鹽酸羥考酮的藥物化學(xué)及藥理機(jī)制研究進(jìn)展

鹽酸羥考酮的藥物化學(xué)及藥理機(jī)制研究進(jìn)展

鹽酸羥基二甲酯的化學(xué)名稱為4-5-羥基二甲酯-3-羥基二甲酯-6-羥基二甲酯。這是一種半合成氨基酸鹽酸鹽，由堿性半冠狀氨基酸組成，是純亞洲胺和受體激化劑。由于可廣泛應(yīng)用于中、重度急慢性疼痛和癌痛的治療,現(xiàn)有片劑、控緩釋片劑、注射劑、栓劑等多種劑型。mrna的分布及與受體激動(dòng)劑的配制關(guān)系羥考酮與嗎啡、芬太尼藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較(見表1)。雖羥考酮臨床應(yīng)用已有90余年歷史,但對(duì)羥考酮乃至所有阿片受體的研究并不充分。阿片藥物主要通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸前神經(jīng)末梢細(xì)胞膜的阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外,外周神經(jīng)、交感神經(jīng)、免疫細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞、生殖系統(tǒng)也表達(dá)阿片受體產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)。已證實(shí),阿片受體有μ、κ、δ和孤啡肽(ORL)四種亞型。原位雜交技術(shù)觀察阿片受體mRNA和免疫組化技術(shù)觀察蛋白分布以及藥理實(shí)驗(yàn)表明,μ、κ和δ受體均有亞型,有研究認(rèn)為羥考酮作用于κ2b受體,但各種亞型的特異性配體迄今未能發(fā)現(xiàn)。羥考酮與阿片μ受體親和力不高,為嗎啡的1/5~1/10,也與κ受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用中μ或κ受體所占比例并不明確。在多種哺乳類動(dòng)物證明,腦內(nèi)μ受體主要分布在與痛覺和呼吸(及惡心、嘔吐)有關(guān)區(qū)域,如三叉神經(jīng)核、楔狀核、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑以及孤束核、疑核。大多數(shù)腦內(nèi)μ受體及mRNA分布與腦啡肽神經(jīng)末梢分布一致。原位雜交技術(shù)表明κ受體mRNA在鼠類廣泛分布,但種屬之間有差別。在大鼠分布于屏狀核、前庭耳蝸神經(jīng)和嗅球、梨狀核頂葉皮層等。在小鼠分布于新皮層、梨狀皮層、海馬、杏仁核、下丘腦等。在豚鼠分布于皮層,扣帶回,梨狀皮層。在人脊髓后角膠狀質(zhì)和固有層有廣泛分布。特異性κ受體激動(dòng)劑和基因敲除實(shí)驗(yàn)表明,κ受體激動(dòng)劑對(duì)內(nèi)臟化學(xué)刺激引起的疼痛有抑制作用,但對(duì)熱、炎性和壓痛的抑制作用不明顯。合成的特異性κ受體激動(dòng)劑阿西馬朵林與μ激動(dòng)劑不同,較少引起躁動(dòng),無呼吸抑制、軀體依賴和胃腸道蠕動(dòng)抑制作用。該藥蛋白結(jié)合率40%~45%,主要與白蛋白結(jié)合,脂溶性低。靜脈給藥后迅速起效(2~3min),給藥后1h腦脊液濃度可為血漿濃度3倍,由于該藥脂溶性低,提示進(jìn)入腦脊液有主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制。同樣,腦內(nèi)羥考酮濃度與藥效的相關(guān)性遠(yuǎn)好于血漿濃度和藥效相關(guān)性。血漿的羥考酮和嗎啡濃度相同時(shí),腦內(nèi)羥考酮的濃度為血漿濃度的數(shù)倍,在同樣的血漿羥考酮和嗎啡濃度時(shí),羥考酮作用更強(qiáng),這也解釋了羥考酮與μ受體親和力雖低,需激活的G蛋白3~8倍高于嗎啡,但兩藥的鎮(zhèn)痛作用相等?？诜笥懈闻K首過效應(yīng)和胃腸道吸收。大量臨床研究表明,從口服羥考酮(奧施康定)轉(zhuǎn)化為控釋嗎啡,兩者比率為1∶1~1.3,反應(yīng)從嗎啡轉(zhuǎn)化為奧施康定,比例為2∶1,這反應(yīng)了嗎啡轉(zhuǎn)化為羥考酮似乎比從從羥考酮轉(zhuǎn)化為嗎啡發(fā)生的交叉耐受性較少,而從靜脈嗎啡轉(zhuǎn)為口服羥考酮時(shí),很少發(fā)生交叉耐受(約24%)。口服緩控釋羥考酮,每天只需2次,服藥后24h達(dá)血漿穩(wěn)定濃度,副作用與嗎啡相似,但惡心、嘔吐、呼吸抑制的發(fā)生率較低。羥考酮與阿片類藥物的劑量比為,曲馬多∶哌替啶∶羥考酮∶嗎啡∶芬太尼∶舒芬太尼=100∶100∶10∶10:0.1∶0.01。已證明嗎啡、芬太尼等強(qiáng)阿片藥使T細(xì)胞減少,有免疫抑制作用,也抑制下丘腦-垂體和腎上腺、性腺軸的分泌。而羥考酮以及丁丙諾啡、氫嗎啡酮的免疫抑制作用弱于嗎啡。但用藥后皮質(zhì)醇和睪酮的下降也有抑制手術(shù)引起的過度應(yīng)激反應(yīng)的效能。保護(hù)和增強(qiáng)免疫與外周鎮(zhèn)痛作用的聯(lián)系受到了廣泛的關(guān)注。羥考酮不導(dǎo)致組胺釋放,不抑制副交感神經(jīng),不導(dǎo)致心動(dòng)過緩。阿片成癮的神經(jīng)通路為邊緣系統(tǒng),多巴胺系統(tǒng)。從中腦腹側(cè)延伸到伏隔核并投射到邊緣系統(tǒng)和額葉皮層,羥考酮有導(dǎo)致依賴性和藥物濫用,但羥考酮濫用的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于其他μ阿片受體激動(dòng)藥。當(dāng)下有認(rèn)為κ受體興奮可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用和減輕內(nèi)臟痛作用,但不引起精神欣快,胃腸道蠕動(dòng)抑制和呼吸抑制作用,不導(dǎo)致成癮性。cyp3a4活性氫咯內(nèi)治療的抗凝藥藥的篩選口服控緩釋劑型主要用于慢性疼痛和癌痛的滴定,爆發(fā)痛以及維持給藥,注射劑型主要用于術(shù)后疼痛治療。靜脈劑型用于手術(shù)后疼痛患者,其鎮(zhèn)痛效能與同劑量嗎啡相當(dāng)。人口服生物利用度約60%,達(dá)峰時(shí)間(Tmax)1~2h,單劑量半衰期3.5~5.5h,而靜脈給藥達(dá)峰時(shí)間為5min,半衰期為3.5h。皮下給藥達(dá)峰約30min,半衰期3.6h,生物利用度為100%。羥考酮在體內(nèi)通過兩種方式代謝。一是經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝為無活性的去甲羥考酮,再經(jīng)CYP2D6代謝為無活性氫嗎啡酮;另一途徑經(jīng)CYP2D6代謝為有活性的氫嗎啡酮(占2.9%),再通過CYP3A4N-去甲基化代謝為無活性的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮(29%),經(jīng)腎排出,很少部分羥考酮(9%)以游離形式經(jīng)腎排出。在腎功能不全的患者,游離羥考酮及代謝產(chǎn)物的排出均延遲,應(yīng)減少給藥劑量,不推薦用于肌酐清除率低于10%的患者。由于通過P4503A4代謝,該酶誘導(dǎo)劑(卡馬西平、利福平等)使藥物濃度降低50%~85%,鎮(zhèn)痛作用減弱,而使用酶抑制劑伏立康唑、利托那韋,血藥濃度可增加200%~300%。在肝功能障礙患者,由于羥考酮在肝臟代謝,羥考酮消除降低,在重度肝功能障礙患者,血漿消除率可減少50%,分布容積增加50%。平均半衰期增加3~14h,消除半衰期延長2h,故用藥要慎重。女性羥考酮消除速率較男性慢25%,65~80歲老年人較21歲年輕人慢35%,同等劑量給藥70~90歲老年人血濃度較年青人高50%~80%。與增齡后體脂增加,血漿容積降低(65~80歲較20歲下降約8%),細(xì)胞外液降低(約40%)和男性含水總量減少(約15%)以及肝功能減低有關(guān),故在老年人應(yīng)滴定給藥劑量。有報(bào)道口服羥考酮后老年人(70~90歲)血漿濃度是年青人的2倍。目前尚無小兒使用的適應(yīng)證,但前期研究指出,在0.5~8歲兒童消除半衰期縮短,分布容積減少,血漿清除率增加。治療內(nèi)臟痛的藥物及藥物靜脈注射羥考酮起效迅速(2~3min);與嗎啡等效劑量易換算,鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)而不良反應(yīng)較少;作用時(shí)間3.5h左右,短期應(yīng)用蓄積性小,既可維持給藥也可單次注射給藥;可用于肝腎功能降低患者;用于內(nèi)臟痛治療較純?chǔ)淌荏w激動(dòng)藥有更好的止痛作用;對(duì)免疫作用的抑制輕是人們對(duì)該藥的興趣所在。由于起效迅速,特別適合于疼痛患者使用鎮(zhèn)痛藥的滴定以及需迅速緩解的急性痛患者,也適用于在穩(wěn)定用藥過程中出現(xiàn)突發(fā)疼痛的癌痛和慢性疼痛患者。該藥作用時(shí)間不長,可以一次給藥的方式(1~5mg)與丙泊酚合用于門診手術(shù)和腔鏡手術(shù)中。不能口服給藥或口服給藥效果不佳的患者包括手術(shù)后患者是注射劑適應(yīng)證。對(duì)重度疼痛,與對(duì)乙酰氨基酚非甾體抗炎藥合用有助于達(dá)到鎮(zhèn)痛作用相加或協(xié)同,便于清醒鎮(zhèn)痛。運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛,又可減少各藥物不良反應(yīng)的良好配合。與阿片藥合用,鎮(zhèn)痛作用相加,不良反應(yīng)可減少,對(duì)內(nèi)臟痛,癌性痛或神經(jīng)病理性疼痛[7~9]可能有優(yōu)勢。在婦科,有報(bào)道91例行腹腔鏡下子宮切除的患者,24h患者PCA羥考酮用量(13.0±18.4)mg,少于嗎啡(22.0±13.1)mg,鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜評(píng)分在1h羥考酮為4.2分,而嗎啡為5.5分,此后兩組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示羥考酮在術(shù)后早期鎮(zhèn)痛可能有重大優(yōu)勢。在骨科手術(shù)和腫瘤鎮(zhèn)痛中也有類似的發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、交叉研究24例受試者隨機(jī)口服嗎啡30g或羥考酮15g或安慰劑。觀察皮膚、肌肉、內(nèi)臟對(duì)機(jī)械、電、熱刺激后30、60和90min的鎮(zhèn)痛效果。發(fā)現(xiàn)羥考酮對(duì)食管膨脹的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。因此,在治療內(nèi)臟痛中,羥考酮可能會(huì)成為嗎啡的替代選擇。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲58例腹腔鏡下膽囊切除患者,手術(shù)結(jié)束時(shí)兩組患者分別給予羥考酮10mg或芬太尼100μg,在PACU中度痛(NRS評(píng)分3~5分)靜注羥考酮5mg或芬太尼50μg,重度痛注射羥考酮10mg或芬太尼100μg,結(jié)果羥考酮入室30、60、90min和離開PACU的NRS評(píng)分顯著低于芬太尼組,兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單次給藥劑量持續(xù)型起始劑量1~3mg/1~2min,觀察5~10min后行NRS評(píng)分。若NRS評(píng)分大于6分,增加50%,若NRS評(píng)分4~5分,最多只能重復(fù)原劑量,當(dāng)NRS評(píng)分小于4分,繼續(xù)觀察1~3h。一般首劑劑量范圍為2~10mg,4~6h后重復(fù)首劑劑量。如疼痛制止仍不充分,下一輪滴定原則同第一輪。起始劑量2mg/h,以后根據(jù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)調(diào)整,24h總量為25~45mg。本品可用等滲鹽水或葡糖糖液稀釋。負(fù)荷劑量2~3mg,可酌情重復(fù)劑量直至NRS小于4分。鎮(zhèn)痛泵配方為單次量1~2mg/h,持續(xù)量0~1mg/h,鎖定時(shí)間5~10min,4h鎖定8~12mg。一次量5mg,需要時(shí)4