛋白質(zhì)等)偶聯(lián),以提高藥物微粒的靶向性和與靶組織的親和力,增加藥物在靶組織中的沉積量。目前,脂質(zhì)體與配體偶聯(lián)的方法較多,科研人員也在不斷加以改進(jìn),以提高藥物的靶向性,這也是目前長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體研究的熱點(diǎn)。藥物一般情況下很難通過(guò)血腦屏障。經(jīng)典脂質(zhì)體通常被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織清除,PEG包裹的脂質(zhì)體雖可避免該現(xiàn)象,卻降低了靶器官與脂質(zhì)體的連接。腦靶向長(zhǎng)循環(huán)免疫脂質(zhì)體不僅使載藥脂質(zhì)體擁有主動(dòng)腦靶向的能力,而且減少了對(duì)周邊組織或器官的不良反應(yīng),故對(duì)遞送小分子藥物入腦具有重要意義。許多在體外有效的化合物正是因?yàn)槟X攝取量較低及具有某些外周系統(tǒng)毒副作用而在臨床使用受限。腦靶向給藥系統(tǒng)的出現(xiàn),使那些有治療腦部疾病潛力的小分子藥物又有了被重新評(píng)估的可能。Huwyler等以轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體(OX26)的單抗的PEG2000為膜材料,制備了平均粒徑為85nm的柔紅霉素長(zhǎng)循環(huán)免疫脂質(zhì)體。當(dāng)分別給大鼠靜脈注射游離藥物和載藥的幾種脂質(zhì)體后,在各時(shí)間點(diǎn)抽取血漿樣品,檢測(cè)腦組織中的藥物濃度。結(jié)果顯示,游離柔紅霉素和普通載藥脂質(zhì)體很快從體循環(huán)中消失,包載柔紅霉素的PEG修飾的脂質(zhì)體未被腦攝取;而載藥的OX26-長(zhǎng)循環(huán)免疫脂質(zhì)體可進(jìn)入腦部,故其可提高此腦靶向單抗的載藥能力,增強(qiáng)了治療腦部腫瘤的療效。亞錫亞甲基二膦酸鹽(MDP)是臨床常用的親骨惡性腫瘤的核素掃描劑載體,具有天然的親骨性。MDP與多柔比星脂質(zhì)體外層磷脂交聯(lián)后制成的MDP-多柔比星脂質(zhì)體交聯(lián)物。可利用MDP特殊的親骨腫瘤性,使多柔比星脂質(zhì)體集中于骨腫瘤部位,從而達(dá)到提高療效、降低不良反應(yīng)的目的。吳道澄等制備出MDP-多柔比星脂質(zhì)體交聯(lián)物(MDP-LADM),觀察MDP-LADM治療大鼠成骨肉瘤UMR106模型的療效,并與游離多柔比星及多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行比較。MDP-LADM對(duì)多柔比星包裹率為92.3%,MDP交聯(lián)率為70.2%,對(duì)SD大鼠UMR106成骨肉瘤模型的抑瘤作用明顯高于多柔比星(P<0.01)和多柔比星脂質(zhì)體(P<0.05),治療后大鼠生存期明顯延長(zhǎng)(P<0.01),多柔比星在骨組織中的含量明顯增加。3.2相變溫度對(duì)熱敏脂質(zhì)體的作用熱敏脂質(zhì)體又稱溫度敏感脂質(zhì)體,是指在高于生理溫度的條件下有效地釋放藥物到靶部位的脂質(zhì)體。構(gòu)建脂質(zhì)體的磷脂都有特定的相變溫度,在低于相變溫度時(shí),脂質(zhì)體保持穩(wěn)定;達(dá)到相