版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
抗血小板藥物的進展和臨床邢植斐血栓的形成基于血管內(nèi)的兩個重要步驟,即血小板的激活和凝血系統(tǒng)的啟動。顯然這兩者密切相關(guān),但臨床常把它分為抗血小板和抗栓與抗凝兩個范疇來認(rèn)識。普通肝素ADPADP受體抑制劑斑塊破裂血管壁受損白血栓途徑紅血栓途徑VonWillebrand因子、膠原血小板黏附血小板激活纖維蛋白原結(jié)合血小板聚集血栓凝血酶(IIa)組織因子/VIIa因子復(fù)合物低分子肝素Xa纖維蛋白原纖維蛋白TXA2阿司匹林纖溶GPIIb/IIIa受體拮抗劑血栓的形成及抗栓藥物要點應(yīng)用抗血小板藥物防治動脈粥樣硬化(AS)的理由。目前用于臨床的抗血小板藥物的作用機理。各種抗血小板藥物的臨床應(yīng)用及評價。應(yīng)用抗血小板藥物防治動脈硬化的理由血小板的激活在心血管疾病發(fā)生中起重要作用StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.動脈粥樣硬化形成的啟動因素中血小板激活被認(rèn)為是最重要的因素之一,且作用于動脈硬化的整個過程。動脈粥樣硬化血栓形成是心血管疾?。ㄐ墓#募∪毖脱苄裕┧劳龉餐牟±砘A(chǔ)過程在動脈粥樣斑塊引發(fā)血栓形成導(dǎo)致的急性血栓性心腦血管事件的發(fā)病機制中,血小板起了中心作用,這種作用已得到充分的證實病理生理機制未受損害的正常動脈內(nèi)皮具有抗動脈粥樣硬化及抗血栓栓塞的功能。而內(nèi)皮功能障礙直接導(dǎo)致發(fā)生動脈粥樣斑塊及動脈粥樣硬化。從動脈粥樣斑塊到發(fā)生心血管事件大體上有3個時期,血小板激活貫穿和促進了這個全過程。1.斑塊啟動期,主要是血液中膽固醇沉積于血管壁;2.進展期,隨慢性炎癥進展,內(nèi)膜下粥樣斑塊形成,核心為脂質(zhì),外周以纖維帽及基質(zhì),斑塊中有炎癥細(xì)胞;3.合并癥期,包括斑塊破裂血栓形成,在冠狀動脈即導(dǎo)致急性冠脈綜合癥、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死及猝死。
動脈粥樣硬化血栓形成:
具共同病理基礎(chǔ)的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/
裂隙和血栓形成心肌梗死
缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS*ACS,急性冠脈綜合征;TIA,一過性腦缺血發(fā)作一氧化氮和前列環(huán)素協(xié)同作用防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增強cAMP舒張內(nèi)皮細(xì)胞血小板聚集形成血栓血小板的粘附和激活
血流中的正常血小板血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)皮下腔血小板血栓現(xiàn)有抗血小板藥物和作用機理目前主要的抗血小板藥物
藥物作用機制阿司匹林
TxA2
雙嘧達莫
cAMP噻氯匹定
ADP氯吡格雷(P2Y12受體拮抗劑)
ADP普拉格雷 (P2Y12受體拮抗劑)
ADP替卡格雷(替格瑞洛)(P2Y12受體拮抗劑)
ADP培達(西洛他唑,
PDE3a抑制劑)
cAMP貝前列素(凱那,前列腺素E1)
cAMP
TxA2
血小板糖蛋白IIb-IIIa受體抑制劑(abciximab,依替巴肽,替羅非班等)
抗血小板治療藥物的演變氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林
1988年FDA批準(zhǔn)用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限,增加劑量會增加出血危險
第一個噻吩吡啶類
1991年FDA批準(zhǔn)嚴(yán)重不良反應(yīng):中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜
1998年FDA批準(zhǔn)療效、安全性被廣泛證實*普拉格雷*替格瑞洛阿司匹林對心血管病具有顯著的一級預(yù)防作用HaydenM,etal.AnnInternMed2002;136:161-72BMD:英國男性醫(yī)生試驗;HOT:高血壓最佳治療國際研究;PHS:美國男性醫(yī)師健康研究;PPP:一級預(yù)防方案;TPT:血栓預(yù)防試驗;CHD:冠心病試驗治療藥物治療時間(年)每1000例患者每年避免的事件數(shù)BMD阿司匹林5.80.4PHS阿司匹林51.9TPT阿司匹林6.82.7HOT阿司匹林3.81.3PPP阿司匹林3.61.0
阿司匹林在心血管病二級預(yù)防中的
重要作用
對287項研究的匯總分析顯示:135,000例心血管病患者抗血小板治療組與對照組比較77,000例不同抗血小板治療方案的比較抗血小板治療使所有嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點約減少1/4
阿司匹林對血管事件風(fēng)險增高的患者均具有保護作用
(BMJ2002;324:71–86)抗栓臨床試驗協(xié)作組
AntithromboticTrialists’CollaborationHeJ,etal.JAMA1998;280:1930–5心血管事件/每1000名患者–14–12–10–8–6–4–202總死亡率心血管性死亡心梗總卒中缺血性卒中出血性卒中獲益風(fēng)險阿司匹林治療獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險氯吡格雷(Clopidogrel)氯吡格雷:藥效動力學(xué)特性氯吡格雷是一個前體藥(自身沒有活性)在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物不可逆的抑制血小板聚集口服后2小時逐漸顯效,連續(xù)用藥5天達穩(wěn)態(tài)抑制停藥5天血小板聚集功能恢復(fù)氯吡格雷與阿司匹林作用位點COX(環(huán)氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA21.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.TXB2<30secTXA2CAPRIE研究:設(shè)計大規(guī)模(19,185例患者)、盲法、隨機進入兩個平行研究組
--波立維75mg每日一次
--阿司匹林325mg每日一次治療為期1-3年,無論是否中斷研究藥物都進行隨訪前1,000例病人強化安全性監(jiān)測分析:主要分析以意向治療為基礎(chǔ)分析首次腦中風(fēng)、心肌梗死和血管性死亡波立維的療效07.7%03691215182124273033364080120160
安慰劑
阿司匹林
波立維5.83%5.32%
累積的危險%隨機化分組后的時間(月)波立維vs阿司匹林波立維比阿司匹林能進一步使預(yù)防的事數(shù)增加26%事件:每年心肌梗死,腦中風(fēng),血管性死亡2526%051015202419每1000例患者中預(yù)防的事件數(shù)/年抗血小板研究者協(xié)作組CAPRIE研究阿司匹林 波立維CURE-主要療效結(jié)果
主要終點(1)TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile123456789101112隨訪月數(shù)20%RRRp=0.00009n=12,562標(biāo)準(zhǔn)治療?波立維+標(biāo)準(zhǔn)治療?復(fù)發(fā)缺血事件的病例%
*01014124862?包括阿司匹林*心血管死亡,心肌梗死,或中風(fēng)CREDO
ClopidogrelfortheReductionofEventsDuringObservation
ACS,stableAPclopidogrelplusaspirinafterPCI1yearvs4weeksMACE27%幾個抗血小板藥物治療作用比較抗血小板劑對缺血事件的預(yù)防作用
ASA與安慰劑對照RRR25%
Ticlopidine
與ASA對照RRR8%
Clopidogral
與ASA對照RRR8.8%新型抗血小板藥物簡介新型抗血小板藥普拉格雷禮來跟三共生產(chǎn)替格瑞洛阿斯利康普拉格雷(Prasugrel)普拉格雷:TRITON–TIMI38研究設(shè)計ACS(STEMI或UA/NSTEMI)和計劃實施的PCI雙盲阿司匹林N=13,608PRASUGREL負(fù)荷劑量60mg10mg/d維持1年氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg75mg/d維持1年中位治療時間12個月一級終點:心血管死亡、心肌梗死、卒中二級終點:心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血
心血管死亡、心肌梗死、UTVRTIMI:心肌梗死溶栓;ACS:急性冠脈綜合征;STEMI:ST段抬高型心肌梗死;UA:不穩(wěn)定心絞痛;PCI:經(jīng)皮冠脈介入;UTVR:緊急靶血管重建
PatientswitheventsFromKaplan-MeieranalysisEffient(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a(95%CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030
CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002
CVdeath1.81.82.1(-30.9,26.8)0.885
NonfatalMI7.19.223.9(12.7,33.7)<0.001
NonfatalStroke0.80.82.1(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765
CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019
CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129
NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016
NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77aRRR=(1-HazardRatio)x100%.Valueswithanegativerelativeriskreductionindicatearelativeriskincrease.
總死亡率兩組間無差異(p=0.31)普拉格雷有效性:顯著降低主要終點事件
但對腦血管疾病史(卒中/TIA)患者顯著有害對>75歲、<60kg的患者,無凈獲益
普拉格雷未給年齡>75歲患者帶來顯著凈獲益Prasugrel顯著降低主要終點的事件率,但是對有腦血管疾病的患者,Prasugrel顯著有害(HR=1.54,p=0.04).對年齡>75歲、體重<60kg的患者,Prasugrel治療沒有帶來凈獲益。危險比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)
合計≥60kg<60kg<75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36<75歲≥75歲<60kg<75歲≥75歲≥60kg<60kg<75歲≥75歲合計≥60kg<60kg<75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點TIMI嚴(yán)重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血事件率(%)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0%普拉格雷2.3%(p=0.02)普拉格雷安全性:顯著增加嚴(yán)重出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007
氯吡格雷普拉格雷
對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者,普拉格雷顯著有害(HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.
對年齡>75歲、體重<60kg的患者,普拉格雷治療無凈獲益。盡管普拉格雷所增加的致命性出血風(fēng)險很?。ù蠹s每1000中增加3例),但在以往對阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療的任何研究或薈萃分析中都未發(fā)現(xiàn)致命性出血增加。與氯吡格雷相比較,普拉格雷每預(yù)防1例CV死亡,同時增加1例致命性出血事件TRITON:
普拉格雷vs氯吡格雷:凈獲益=0BhattDL,etal.NEJM2007“在TRITON中普拉格雷比氯吡格雷每多預(yù)防1起心血管死亡,同時會多增加大約1起致命性出血”
-BhattDL,NEJM2007
普拉格雷適用人群:年齡<75歲
體重>60kg并且無TIA或卒中史DaiichiSankyocompanyforecast.Over-the-counterDrugmarketinJapan活性藥物,無需肝臟代謝激活也可直接抑制ADP受體可逆性的抑制血小板半衰期短,需一天給兩次藥TantryUSetal.ExpertOpin.Investig.Drugs2007:16(2):225-229;AngiolilloDJ.AmJCardiol.2009;103(suppl3A):1A-3A;新型抗血小板藥:替格瑞洛Ticagrelor12-month最長治療時間(Min=6mo,Max=12mo,Mean=11mo)(N=18,624)ASA*+氯吡格雷300-mgLD/75mgqd?PCI術(shù)前再給300-mgLDASA*+AZD6140180-mgLD/90mgbid?隨機化后>24h接受PCI治療者再給90mgLDACS患者(UA/NSTEMI/STEMI,PCI,藥物治療的,或CABG治療)ASA=acetylsalicylicacid;LD=loadingdose;PLATO=PLATeletinhibitionandpatientOutcomestrial.JamesSetal.AmHeartJ.2009;157:599-605.PLATO試驗設(shè)計
一經(jīng)確診立即給予治療藥物
(≤24h),*所有患者均給予ASA75-100mg/d,除非不能耐受
一級療效終點:血管源性死亡/MI/stroke二級療效終點:PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke;全因死亡/MI/stroke,血管源性死亡/MI/stroke/嚴(yán)重再發(fā)缺血性事件/TIA/動脈源性血栓栓塞事件;支架血栓形成;全因死亡率首要安全性終點:PLATO定義的大出血替格瑞洛顯著降低ACS患者
心血管事件發(fā)生危險達16%PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時間277天,替格瑞洛顯著降低CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點發(fā)生危險16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorPLATO研究結(jié)果Ticagrelor明顯獲益所有患者Ticagrelor(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)HR(95%CI)pvalue?首要終點,n(%)
血管性死亡+MI+卒中
864(9.8)
1,014(11.7)
0.84(0.77–0.92)
<0.001二級終點,n(%)
全因死亡+MI+卒中血管性死亡+MI+卒中+
缺血+TIA+動脈內(nèi)血栓形成心梗血管性死亡
卒中缺血性出血性原因未明
901(10.2)1,290(14.6)
504(5.8)353(4.0)125(1.5)96(1.1)23(0.2)10(0.1)
1,065(12.3)1,456(16.7)
595(6.9)442(5.1)106(1.3)91(1.1)
13(0.1)2(0.02)
0.84(0.77–0.92)0.88(0.81–0.95)
0.84(0.75–0.95)0.79(0.69–0.91)1.17(0.91–1.52)
<0.001<0.001
0.0050.0010.220.740.10.04總體死亡率399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001WallentinLetal.NewEnglJMed.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.然而,代價是非CABG相關(guān)的
大出血風(fēng)險明顯升高。。。70K-Mestimatedrate(%peryear)98654321Non-CABG
PLATOmajor
bleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-CABG
TIMImajor
bleedingCABG
PLATOmajorbleedingCABG
TIMImajorbleedingWallentinLetal.NewEnglJMed.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.大出血發(fā)生率無明顯差異(11.6%and11.2%;P=0.43)
有增加顱內(nèi)出血危險的趨勢(P=0.06),其中致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高10倍(P=0.02
)
Non-CABG出血風(fēng)險明顯升高(4.5%vs.3.8%,P=0.03)其他不良反應(yīng)如呼吸困難(14.2%和9.2%)、心動過緩發(fā)生率顯著升高,血肌酐和尿酸水平顯著升高因不良反應(yīng)而致停藥率顯著增高(P<0.001)一天2次給藥降低治療依從性替格瑞洛:安全性終點替格瑞羅的不良反應(yīng):臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎血肌酐升高心動過緩心動過緩患者慎呼吸困難:有哮喘/COPD史的患者服用替格瑞洛后呼吸困難的發(fā)生風(fēng)險可能會升高,應(yīng)慎用,Brilique應(yīng)該慎用于合并可能引發(fā)心動過緩的藥物。
用藥一個月后需復(fù)查腎功能,根據(jù)常規(guī)體檢,應(yīng)特別警惕75歲以上高齡、有中重度腎功能損害且同時服用ARB的患者。
血尿酸升高有高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者,需慎用替格瑞洛
2012年ACC/AHA有關(guān)NSTEMI/UA的最新指南更新初始選擇有創(chuàng)策略的中、高?;颊叽_診UA/NSTEMI入院后應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療(證據(jù)水平:A)。PCI術(shù)前:氯吡格雷(證據(jù)水平:B)或替卡格雷(證據(jù)水平:B)或靜注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(證據(jù)水平:A),靜注依替巴肽或替羅非班是首選血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(證據(jù)水平:B)。PCI術(shù)中:氯吡格雷(PCI術(shù)前如未使用)(證據(jù)水平:A)或普拉格雷(證據(jù)水平:B)或替卡格雷(證據(jù)水平:B)或靜注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(證據(jù)水平:A)增強抗栓療效與減少出血事件:
需要充分平衡缺血和出血并發(fā)癥均可致命,長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果減少出血事件成為進一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo)理想的抗血小板藥物:需要充分平衡抗栓療效和出血風(fēng)險出血危險缺血危險抗栓治療西洛他唑(培達)--磷酸二酯酶III抑制劑
Cilostazol(Pletaal)三磷酸腺苷5’一磷酸腺苷環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶3A腺苷A2A1ONH(CH2)4ONNNNH擴張血管作用抑制增殖,遷移和基質(zhì)合成作用抑制聚集作用抑制粘附分子的表達環(huán)磷腺苷作用(節(jié)選)靶點抑制粘附分子的表達血管生成內(nèi)皮細(xì)胞血小板平滑肌細(xì)胞-通過抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介導(dǎo)的降解作用而升高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平通過腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平抑制血小板激活標(biāo)志物的表達
(P-選擇素,血小板源性微顆粒)抑制糖蛋白
IIb/IIIa受體的激活結(jié)果:抑制血小板聚集、粘連和分泌西洛他唑?qū)ρ“宓淖饔肨akaoNishiandYukioKimura.JSyntheticOrganicChemistry(Japan).1999;57(12);1108-1115抑制競爭性抑制
血小板衍生生長因子等西洛他唑血友病因子血清素腺苷二磷酸膠原凝血酶腎上腺素
血栓素
A2剪切壓力阿司匹林信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(磷酸二酯酶
III抑制劑)環(huán)磷腺苷血小板磷酸葡萄糖IIb/IIIa拮抗劑釋放反應(yīng)腺苷二磷酸,血清素纖維蛋白原磷酸葡萄糖IIb/IIIa復(fù)合物(聚合受體)噻氯匹定,氯吡格雷沙格雷酯
環(huán)磷腺苷阻斷血小板內(nèi)的所有激活通路?刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖減少粘附分子(VCAM-1)的表達能抑制細(xì)胞因子(MCP-1,PDGF,TNF-α)的釋放和作用
抑制內(nèi)皮細(xì)
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 鼻中隔膿腫的健康宣教
- 肩先露的健康宣教
- 《嵌入式系統(tǒng)原理與開發(fā)》課件-第3章
- 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的健康宣教
- 萎縮性鼻炎的健康宣教
- 顳骨巖部炎的健康宣教
- 鰓源性囊腫與瘺的健康宣教
- 理財規(guī)劃師課件-財務(wù)
- 清華大學(xué)Java課件l
- 《詞類活用笑笑草》課件
- 浙江標(biāo)準(zhǔn)農(nóng)貿(mào)市場建設(shè)與管理規(guī)范
- 快速誘導(dǎo)插管指南課件
- 托盤演示教學(xué)課件
- 中華農(nóng)耕文化及現(xiàn)實意義
- DB32T 4353-2022 房屋建筑和市政基礎(chǔ)設(shè)施工程檔案資料管理規(guī)程
- 農(nóng)產(chǎn)品品牌與營銷課件
- 加快中高職銜接,促進職業(yè)教育協(xié)調(diào)發(fā)展(201507)課件
- 車輛二級維護檢測單參考模板范本
- 亮化照明維護服務(wù)方案
- 疼痛評估方法與管理
- 測定總固體原始記錄
評論
0/150
提交評論