2021晚鈉電流抑制劑與心房顫動的研究進(jìn)展

2021晚鈉電流抑制劑與心房顫動的研究進(jìn)展心房顫動(atrialfibrillation,AF)是臨床上最常見、危害最大的復(fù)雜性心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡的增長而不斷升高［1］,其高發(fā)的血栓栓塞并發(fā)癥明顯增加了患者的致殘、致死率,給患者的日常生活造成了嚴(yán)重的影響和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)23］。診斷為AF的患者需要長期口服抗凝藥物，甚至需行左心耳封堵術(shù)以降低血栓形成與卒中風(fēng)險⑷。在臨床上抗心律失常藥物的使用因?yàn)樗幬锇踩詥栴}受到了一定程度的限制，射頻消融術(shù)的遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步評價，目前亟待明確AF的發(fā)生機(jī)制及治療AF的有效方法。最近的實(shí)驗(yàn)和臨床硏究表明，晚鈉電流(latesodiumcurrent,INaL)與AF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［5,6］,INaL的異常增強(qiáng)是鈉通道活動異常引發(fā)心律失常的重要原因之一。抑制INaL有望進(jìn)一步揭示AF的發(fā)生機(jī)制，并成為AF防治藥物的新選擇?，F(xiàn)就此相關(guān)硏究進(jìn)展情況作一綜述。一、INaL通道特征(—)生理特征在心臟組織中，當(dāng)心肌細(xì)胞膜去極化達(dá)到閾電位時，鈉通道開放，從而產(chǎn)生動作電位(actionpotential,AP)的升支(動作電位0期)。在正常情況下，心肌細(xì)胞鈉通道(Nav1.5)激活后會很快失活，通道關(guān)閉后，不再有Na+流入細(xì)胞。經(jīng)過一定時間后，通道由失活狀態(tài)又恢復(fù)到原來的靜息狀態(tài)，以應(yīng)對下一次的激動。然而在生理?xiàng)l件下，也有很少數(shù)的鈉通道，激活后不完全失活，即通道關(guān)閉不完全，而出現(xiàn)Na+的持續(xù)內(nèi)流,這種少量持續(xù)的內(nèi)流稱為INaL正常心肌細(xì)胞的INaL幅度僅有30~50pA,稱生理性或內(nèi)源性INaL。INaL由NaV1.5所編碼，它參與維持AP的平臺期，但是這時的INaL電流較弱，對動作電位影響不大。然而，病理情況下，鈉通道活動的不完全失活增強(qiáng)，可出現(xiàn)不同程度的増大，甚至增大至5倍⑺。隨著INaL增強(qiáng),AP期間Na+不斷向細(xì)胞內(nèi)流入內(nèi)向電流加大,動作電位時程(Actionpotentialduration,APD)延長，因而導(dǎo)致早發(fā)后除極(earlyafterdepolarization,EAD)的發(fā)生⑻。(二)病理特征在臨床很多病理情況下，INaL可以異常增強(qiáng)，例如心力衰竭、LQT3患者、心肌缺血、缺氧等。這些增強(qiáng)的INaL,在促進(jìn)EAD、延遲后除極及T波電交替的形成過程中起著重要作用，進(jìn)而可觸發(fā)心律失常［9］。硏發(fā)特異性INaL抑制劑對于抗心律失常的藥物治療意義重大。近年來硏究證實(shí)NaV1.5門控至少存在3種改變，從而會增加INaL的產(chǎn)生［10］。此外,INaL與SCN5A(Nav1.5)基因密切相關(guān)⑴］。SCN5A基因參與編碼的婭基和SCN1B編碼的口亞基共同組成電壓依賴式鈉通道，其中婭基是功能單位，P亞基是輔助亞基和調(diào)節(jié)單位。SCN5A基因突變會導(dǎo)致INaL異常增強(qiáng)，其作用機(jī)制可能是婭基表達(dá)下降，而口亞基的表達(dá)保持不變,使0?基與P1亞基的相互作用失衡，其中，表達(dá)量相對較高的門亞基通過對0?基正向調(diào)節(jié)作用而導(dǎo)致INaL異常增強(qiáng)［12］。INaL的異常増強(qiáng)可引起心肌細(xì)胞AP異常、鈣超載，導(dǎo)致Na+與Ca2+動態(tài)平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的發(fā)生［13］,因此對于INaL的抑制可以成為治療心律失常的新方法。二、INaL増強(qiáng)與AF(-)INaL增強(qiáng)與AF密切相關(guān)心臟INaL已越來越多地與AF的發(fā)生有關(guān)，INaL被認(rèn)為是抗心律失常的靶點(diǎn)［14］。目前關(guān)于INaL増強(qiáng)致房性心律失常的發(fā)生機(jī)制硏究遠(yuǎn)不如室性心律失常研究得充分，房性心律失常主要發(fā)生于APD及有效不應(yīng)期(EffectiveRefractivePeriod,ERP)縮短的情況下，與延遲后除極(delayafterdepolarization,DAD)增大有關(guān)［15］o盡管INaL幅度較小，但持續(xù)幾百毫秒JNaL的較小増加就可以使平臺期顯著延長，胞內(nèi)Na+濃度增加可使鈉泵和Na+/Ca2+交換體(NCX)活性増加,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及酸堿微環(huán)境改變和凈外向電流,細(xì)胞內(nèi)鈣超載可引起自發(fā)性鈣釋放(鈣激發(fā)鈣釋放)導(dǎo)致舒張期壓力增加、4相Na+內(nèi)流增加以及膜電位振蕩,可誘發(fā)DAD、EAD的發(fā)生進(jìn)而導(dǎo)致心律失常發(fā)生［16］。INaL増強(qiáng)可以延長APD并促進(jìn)EAD［17,18］。EAD和觸發(fā)的心房活動構(gòu)成了AF發(fā)生和持續(xù)的病理機(jī)制［19］。因此，INaL増強(qiáng)這種致心律失常的觸發(fā)因素可能會在AF發(fā)生中發(fā)揮重要作用。（二）可能機(jī)制探討INaL的增加和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinaseII,CaMKII）的激活與AF的發(fā)生密切相關(guān)。CaMKII也可以使Navi.5磷酸化，進(jìn)一步增加INaL,在抑制AF方面，而且CaMKII抑制劑和INaL抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可能優(yōu)于單用其中一種抑制劑。Liang等［20］硏究了CaMKII抑制劑和INaL抑制劑聯(lián)用對銀蓮花毒素II（ATX-II,—種INaL增強(qiáng)劑）誘導(dǎo)的AF的影響。結(jié)果表明，CaMKU抑制劑和INaL抑制劑聯(lián)用可顯著減少ATX-II誘導(dǎo)出現(xiàn)AF的可能性。Onal等［21］認(rèn)為INaL増強(qiáng)在心律失常維持底物存在的條件下（如，APD縮短、纖維化或細(xì)胞間解偶聯(lián)）可能增加對房性心律失常觸發(fā)的易感性，INaL對調(diào)節(jié)心房離子通道平衡和CAMKII具有重要作用；他們通過建立數(shù)學(xué)硏究模型證實(shí)CAMKII依賴的INaL的增加促進(jìn)了心房肌細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+的積累以及増強(qiáng)Na+-Ca2+交換電流（INCX）的活性，而INCX是連接CAMKII依賴的INaL與細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡失調(diào)，促進(jìn)AF發(fā)生的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。同樣，F(xiàn)ischer等［22］認(rèn)為INaL通過激活CAMKII和PKA途徑對心房肌Ca2+穩(wěn)態(tài)有明顯的影響。他們還發(fā)現(xiàn)，與竇性心率相比，AF患者的心肌細(xì)胞中CAMKII活性増加和INaL明顯增強(qiáng),在AF患者的心房肌細(xì)胞中，抑制INaL.CAMKII或PKA可減少肌漿網(wǎng)-Ca2+外流。Zhang等⑸認(rèn)為AF的發(fā)生與老年男性睪酮水平下降有一定相關(guān)性，而INaL增強(qiáng)可能在AF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，他們在動物實(shí)驗(yàn)中硏究證實(shí)，睪酮缺乏可導(dǎo)致INaL增強(qiáng)、AP復(fù)極延長和對AF的易感性增加。阻斷INaL有助于防止去勢小鼠AF的發(fā)生。三、INaL抑制劑與AF(—)INaL抑制劑的作用機(jī)制選擇性INaL抑制劑能縮短APD,不延長心房ERP,可抑制由于心房INaL增強(qiáng)誘發(fā)觸發(fā)活動而產(chǎn)生的AF,具有減少陣發(fā)AF發(fā)作頻率或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，并且無致心律失常作用［23］。在諸多動物和臨床實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)證實(shí),抑制INaL能夠減少AF發(fā)生，而且安全性較好，為將來臨床應(yīng)用INaL抑制劑防控AF提供可靠的依據(jù)。Carneiro等［24］在閉胸麻醉的實(shí)驗(yàn)動物豬中,應(yīng)用心包內(nèi)注射乙酰acetylcholine,ACH),隨后再注入腎上腺素的方法誘發(fā)AF,在這種不需要電刺激新的AF模型中，他們的硏究結(jié)果證實(shí)選擇性INaL抑制劑GS-967可抑制自發(fā)性AF的發(fā)生。由于這種作用方式對心肌收縮的影響很小，無負(fù)性肌力作用,比當(dāng)前抗AF藥物更有優(yōu)勢。Pezhouman等［25］認(rèn)為急性氧化應(yīng)激時易發(fā)生AF,但發(fā)生的機(jī)制尚不明確,且藥物治療效果不理想，他們經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)CaMKII的氧化激活可促進(jìn)對INaL抑制敏感的老年纖維化心房EAD介導(dǎo)的觸發(fā)性AF。應(yīng)用INaL的特異性阻滯GS-967可有效抑制AF。抑制INaL可提供抗氧化治療仍不理想的AF患者防治的新策略。（二）當(dāng)前幾種INaL抑制劑雷諾嗪是一種新型的抗缺血性藥物,其電生理特性主要是抑制INaL和心房選擇性早期IN%然而，關(guān)于其在整體動物實(shí)驗(yàn)中對心房撲動（atrialflutter,AFL）和AF的療效和作用機(jī)制的數(shù)據(jù)有限?；诖?，Aidonidis等［26］探討ACH誘發(fā)的兔房性快速心律失常模型中雷諾嗪的電生理機(jī)制。研究表明,雷諾嗪通過抑制ACH在整體家兔體內(nèi)誘發(fā)AFL/AF的誘導(dǎo)性而發(fā)揮抗心律失常的作用。其作用可能主要與引起心房電興奮性降低和心律失常發(fā)生障礙有關(guān)。Yuriivna等［27］報道了1例雷諾嗪對中年女性微血管性心絞痛和持續(xù)性左束支傳導(dǎo)阻滯、AF患者的療效，在接受雷諾拉嗪每日1000毫克，持續(xù)1個月后，患者動態(tài)心電圖監(jiān)測顯示左束支傳導(dǎo)阻滯和AF也消失了。結(jié)果表明，雷諾嗪作為一種抗心肌缺血、抗心律失常的藥物具有很高的療效。我們的薈萃分析總結(jié)了近期發(fā)表的關(guān)于雷諾嗪在AF預(yù)防和復(fù)律中的作用的8個大規(guī)模隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCTs）的結(jié)果［28］,分析結(jié)果表明，雷諾嗪可以有效預(yù)防AF,它還可以増加胺碘酮對近期發(fā)作的AF的轉(zhuǎn)復(fù)效果。但需要更大規(guī)模的RCTs,在不同的臨床情況下進(jìn)行長期隨訪，以進(jìn)一步闡明雷諾嗪對AF治療的影響。Eleclazine(以前稱為GS-6615)是一種新的選擇性INaL抑制劑，目前正在進(jìn)行治療心律失常的臨床試驗(yàn)。Fuller等［29］在實(shí)驗(yàn)豬動物模型中,以腎上腺素單用或者聯(lián)合ACH來誘發(fā)房性早搏(atrialprematurebeatszAPBs)或AF,探討應(yīng)用INaL抑制劑Eleclazine是否對APBs和AF具有保護(hù)作用。結(jié)果顯示Eleclazine能夠抑制實(shí)驗(yàn)動物中APBs和AF的發(fā)生。Justo等［6］也在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，應(yīng)用心臟INaL選擇性抑制劑Eleclazine,能夠保護(hù)腎上腺素致心肌缺血動物模型免受缺血誘發(fā)AF的易損性，減少心房和心室的復(fù)極異常，而不產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。以上動物實(shí)驗(yàn)說明選擇性INaL抑制劑Eleclazine可能在AF治療方面具有較好的臨床效果，并且安全性良好，具有較高的臨床應(yīng)用價值。另外，近年來發(fā)現(xiàn)中藥制劑穩(wěn)心顆粒能夠選擇性阻滯INaL,抑制觸發(fā)的心律失常。Tian等［30］認(rèn)為穩(wěn)心顆粒能有效縮短QRS時程和Q-T間期，通過調(diào)節(jié)不同的離子通道包括INa和INaL等，來減少AF和室性心律失常的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)附甲素在兔AF模型中具有拮抗AF的作用,其作用機(jī)制可能是對心房離子通道，尤其是INaL的選擇性抑制作用，該發(fā)現(xiàn)也為中草藥選擇性INaL抑制劑防治AF提供了新的證據(jù)［31］。四、展望AF的患病率在過去的幾十年中隨著我國人口老齡化而增加,老年AF患者由于知曉率及治療率低,該類人群的規(guī)范化治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，心臟INaL的電生理學(xué)特性及發(fā)生機(jī)制可能與AF的發(fā)生密切相關(guān)，抑制INaL能夠明顯的減少細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣，減少鈣調(diào)節(jié)的觸發(fā)活動進(jìn)一步發(fā)揮抗AF作用，已成為抗心律失常治療的新的靶點(diǎn)。選擇性INaL抑制劑是一類有較好治療作用的新型抗心律失常藥物，尤其對局灶性、快速