免疫調(diào)節(jié)及耐受-中文

免疫耐受

Immunological

Tolerance免疫耐受的概念免疫耐受：

在一定條件下機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原刺激后所表現(xiàn)出來(lái)的特異性免疫低應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答狀態(tài)免疫缺陷：對(duì)所有抗原缺乏全部或某一特定類型的免疫應(yīng)答免疫抑制

抗原非特異性的免疫低應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答免疫耐受的特性1、抗原特異性2、誘導(dǎo)性

耐受原：引起免疫耐受的抗原自身組織抗原——天然誘導(dǎo)耐受非自身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個(gè)體組織抗原等)免疫原特異性免疫應(yīng)答耐受原無(wú)特異性免疫應(yīng)答3、轉(zhuǎn)移性4、非遺傳性

Classificaitonofimmunotorlerance先天免疫耐受：在免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟前如胚胎期接觸某種抗原，出生后當(dāng)再次遇到相同抗原時(shí)，表現(xiàn)為對(duì)該抗原的特異性免疫無(wú)應(yīng)答。后天免疫耐受：在出生后或免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟后，通過(guò)改變抗原性狀、劑量或免疫途徑等誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫耐受。完全免疫耐受：機(jī)體對(duì)耐受原的刺激，既無(wú)細(xì)胞免疫應(yīng)答，也無(wú)體液免疫應(yīng)答。部分免疫耐受：機(jī)體對(duì)耐受原的刺激，僅出現(xiàn)低水平的細(xì)胞免疫應(yīng)答或體液免疫應(yīng)答。中樞耐受：在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中遇到自身抗原所形成的耐受。外周耐受：成熟的T、B細(xì)胞遇到自身或非己抗原所形成的耐受。免疫耐受的形成和表現(xiàn)

Owenfirstobservedimmunologictolerancetoallogenicantigeninfetalperiodin1945天然免疫耐受：胚胎期、新生期形成，維持終生1953，

Medawar---Experimentalimmunologicaltolerance2.后天免疫耐受：后天接觸抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生，可恢復(fù)（1）抗原方面的因素：a.抗原劑量：

免疫耐受的形成和表現(xiàn)低帶耐受（lowzonetolerance）：抗原劑量過(guò)低，不足以激活T，B細(xì)胞所致的耐受。小劑量TD-Ag致T細(xì)胞耐受。高帶耐受（highzonetolerance）：Ag劑量過(guò)高，抑制性T細(xì)胞被活化，產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答。大劑量TD-Ag和TI-Ag致T細(xì)胞和B細(xì)胞耐受。

低帶耐受和高帶耐受的主要特征低帶耐受高帶耐受誘生抗原小劑量TD抗原大劑量TD或TI抗原參與細(xì)胞T細(xì)胞T和B細(xì)胞產(chǎn)生速度快，1天慢，8～15天持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),120～135天短，40～50天b.抗原的性質(zhì)(1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)（如非聚合的血清蛋白、多糖和脂多糖）及親緣關(guān)系近的抗原易誘發(fā)免疫耐受。(2)抗原表位結(jié)構(gòu)不同影響免疫耐受的誘導(dǎo)和維持雞卵溶菌酶（天然，含N端表位）：誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞活化致免疫耐受；雞卵溶菌酶（去除N端3個(gè)氨基酸）：誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化輔助B細(xì)胞產(chǎn)生Ab。c.抗原注射的途徑誘導(dǎo)耐受經(jīng)口服、靜脈注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。d.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間抗原持續(xù)刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐漸消退。

e.佐劑的作用不加佐劑易致耐受，添加佐劑易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。TandB細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn)中樞免疫耐受的機(jī)制中樞免疫器官（胸腺和骨髓）內(nèi)未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識(shí)別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.T細(xì)胞的中樞耐受：克隆清除（Clonaldeletion）2.B細(xì)胞的中樞耐受：克隆清除（Clonaldeletion）

克隆禁忌（Clonalforbidden）

克隆流產(chǎn)（Clonalabortion）

克隆無(wú)能（Clonalanergy）Clonaldeletion:

negativeselectionofTcellsinthethymusNegativeselectionofBcellsinbonemarrow

(Clonaldeletionorabortion)Mostofself-reactiveBcellaredeleted,someundergoreceptorediting

Receptorediting-autoreactiveBcellsescapeanergyordeletionbyfurtherrearrangingtheirimmunoglobulingenes外周免疫耐受機(jī)制1.克隆清除（Clonaldeletion）:機(jī)體可通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)的AICD將存在于外周免疫器官的成熟的抗原特異性T/B細(xì)胞進(jìn)行克隆清除，而誘導(dǎo)免疫耐受。2.克隆忽視（Clonalignorance）

:自身反應(yīng)性T/B淋巴細(xì)胞未能覺(jué)察相應(yīng)的自身抗原，與其共存，不引起免疫應(yīng)答。3.克隆失能（Clonalanergy）

:體內(nèi)存在的成熟的自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞處于不活化狀態(tài)，不能對(duì)相應(yīng)特異性抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。FasFasLcytokinesApoptosisInhibitionof

proliferation&effectoractionActivated

TcellsNormal

ResponseCD28B7Proliferation&differentiationAntigenRecognition

withoutco-stimulationAnergyCTLA4B7Functionally

UnresponsiveCTLA4-B7interactionFas-FasLinteractionCytokine-mediatedsuppressionActivationinducedcelldeathCytokineregulationPathwaystoPeripheralTolerance4.調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的免疫抑制作用CK：TGF-b、IL-105.免疫特赦/隔離（Immunologicallyprivilege)

6.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙外周免疫耐受機(jī)制防止移植排斥反應(yīng)治療自身免疫病治療超敏反應(yīng)性疾病1.建立免疫耐受——抑制應(yīng)答建立與打破免疫耐受的臨床意義

2.打破免疫耐受——恢復(fù)應(yīng)答治療腫瘤治療感染性疾?。呵宄≡w學(xué)習(xí)要求掌握：免疫耐受的概念了解：免疫耐受的分類；影響免疫耐受形成的條件；中樞、外周免疫耐受機(jī)制；建立和打破免疫耐受的臨床意義。思考題：建立和打破免疫耐受的途徑及臨床意義。免疫調(diào)節(jié)

Immunoregulation免疫調(diào)節(jié)：機(jī)體在免疫應(yīng)答整個(gè)過(guò)程中控制免疫細(xì)胞的活化或抑制，免疫細(xì)胞與免疫分子之間協(xié)同或拮抗，以及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互協(xié)調(diào)作用，使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時(shí)限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。TheConceptofimmunoregulation免疫調(diào)節(jié)作用正常發(fā)揮對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要作用自身免疫病免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)或異常嚴(yán)重感染超敏反應(yīng)

TheSignificanceofimmunoregulationTheTypeofimmuneregulation分子水平的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)整體水平的免疫調(diào)節(jié)Immunoregulationinmolecularlevel膜分子的免疫調(diào)節(jié)：激活性受體ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本結(jié)構(gòu)：YxxL/V

抑制性受體ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本結(jié)構(gòu)：I/Vx

YxxL配體激活性受體抑制性受體ITAM絡(luò)氨酸殘基磷酸化ITIM絡(luò)氨酸殘基磷酸化募集、活化PTK募集、活化PTP活化信號(hào)（正調(diào)節(jié)）抑制信號(hào)（負(fù)調(diào)節(jié)）免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的反饋調(diào)節(jié)

T細(xì)胞活化的負(fù)反饋調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制性膜受體：CTLA-4配體：B7分子B細(xì)胞活化的負(fù)反饋調(diào)節(jié)B細(xì)胞抑制性膜受體：FcgRII-B，配體：IgGFc段NK細(xì)胞的抑制性膜受體：配體

-ILT:：免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物受體HLAI類分子-KIR：殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體-KLR：殺傷細(xì)胞凝集素樣受體非經(jīng)典的HLA-I類分子HLA-E/G

NK細(xì)胞活化的負(fù)反饋調(diào)節(jié)2.抗體分子的免疫調(diào)節(jié)IgM與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物促進(jìn)免疫應(yīng)答

Twopossibleinterpreation:IgM-containingimmunecomplexaretakenupbyFcorC3receptorsonAPCsandareprocessedmoreefficientlythanantigenalone.IgM-containingimmunecomplexstimulateananti-idiotypicresponsetotheIgM,whichamplifiestheimmunerespones.IgG抑制特異性免疫應(yīng)答抗體的封閉作用（Antibodyblocking）—HighdoseofsolubleIgGblocktheinteractionbetweenanepitopeandmembraneimmunoglobulinonBcells.受體交聯(lián)效應(yīng)：IgGcaninhibitBcelldifferentiationbyreceptorcross-linking在免疫應(yīng)答中，IgM首先產(chǎn)生，形成的免疫復(fù)合物促進(jìn)免疫應(yīng)答；當(dāng)