制藥分離工程第14-章-手性分

第14章手性分離主要內(nèi)容及要求：了解手性藥物的制備的各種方法。概述

空間結(jié)構(gòu)不同的化合物稱(chēng)為立體異構(gòu)體，其中不能重疊、互為鏡像的立體異構(gòu)體稱(chēng)為對(duì)映體，這一對(duì)分子就像人的左右手一樣，因此具有手性。對(duì)映體之間，除了使偏振光偏轉(zhuǎn)的程度相同而方向相反之外，其他理化性質(zhì)相同。因此，對(duì)映體又稱(chēng)為旋光異構(gòu)體。手性藥物的現(xiàn)狀

研究背景

1992年FDA發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國(guó)上市的消旋體新藥，生產(chǎn)者均需提供詳細(xì)報(bào)告，說(shuō)明藥物中所含對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和效果顯然，單一異構(gòu)體的試驗(yàn)次數(shù)比較單純，經(jīng)濟(jì)上更合算。目前普遍使用的2000多種合成藥物中有600余種為手性藥物，而活性的單一對(duì)映體藥物不足100種，其它500余種都是左右旋混在一起的消旋體藥物。對(duì)映體藥代動(dòng)力學(xué)差異

(1)吸收藥物通過(guò)被動(dòng)或主動(dòng)運(yùn)輸被吸收進(jìn)入體內(nèi)，被動(dòng)運(yùn)輸沒(méi)有立體選擇性，而主動(dòng)運(yùn)輸需要酶、載體的協(xié)助而表現(xiàn)出一定的立體選擇性。

(2)分布由于立體選擇性，對(duì)映體與蛋白質(zhì)最大結(jié)合量和親和力存在差異。

(3)代謝在相同條件下藥物對(duì)映體被同一生物系統(tǒng)代謝時(shí)，會(huì)出現(xiàn)量與質(zhì)的差異。對(duì)映體的藥效學(xué)差異

(1)

只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性。

(2)當(dāng)藥物的手心中心不涉及與受體結(jié)合時(shí)，兩異構(gòu)體可具有相似的活性。

(3)兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性。

(4)對(duì)映體藥理活性相同但作用程度并不相等。手性藥物的毒理學(xué)

1.對(duì)映體之一有毒性抗風(fēng)濕藥青霉胺D-型無(wú)生物毒性，而L-型毒性強(qiáng)且潛在的致癌作用。

2.對(duì)映體生物轉(zhuǎn)化增加毒性局麻藥丙胺卡因(Prilocaine)兩種對(duì)映體的局部作用相近，其S-（+）型水解緩慢，但R-(-)對(duì)映體可迅速水解生成導(dǎo)致高鐵血紅蛋白癥的甲苯胺，具有血液毒性。3.沙立度胺(Thalidomide)事件在20世紀(jì)60年代出現(xiàn)的沙立度胺事件，成為藥學(xué)史上的沉痛教訓(xùn)。R-(+)和S-(-)-沙立度胺都有鎮(zhèn)靜作用，可用于緩解孕婦的晨土反應(yīng)，因而我國(guó)仿制時(shí)將其稱(chēng)為“反應(yīng)?！薄-（-）-沙立度胺還有免疫抑制活性。沙立度胺的消旋體用作緩解反應(yīng)作用，后來(lái)發(fā)現(xiàn)在歐洲服用過(guò)的孕婦不少產(chǎn)下海豚狀畸形兒。隨后研究表明：反應(yīng)停右旋體(R型)有鎮(zhèn)靜作用，左旋體(S型)具有胚胎毒性和致畸作用。無(wú)數(shù)婦女服用了消旋藥物，減輕了反應(yīng)，但隨后產(chǎn)下了數(shù)千例畸形胎兒。在新藥研發(fā)領(lǐng)域，藥物對(duì)映體的拆分對(duì)分子藥理學(xué)方面有特殊的貢獻(xiàn)：手性藥物的研制可以導(dǎo)致藥效作用的成倍增加，或者毒副作用的成倍減少甚至根除，或?qū)е乱粋€(gè)具有全新藥理作用的藥物產(chǎn)生，在新藥研發(fā)領(lǐng)域具有極其重大的意義。獲得單一手性物質(zhì)的方法(1)手性源合成法以手性物質(zhì)為原料合成其他手性化合物。

(2)不對(duì)稱(chēng)合成法在催化劑或酶的作用下合成得到過(guò)量的單一對(duì)映體化合物的方法

手性藥物的制備方法（3）混旋體拆分法在手性組劑的作用下，將混旋體拆分為純的對(duì)映體。主要有：結(jié)晶法、化學(xué)拆分法、酶法、萃取法、色譜法、膜分離法等。手性分離的具體思路

1.將手性轉(zhuǎn)化為非手性

2.提供手性環(huán)境，通過(guò)手性識(shí)別進(jìn)行分離結(jié)晶拆分法

1.在光學(xué)活性溶劑中的結(jié)晶拆分是指使用光學(xué)活性地溶劑或者含有一定量的光學(xué)活性物質(zhì)作為共溶質(zhì)的非手性的溶劑來(lái)進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體得結(jié)晶分離。

3.逆向結(jié)晶法在外消旋體得飽和溶液中加入可溶性某一種結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，添加的這種異構(gòu)體就會(huì)吸附到外消旋溶液中的同種構(gòu)型異構(gòu)體晶體的表面，從而抑制了這種異構(gòu)體結(jié)晶繼續(xù)生長(zhǎng)，而相反構(gòu)型的異構(gòu)體結(jié)晶速度就會(huì)加快，從而形成結(jié)晶析出。

3.優(yōu)先結(jié)晶方法在飽和或過(guò)飽和的外消旋體溶液中加入一個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的晶種，使該對(duì)應(yīng)異構(gòu)體稍稍過(guò)量，因而造成不對(duì)稱(chēng)環(huán)境，這樣旋光性與該晶種相同的異構(gòu)體就會(huì)從溶液中結(jié)晶出來(lái)。4.誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化通過(guò)結(jié)晶誘導(dǎo)使非目標(biāo)化合物異構(gòu)體向目標(biāo)化合物異構(gòu)體轉(zhuǎn)變。手性藥物的色譜分離法常用的手性藥物色譜技術(shù)有：高效液相色譜，超臨界流體色譜、高效逆流色譜等。

高效液相色譜適用于極性強(qiáng)、熱穩(wěn)定性差的手性藥物的分析、分離。手性藥物拆分的高效液相色譜法分類(lèi)

1.間接法拆分對(duì)映異構(gòu)體即衍生化試劑法(CDR)

采用非手性固定相

2.直接法拆分對(duì)映異構(gòu)體手性固定相法(CSP)

手性流動(dòng)相添加劑法(CMP)

(1)手性衍生化試劑法采用手性衍生化試劑與被分離物進(jìn)行反應(yīng)，使對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映體，然后用常規(guī)的色譜方法進(jìn)行分離。最后再經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化，再生得到對(duì)映體。常用的手性衍生化試劑包括：羧酸衍生物類(lèi)、胺類(lèi)、異硫氰酸酯類(lèi)、異氰酸酯類(lèi)、萘衍生物類(lèi)、光學(xué)活性氨基酸類(lèi)等試劑。 (2)CMPA法將手性試劑添加到流動(dòng)相中，利用手性試劑與藥物消旋物中各對(duì)映體結(jié)合的穩(wěn)定常數(shù)的不同，以及藥物與結(jié)合物在固定相上分配的差異，實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。

(3)手性固定相法

利用手性固定相與對(duì)映體相互作用，其中一個(gè)與手性固定相生成不穩(wěn)定的對(duì)映體復(fù)合物，由于對(duì)映體的空間結(jié)構(gòu)不同，與手性固定相相互作用強(qiáng)弱不同，使得兩種異構(gòu)體在色譜柱上的保留時(shí)間不同，從而得到分離。

手性固定根據(jù)其化學(xué)類(lèi)型可以分為：配體交換手性固定相、環(huán)糊精手性固定相、手性聚合物固定相、冠醚手性固定相、大環(huán)抗生素手性固定相、“刷型”手性固定相、蛋白質(zhì)手性固定相。

a.配體交換色譜在色譜系統(tǒng)中引入某種金屬離子和某種手性配體，與待測(cè)對(duì)映體配位形成兩個(gè)互為非對(duì)映體的三元絡(luò)合物，經(jīng)色譜過(guò)程實(shí)現(xiàn)光學(xué)異構(gòu)體的立體選擇性分離