基因多態(tài)與環(huán)磷酰胺

基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺心臟毒性的關(guān)系殷秋憶

20161011CPA

是一種無(wú)活性的前藥,須在體內(nèi)代謝活化發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。約70%～80%的CPA經(jīng)由CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5[6]、CYP2C9、CYP2C19[7]代謝生成4-羥基環(huán)磷酰胺(4-OHCPA),后者開(kāi)環(huán)生成醛磷酰胺,兩者為同分異構(gòu)體,處于相互轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)平衡中,其混合物可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜且本身無(wú)細(xì)胞毒性作用。4-OHCPA

極不穩(wěn)定,易通過(guò)非酶催化的β-消除反應(yīng)生成磷酰胺氮芥和丙烯醛[8],前者為DNA烷化劑,發(fā)揮抗腫瘤和免疫抑制作用,而丙烯醛則可產(chǎn)生膀胱炎、血尿等一系列尿毒性癥狀[9]。4-OHCPA

及磷酰胺氮芥在谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST)化下形成水溶性復(fù)合物從尿液中排出[10];醛磷酰胺由醛脫氫酶(ALDH1A1

和ALDH3A1)氧化生成羧基磷酰胺[11]。少于5%的CPA可通過(guò)側(cè)鏈氧化生成2-去氯乙基環(huán)磷酰胺發(fā)揮直接解毒作用,該反應(yīng)主要由CYP3A4、CYP3A5

介導(dǎo)[12]環(huán)磷酰胺的代謝環(huán)磷酰胺被轉(zhuǎn)化為不飽和丙烯醛，一種誘導(dǎo)廣泛蛋白修飾和心肌損傷的有毒的反應(yīng)性代謝物。因此，對(duì)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P的作用（GSTP）--丙烯醛代謝酶進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，接下來(lái)的環(huán)磷酰胺治療，心臟上蛋白丙烯醛加合物的積累增加與GSTP功能不全相關(guān)，這表明，環(huán)磷酰胺的CTX是可以被調(diào)節(jié)的，至少是可以通過(guò)GSTP部分調(diào)節(jié)的，通過(guò)代謝和丙烯醛解毒來(lái)阻止藥物毒性。GSTP（-）心臟上蛋白丙烯醛加合物累積心臟脂肪酸結(jié)合蛋白：心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白，具有高度心臟特異性，心肌缺血損傷出現(xiàn)后，可以在胸痛發(fā)作后1-3h在血液中被發(fā)現(xiàn)肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少：存在于線(xiàn)粒體內(nèi)膜的?；D(zhuǎn)移酶，可逆的催化從?；o酶A將?；D(zhuǎn)移至L-肉毒堿的反應(yīng)環(huán)磷酰胺的心臟毒性毒性：嚴(yán)重的心肌心包炎心臟填塞心律失常心力衰竭機(jī)制：直接損傷內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷線(xiàn)粒體缺乏GSTP心型脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少

CTX的治療窗較窄，不良反應(yīng)包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異大。

藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展提示,與CTX體內(nèi)過(guò)程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性,可能與CTX療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)。

相關(guān)基因：

CYP2B6、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4環(huán)磷酰胺在B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)B-cell

NHLCYP2B6CYP2C19為證實(shí)Yule

et

al.CTX及其代謝產(chǎn)物的清除下降可導(dǎo)致兒童B-cell

NHL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高M(jìn)ETHODS方案：COPADM具體：環(huán)磷酰胺250mg/m2

bid，d2,3,4長(zhǎng)春新堿2.0mg/m2，d1氫化潑尼松60mg/m2/day，d1-7多柔比星60mg/m2，d2甲氨蝶呤3g/m2，d1

亞葉酸15mg/m2，po

q6h鞘內(nèi)甲氨蝶呤/氫化可的松8-15mg，d2,6樣本收集：B-cell

NHL患者49例收集血漿樣本644個(gè)環(huán)磷酰胺：250mg/m2

bid，d2,3,4共6個(gè)doseDose

1：d2使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose

5：d4使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12h環(huán)磷酰胺Dose

1

dose

5

藥代動(dòng)力學(xué)情況RESULTSDose

5

vs

dose

1

CP

CL

(3.68±1.43

vs

1.83±1.07

L/h/m2）Dose

5

vs

dose

1

CP

AUC

(4.7±1.7

vs

10.3±5.3

mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53.7ug/ml（15-60min）RESULTSDose

5

vs

Dose

1所有代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著增加Dose

1

DCCP

AUC0-6h對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期具有負(fù)相關(guān)影響

（再度惡化患者vs無(wú)病生存患者）

Doses

1

and

5

DCCP

AUC0-6h分別高74%and

38%*1/*1

(21),

*1/*6

(22)

and

*6/*6(6)

for

CYP2B6*6RESULTS與CYP2B6純合子野生型相比dose

1

(1.54±0.11

vs

2.20±0.31

L/h/m2)dose

5

(3.12±0.17

vs

4.35±0.37

L/h/m2)2.CYP2B6*6對(duì)CTX

CL有顯著影響，至少1個(gè)變異的等位基因與

CL下降有關(guān)*1/*1

(21),

*1/*6

(22)

and

*6/*6(6)

for

CYP2B6*6RESULTSCYP2C19*17對(duì)CTX

CL無(wú)顯著影響，略有下降趨勢(shì)與CYP2C19野生型純合子相比dose

1

(1.49±0.19

L/h/m2

vs

1.94±0.19

L/h/m2)dose

5

(3.12±0.36

L/h/m2

vs

3.86±0.25

L/h/m2)*1/*1

(34),

*1/*2

(12)

and

*2/*2

(3)

for

CYP2C19*2

and

*1/*1

(37),

*1/*17

(10)

and

*17/*17

(2)

for

CYP2C19*17RESULTSDose

1環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系Dose

5環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系環(huán)磷酰胺的清除與無(wú)病生存率無(wú)明顯相關(guān)性*1/*1

(34),

*1/*2

(12)

and

*2/*2

(3)

for

CYP2C19*2

and

*1/*1

(37),

*1/*17

(10)

and

*17/*17

(2)

for

CYP2C19*17RESULTSDose

1Dose

5DCCP

AUC0-6h與生存率的關(guān)系DCCP

AUC0-6h與生存率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響結(jié)論1.本研究結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cellNHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。

證實(shí)了CYP2B6基因型對(duì)CTX藥代動(dòng)力學(xué)有影響。

CTX的藥理學(xué)變化對(duì)臨床結(jié)果沒(méi)有明確的影響。ABCB1和CBR1的單核苷酸多態(tài)性可以預(yù)測(cè)接受R-CHOP化療的彌漫性非霍奇金淋巴瘤患者的毒性R-CHOP

vs

(R)-ACVBP毒性比較認(rèn)為ABCB1

and

可用于識(shí)別R-chop化療后骨髓和消化系統(tǒng)毒性高風(fēng)險(xiǎn)的患者Both

of分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐

黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期CT基因型患者：ABCB1（rs2229109）→腹瀉(P=0.007)嘔吐(P=0.003)未發(fā)現(xiàn)TT基因型患者（突變純合子）hh基因型：CBR1→貧血(P=0.018

and

0.026),血小板減少(P=0.015

and

0.017),腹瀉(P=0.019).結(jié)論

Yao

et

al.的研究未發(fā)現(xiàn)ABCB1

SNP與≥3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系（CTX和多柔比星治療的乳腺

癌患者），可能由于未覆蓋本文研究的rs2229109，因此rs2229109被認(rèn)為是特異的多態(tài)性。

CBR1的變異型可預(yù)測(cè)相關(guān)化療毒性.CBR1的兩個(gè)

SNP位于21號(hào)染色體，位置靠近，處于高鎖鏈狀態(tài)，可能是兩個(gè)變異型產(chǎn)生相同的結(jié)果的原因。

ABCB1

and

CBR1多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。通過(guò)分析宿主藥物遺傳學(xué)背景來(lái)預(yù)測(cè)采用R-CHOP21方案治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床結(jié)局和毒性106例新診斷DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15個(gè)基因

19個(gè)多態(tài)型平均劑量：R-CHOP21利妥昔單抗121.1

mg/m2環(huán)磷酰胺232.0

mg/m2阿霉素15.0

mg/m2長(zhǎng)春新堿0.42

mg/m2強(qiáng)的松161.0

mg/m2DLBCL

patients

who

carried

the

GSTA1

rs3957357

CT/TTgenotypes

displayed

a

better

EFS(3-year

EFS:

69.4%;

s.e.:

5.7%)

compared

to

patients

who

carried

the

GSTA1

rs3957357

CC

genotype

(3-year

EFS:

40.9%;s.e.:

9.1%)

(P

?

0.024;

q

?

0.192)

(Supplementary

Table

4S

andFigure

1a).基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure

1aGSTA1

rs3957357

CT/TT

(3-year

EFS:

69.4%）GSTA1

rs3957357

CC

(3-year

EFS:

40.9%)Figure

1bCYBA

rs4673

TT

(3-year

EFS:42.9%）CYBA

rs4673

CT/CC

(3-year

EFS:

62.9%)多藥耐藥蛋白基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure

1cABCC2

rs17222723

AT/AA(3-year

EFS:

37.5%)ABCC2

rs17222723

TT(3-year

EFS:

65.3%)腎小球?yàn)V過(guò)率小于50膽紅素大于1.2mg/100mg相關(guān)基因多態(tài)性與2-4度心臟毒性的關(guān)系123/658(18.6%)NCF4

rs1883112

AG/GG基因型（P

=0.023）為2-4級(jí)心臟毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子結(jié)論1.許多基因多態(tài)性影響烷化劑的解毒（GSTA1

rs3957357）和阿霉素藥效學(xué)（CYBA

rs4673），可預(yù)測(cè)接受R-CHOP21治療的DLBCL患者的EFS2.NCF4

rs1883112(NADPH氧化酶和調(diào)節(jié)ROS產(chǎn)生相關(guān))，可作為R-CHOP21毒性的潛在保護(hù)基因參考文獻(xiàn)

D

Rossi,

S

Rasi,

S

Franceschetti,et

al.Analysis

of

the

host

pharmacogeneticbackground

for

prediction

of

outcome

and

toxicity

in

diffuse

large

B-celllymphoma

treated

with

R-CHOP21.

Leukemia

(2009)

23,

1118–1126.

Clelia

Madeddua,

Martino

Deiddab,

Alessandra

Pirasb,et

al.Pathophysiology

ofcardiotoxicity

induced

by

nonant