頭頸部鱗癌治療進(jìn)展

潮州市人民醫(yī)院陳冰頭頸部鱗癌治療進(jìn)展頭頸部腫瘤概況1每年全球新診斷644000例，占全身腫瘤的16%-40%，其中2/3在發(fā)展中國家，2/3就診時為Ⅲ、Ⅳ期2我國頭頸部腫瘤占全身腫瘤的10%頭頸腫瘤的死亡率約50％390％頭頸腫瘤病理為鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)頭頸部鱗癌治療概況手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療靶向治療從擴(kuò)大根治術(shù)轉(zhuǎn)向保留器官或器官功能保護(hù)適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)和改變分割照射方法使放療的耐受性和臨床療效得到了提高

有效化療藥物在局部晚期SCCHN綜合治療中的作用受到越來越多的重視分子靶向藥物為頭頸部惡性腫瘤的治療提供了更多選擇途徑手術(shù)治療主要手段之一,超過100年歷史,手術(shù)治療與放射治療的綜合成為許多病種的標(biāo)準(zhǔn)治療模式手術(shù)治療缺點(diǎn)1根治性手術(shù)通常導(dǎo)致外形改變

2影響重要器官的功能,如語言、吞咽、咀嚼等

3晚期疾病局部和遠(yuǎn)地失敗率很高功能保全性治療尤為重要頭頸部鱗癌治療進(jìn)展

針對特異性抗體的靶向治療，例如表皮生長因子受體(EGFR)，與放療聯(lián)合效果優(yōu)于RT，但與RCT比較還需進(jìn)一步研究對腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)切除的患者，提倡姑息化療和靶向治療。重復(fù)照射或IMRT能夠提高腫瘤的局部控制率，但毒性較大超分割或加速放療協(xié)同補(bǔ)充效果優(yōu)于經(jīng)典放療。尤其IMRT更好調(diào)整劑量的分布誘導(dǎo)化療后，腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于單純放療(RT)及同期放化療(RCT)頭頸腫瘤治療選擇T1-2期頭頸部腫瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放療首選）放療vs手術(shù)，同步放化療明顯改善OS療效相近功能保留放療明顯好于手術(shù)治療頭頸部腫瘤局部放射治療的優(yōu)勢：惡性程度高易有鄰近結(jié)構(gòu)侵犯頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見腫瘤對放療較敏感放射治療進(jìn)展

影像學(xué)、放射治療設(shè)備、放射技術(shù)、放射物理學(xué)、放射生物學(xué)為放射治療提供了基礎(chǔ)。放療技術(shù)常規(guī)放療非常規(guī)分割放療三維適形放療(3D-CRT)調(diào)強(qiáng)放療IMRT)斷層放療和圖像引導(dǎo)放療(IGRT)自適應(yīng)放療(ART)放療分割、分次方法分割方法劑量Gy/次周分割數(shù)(次)治療間隔(小時)常規(guī)1.8～2.0524超分割1.1～1.2106加速超分割1.5～1.610～156~8后程加速先1.8~2.0524超分割*后1.5106~8改良加速先小野后大野超分割*1.6106~8頭頸部鱗癌常規(guī)與超分割照射3年生存率分類比較解剖部位常規(guī)照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-419%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-424%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-434%63%p＜0.001頭頸部鱗癌各分割方法的2年療效比較2年未常規(guī)分割超分割加速超分割+間隔后加速超分割

n=268n=263n=274n=268局/區(qū)46.0%54.4%47.5%54.5%控制率ρ=0.045ρ=0.050無病31.7%37.6%33.2%39.3%生存率ρ=0.067ρ=0.054總生存率46.1%54.5%46.2%50.9%

K.K.FuIntJRadiatOncolBiolPhys2000；48：7-16誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+放射治療的II期研究誘導(dǎo)化療的III期隨機(jī)分組研究誘導(dǎo)化療1誘導(dǎo)化療+放療并未提高生存率，治療結(jié)果與手術(shù)+術(shù)后放療相似，但化放療可以明顯降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率22/3患者可通過化放療保留喉的正常功能3局部復(fù)發(fā)多發(fā)生于化放療組。4誘導(dǎo)化療加放療無嚴(yán)重的副作用。EORTC24971/TAX323PatientswithlocallyadvancedstageIIIorIVunresectableSCCHN(N=358)TPF

Docetaxel75mg/m2IVDay1Cisplatin75mg/m2IVDay15-FU750mg/m2/dIVx5daysEvery3wksfor4cycles(n=177)PFCisplatin100mg/m2IVDay15-FU1000mg/m2/dx5daysEvery3wksfor4cycles(n=181)RTConventional:

66-70Gy*ORAccelerated:

70Gy*ORHyperfractionated:

74Gy*Follow-upevery3mosSurgeryforresidualdiseasepermitted3mosafterRTPrimaryendpoint:PFSSecondaryendpoints:RR,OS,toxicity,QOL*Totaldose.VermorkenJB,etal.NEnglJMed2007;357:1695PFSOSTAX324CRTCarboplatinAUC1.5,weeklyDailyradiotherapy,5days/wk,followedbysurgeryasneededPatientswithSCCHNNopriorchemotherapy,radiotherapy,surgery;PS0/1,StageIII/IVdisease(N=539)TPFDocetaxel75mg/m2IVCisplatin100mg/m2IV5-FU1000mg/m2/dIVx4daysEvery3wksfor3cycles(n=280)PFCisplatin100mg/m2IV5-FU1000mg/m2/dCIx5daysEvery3wksfor3cycles(n=259)Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,safetyPosnerM,etal.NEnglJMed2007;357:1705總生存期緩解率TAX324小結(jié)

含紫杉醇類的聯(lián)合化療方案（TPF）對于全部頭頸部腫瘤，TAX323和TAX324證明相對PF方案提高了總生存和腫瘤緩解率，在多項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)中已經(jīng)獲得了認(rèn)可，法國治療中心的臨床III期研究，證明該方案對于咽喉和喉咽部局部進(jìn)展期腫瘤提高了三年有效保喉率（70%）優(yōu)于PF方案（57%），現(xiàn)成為NCCN推薦治療方案。頭頸部腫瘤分子靶向治療進(jìn)展分子靶向治療特征特征2特征3特征1以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性減少對正常細(xì)胞的毒副作用。靶向治療的優(yōu)勢晚期乳腺癌美羅華Avastin+化療Herceptine+TaxolIressa+化療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤晚期NSCLC，結(jié)直腸癌NSCLC在實(shí)體瘤療效增益方面初步結(jié)果令人鼓舞頭頸部腫瘤的分子靶向治療

Addyourtitleinhere吉非替尼(Iressa,Gefitinib)厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)貝伐單抗(Avastin,Bevacizumab)血管內(nèi)皮抑素(Endostatin,YH-16)

西妥昔單抗(C225,Cetuximab)尼妥珠單抗（Nimotuzumab）索拉非尼(Sorafenib)PS-341(Bortezomib)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑抗EGFR的單克隆抗體其它頭頸部鱗癌細(xì)胞中高表達(dá)?HER-2/neu基因?血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)?表皮生長因子受體(EGFR)頭頸部腫瘤靶向治療的實(shí)驗(yàn)依據(jù)EGFR靶點(diǎn)的重要作用Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S2223451抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞的低分化促進(jìn)血管生成促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲EGFR在人類腫瘤中的表達(dá)情況31-48%膀胱癌40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤35-70%卵巢癌14-91%乳腺癌50-90%腎癌40-90%非小細(xì)胞肺癌30-95%胰腺癌90-100%頭頸部腫瘤72-82%結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型Salomon(1995);Chow(1997)Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)Salomon(1995);Yoshida(1997)Fujino(1996);Fontanini(1998)Salomon(1995);Uegaki(1997)Salomon(1995);Grandis(1996)Salomon(1995);Messa(1998)EGFR表達(dá)對頭頸部鱗癌預(yù)后的意義EGFR和TGF

的高水平表達(dá)將會降低無疾病生存期和總生存率EGFR表達(dá)TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20無疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術(shù)后年數(shù)p=0.0001低度中度高度1.00.80.60.40.20無疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術(shù)后年數(shù)Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832阻斷EGFR（表皮生長因子受體）阻斷EGFR（表皮生長因子受體）愛必妥TM

(西妥昔單抗)?IgG1單克隆抗體?特異性靶向于EGFR及其異二聚體，阻止配體與EGFR的結(jié)合?與內(nèi)源性配位體相比，與EGFR的親和力更高?阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號傳導(dǎo)?刺激受體內(nèi)化?Fc區(qū)域可能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADDC）

西妥昔單抗聯(lián)合放療治療

局部進(jìn)展期SCCHN

局部晚期頭頸癌高劑量放療±西妥昔單抗III期臨床研究

BONNERBonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]Bonneretal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:Abstract5507.BonnerJA,etal.NEnglJMed2006;354:567Bonneretal.

LancetOncol2010;11:21–28分層Karnofsky評分:

90-100vs.60-80區(qū)域淋巴結(jié):

陰性vs.陽性腫瘤分期:

AJCCT1-3vs.T4放療分割*:

同步增強(qiáng)

vs.每日一次 vs.每日兩次Arm2(RT+E)放療+愛必妥TM每周方案隨機(jī)分組Arm1(RT)放療*研究者選擇治療方案Bonneretal,ASCO2004愛必妥TM

(西妥昔單抗)治療方案第2

組–放療+愛必妥TM

愛必妥TM–第1周:400mg/m2IV(不放療)

第2–8周:250mg/m2IV(隨后放療)

放療–同上放療后頸部清掃

推薦用于>N1期頸部病變6–6.5周72.0–76.860–64

每日兩次第1

組–放療6周72.0Gy42

同步增強(qiáng)7周70.0Gy35

每日一次持續(xù)時間總劑量Fractions方案?424名患者?參加國家:歐洲，美國，澳大利亞，南美洲，新西蘭，以色列?2004ASCO大會已報(bào)道了初步試驗(yàn)結(jié)果患者入組情況單純放射(N=213)聯(lián)合治療組(N=211)年齡（中位值）58(35–83)56(34–81)性別(男/女)169(79)/44(21)171(81)/40(19)KPS評分(90–100/60–80/以上)141/71/1(66/33/1)147/63/1(69/30/1)淋巴分期(N0/N+)41/172(19/81)43/168(20/80)原發(fā)灶分期(T1–3/T4)153/60(72/28)152/59(72/28)放射治療方法同期推量119(56)118(56)每天一次57(27)54(26)每天兩次37(17)