中藥促進透皮吸收的化學成分及藥理作用

中藥促進透皮吸收的化學成分及藥理作用

目前，通過皮質(zhì)給藥系統(tǒng)（tts）的年增長率為17%。在之前的透皮藥物系統(tǒng)的研究和制造中，最重要的技術是透皮促進滲透。因此，促進技術和添加劑已成為當前研究的熱點。國際上合成的促滲劑有亞砜類、吡咯酮類、月桂氮酮類、表面活性劑類、醇類、氨基酸類等10多類,其中有些合成促滲劑的毒副作用較大,如亞砜類會引起強烈的刺激反應和過敏反應,而且對機體的血小板功能也有影響。因此,國內(nèi)外不少專家把開發(fā)的眼光轉(zhuǎn)向了“回歸大自然,返璞歸真”的中藥材和植物藥,一些如薄荷油、冰片、當歸揮發(fā)油等藥物的促滲系數(shù)有的超過了氮酮。有研究認為,植物中的揮發(fā)油及植物油類等多屬于萜類化合物,其毒性弱于人工合成品。因此,植物提取促滲劑的開發(fā)有著廣闊的前景,現(xiàn)就已通過試驗研究證實的一些中藥材的促滲作用機理進行綜述,報道如下。1乙醇對皮膚角質(zhì)層的作用燒酒又稱火酒、蒸餾酒等,主要成分為乙醇,是最早起源于中國的一種藥食兩用的飲品,具有活血祛寒的功能,為極性溶劑。乙醇能增加藥物的溶出度,提高藥物的溶出量。皮膚的角質(zhì)層主要是類脂組成,有人用差示掃描量熱法(DSC)、核磁共振法、電子自旋共振法等研究皮膚角質(zhì)層的結(jié)構和乙醇與角質(zhì)層的相互作用,發(fā)現(xiàn)用乙醇處理的皮膚角質(zhì)層類脂結(jié)構發(fā)生改變,角質(zhì)層脂質(zhì)排列變得疏松,不僅能增加角質(zhì)層脂質(zhì)的無序排列,而且有強烈的脫脂作用,而皮膚的脂質(zhì)缺損后有可能形成新的孔道。牛喜草等用乙醇與其他藥物制成的醇質(zhì)體,在經(jīng)皮傳遞過程中容易發(fā)生變形,更易通過比其粒徑小的間隙,到達皮膚深層;另外,醇質(zhì)體可以與細胞膜發(fā)生融合,透過細胞膜將藥物直接釋放到細胞內(nèi)發(fā)揮作用。中醫(yī)所使用的白酒、米酒、黃酒、果酒等酒類不同于單純的乙醇,其中還含有一些天然的芳香物、氨基酸、醣化物、果酸等,對皮膚角質(zhì)層起著柔和、軟化的作用,也有助于滲透。有人用乙醇、水對雌二醇的透皮滲透進行了對照研究,發(fā)現(xiàn)乙醇對其有較強的透皮促進作用,雌二醇在70%乙醇的飽和溶液中透皮速率為0.25μg/(cm2·h),比飽和的水溶液高20倍。2觀體外藥物的作用機理冰片又名龍腦、梅花腦、瑞龍腦等,為龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工品,也有以菊科植物艾納香葉提取的結(jié)晶或化學方法合成品。冰片在外治中使用廣泛,尤其是其提高藥物利用度的作用受到了國內(nèi)外專家的重視?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)與冰片成分制備的藥劑,通過鼻腔吸入,冰片可攜帶其他藥物透過血腦屏障而進入腦脊液,這為今后的藥物透過血腦屏障研究得到了有力支持的基礎。關于冰片促進藥物吸收的作用機理,有試驗說明冰片的促透作用主要在角質(zhì)層,可能由于冰片改變脂質(zhì)分子的排列而增加其流動性。另外,冰片還能增加完整皮膚及其去角質(zhì)層皮膚貯庫效應。樊嵐嵐等對含冰片的病毒一號滴眼液在眼科的促滲作用進行了亞分子水平研究,認為其促透機制主要是由于改善了角膜上皮細胞的通透性,并通過離體兔眼角膜的動物試驗證實了冰片具有明顯的促滲作用,可有效促進病毒一號滴眼液中秦皮甲素穿過角膜進入前房。也有人提出,冰片促進藥物透皮作用可能在于使皮下毛細血管擴張,從而讓藥物易于進入血循環(huán)。3圍巖血管擴張?zhí)匦匀夤馂檎量浦参锏臉淦?性味辛、甘、大熱,具有助陽、散寒的作用。肉桂香氣濃烈,含揮發(fā)油較高,肉桂揮發(fā)油中的主要成分是桂皮醛,占全油的75%~95%,并含桂皮酸、乙酸苯丙酯、乙酸、桂皮酯、香豆素等。北京市中醫(yī)研究所李萍等用激光多普勒血流儀來觀察每分鐘血流灌注單位和局部溫度的變化。取人體前臂內(nèi)側(cè)為觀察部位,用以研究肉桂提取物及桂皮醛對人體表微循環(huán)及局部溫度相關變化的影響,發(fā)現(xiàn)桂皮醛無論在高含量還是低含量都可以引起體表血流增加,同時增高體表溫度。在20%的含量下,局部血流的增加與體溫的增高呈同步變化規(guī)律,可使局部溫度增高的范圍在0.5~2.5度。不同含量的桂皮醛對人體表溫度變化影響的分布,對照組每分鐘血流灌注單位范圍的變化最高峰值小于10,桂皮醛作用后每分鐘血流灌注單位峰值主要分布在60~100,部分大于100。皮膚的血管擴張有利于藥物的透皮吸收,血流量的增加又有利于吸收的藥物向體內(nèi)擴散,這可能是肉桂促滲機理之一。也有人通過試驗發(fā)現(xiàn),皮膚局部溫度增高,角質(zhì)層細胞間類脂發(fā)生相互轉(zhuǎn)換,類脂排列的紊亂形成了人工支路而成為藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運的新通道。這可能也是肉桂促滲的另一機理。4杜香烯對角質(zhì)層結(jié)構的干擾機理杜香萜烯是從杜鵑花科杜香屬狹葉杜香中提取的一種新的天然透皮吸收促進劑,有較好的增滲作用。金紅花等采用傅里葉變換紅外光譜和衰減全反射法,測定了皮膚經(jīng)不同濃度的杜香萜烯處理后角質(zhì)層成分的變化,結(jié)果顯示杜香萜烯對角質(zhì)層類脂雙分子層會產(chǎn)生干擾并導致無序狀態(tài),主要是改變角質(zhì)層的構象,松弛它們之間的結(jié)合力以致形成微細孔道,從而提高極性藥物對細胞內(nèi)通道的滲透性,起到促進透皮吸收的作用。5外治藥物中常用的促滲劑薄荷腦為唇形科植物薄荷的全草中所含揮發(fā)油提煉精制而成?！氨『蓺馕督诒?最善透竅。其力內(nèi)至臟腑筋骨,外至腠理皮毛,皆能透達”(《醫(yī)學衷中參西錄》)。薄荷腦是外治藥物中常用的促滲劑。張志平等在掃描電鏡下觀察到,用薄荷腦的試驗組胎兒皮膚皺褶增多,角質(zhì)層局部斷裂脫屑,翻卷呈破棉絮狀,表皮細胞間隙加寬,毛囊口擴展,毛感的毛小皮剝脫而變細。提示薄荷促撲熱息痛的透皮吸收機制與改變表皮結(jié)構密切相關。這也可能是薄荷類促進藥物透皮吸收的作用機理。6體化類脂模型桉葉油是桃金娘科植物或樟科植物中提取出來的揮發(fā)油,主要成分為1,8-桉葉素,呈無色或黃色澄清液體,化學性質(zhì)穩(wěn)定,有一定的水溶性,具有良好的脂溶性。為了研究桉葉油促透皮機理,平其能等用去類脂層皮膚對1,8-桉葉素的透皮促進機制進行研究,發(fā)現(xiàn)使用或不使用1,8-桉葉素對親脂性藥物和親水性藥物的透皮量均無明顯改變,這說明角質(zhì)層細胞不是桉葉素的促透作用部位。桉葉油的作用部位很可能是細胞間隙的類脂成分。為了研究桉葉油與皮膚類脂間質(zhì)的相互作用機制,人們制備了一些類脂模型來代替人體的類脂間質(zhì)進行研究。鄭梁元等從人體足部胼胝組織中提取出類脂成分,用其水合物作為替代模型,該模型成分與角質(zhì)層類脂一致,水合狀態(tài)也符合皮膚生理,因此是較好的一種研究材料。他們采用DSC進行研究,發(fā)現(xiàn)1,8-桉葉油可使胼胝類脂水合物熱變溫度下降,說明類脂雙分子層結(jié)構發(fā)生了改變。研究表明,類脂角質(zhì)在生理狀態(tài)下為液晶結(jié)構,形成液晶的主要成分為脂肪酸,而其余脂質(zhì)如膽固醇等只影響液晶類型,對液晶結(jié)構的形成無影響。張志燕等按照角質(zhì)層細胞間隙脂肪酸組成成分比例配制出類脂液晶進行桉葉油透皮促進機制研究,在偏光顯微鏡下觀察,發(fā)現(xiàn)在液晶中加入10%桉葉油,液晶形態(tài)僅發(fā)生膨脹,當濃度達到20%以上時液晶結(jié)構則完全被破壞。這說明桉葉油是通過作用于皮膚類脂間質(zhì),使其結(jié)構排列紊亂或破壞,通透性增加,從而使藥物的透皮吸收增加;他們又用雙折射率測定、DSC及X-射線衍射等研究桉葉油與類脂液晶的作用,也得出了同樣結(jié)論;同時,用X-射線衍射法還發(fā)現(xiàn)桉葉油僅干擾液晶結(jié)構而并未破壞類脂分子結(jié)構。另外,達尤·阿博杜拉等用偏光顯微鏡、DSC和X-射線衍射等方法考察桉葉油對兩種皮膚類脂液晶的作用,結(jié)果一致。因此,可以認為改變角質(zhì)層細胞間類脂雙分子層結(jié)構,增加其紊亂度是桉葉油促進藥物經(jīng)皮膚滲透的機制。7和藥物配伍生姜為姜科植物姜的新鮮根莖,多年生草本宿根,味辛、微溫,主要含樹脂狀物質(zhì),其中生姜油主要成分為姜醇、姜烯、水芹烯、萜烯、檸檬烯、芳樟醇、甲基庚烯酮、龍腦等;辣味素主要成分為姜辣素等。傳統(tǒng)的中藥外治中,常取姜汁來調(diào)和藥物進行外敷。有學者以激光多普勒血流計觀察部分生藥透皮吸收對血流量的影響,結(jié)果表明,生姜能使血流量明顯增加。這