銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制及治療進展

銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制及治療進展

癲癇是一種自身免疫性疾病，其中10.30%的患者出現(xiàn)了與癲癇相關(guān)的慢性炎癥炎（psa），主要影響遠端指間關(guān)節(jié)。發(fā)病高峰約為40歲。一些患者可能出現(xiàn)急性疾病和全身癥狀，如發(fā)燒。PsA可表現(xiàn)為輕微非破壞性單關(guān)節(jié)炎和迅速進展的毀損性多關(guān)節(jié)炎,出現(xiàn)骨的溶解及關(guān)節(jié)強直,造成永久性關(guān)節(jié)損傷和殘疾。PsA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)在表面上很相似,但在臨床特征和發(fā)病機制上是不同的。PsA的治療比較棘手,目前沒有系統(tǒng)和規(guī)范的治療方案。PsA治療目的在于緩解疼痛和延緩關(guān)節(jié)破壞,同時應(yīng)兼顧治療關(guān)節(jié)炎和銀屑病皮損,制訂的治療方案應(yīng)因人而異。對治療RA患者的一般原則對PsA也是適用的。對進行性的疾病,應(yīng)采用綜合治療。1藥物治療1.1新的可溶性制劑非甾體消炎藥適用于輕、中度活動性關(guān)節(jié)炎者,具有抗炎、止痛、退熱和消腫作用,但對皮損和關(guān)節(jié)破壞無效。最新的可溶性制劑中,己酸丙炎松(己曲安奈德)是可選之藥,具有全身分布最小、局部作用最大的特點。白三烯與皮膚病損的發(fā)病機制有關(guān)。因此,可從理論上推斷強的環(huán)氧化酶抑制劑通過將花生四烯酸代謝轉(zhuǎn)向脂肪氧合酶途徑,使皮膚病損加重。1.2糖激素、滑膜炎癥糖皮質(zhì)激素用于病情嚴重、一般藥物治療不能控制時。糖皮質(zhì)激素一般不主張用于PsA患者,因為停用時有可能加重皮損病變。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長效糖皮質(zhì)激素能暫時緩解關(guān)節(jié)與滑膜炎癥。一般口服小劑量糖皮質(zhì)激素僅用于等待病情改善,為其他藥物起作用之前的過渡治療。1.3防止病情惡化改善病情類抗風(fēng)濕藥(diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,DMARDs)能防止病情惡化及延緩關(guān)節(jié)組織的破壞。如單用一種DMARDs無效時也可聯(lián)合用藥,以甲氨蝶呤作為聯(lián)合治療的基本藥物。1.3.1甲氨蝶呤應(yīng)用甲氨蝶呤對銀屑病皮損和關(guān)節(jié)炎均有效,可作為首選藥,給藥方式包括口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。如果患者能耐受,隨著癥狀加重可逐漸增加給藥劑量,病情控制后再逐漸減量。換言之,甲氨蝶呤的應(yīng)用尚屬經(jīng)驗性用藥,但其遠期優(yōu)點在于可以和多種DMARDs聯(lián)合應(yīng)用,從而增加臨床療效。有學(xué)者報道了3例用甲氨蝶呤治療的人類免疫缺陷病毒陽性的PsA患者,1例發(fā)生了機會感染。因此,對于人類免疫缺陷病毒感染的患者,可小劑量應(yīng)用甲氨蝶呤(7.5mg/周)。1.3.2漸加量的不良反應(yīng)柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)對PsA有效,從小劑量起逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。其不良反應(yīng)主要是對磺胺成分的變態(tài)反應(yīng)。SSZ治療PsA患者的開放性研究顯示,SSZ可以降低患者的紅細胞沉降率、緩解關(guān)節(jié)疼痛、減少關(guān)節(jié)晨僵持續(xù)時間、緩解外周關(guān)節(jié)炎和改善皮膚銀屑病癥狀,但不具有阻止關(guān)節(jié)損害進展的作用。1.3.3一年內(nèi)維持治療環(huán)孢素是美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)用于重癥銀屑病治療的藥物,用于對其他治療無效的嚴重PsA患者,對皮膚和關(guān)節(jié)型銀屑病有效;允許一年內(nèi)維持治療,禁止更長期的使用。環(huán)孢素最好用于對甲氨蝶呤或SSZ治療耐藥的嚴重PsA且腎功能正常的患者。其不良反應(yīng)的嚴重程度、持續(xù)時間均與劑量和血藥濃度有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),環(huán)孢素對活動期PsA患者的關(guān)節(jié)癥狀緩解達50%以上,同時皮膚病損也有改善,其機制是減少了可溶性白細胞介素(interleukin,IL)2受體的血清水平。1.3.4psa滑膜炎患者的毒副反應(yīng)常用的金諾芬(auranofin)對四肢關(guān)節(jié)炎有效,為避免不良反應(yīng),應(yīng)定期查血、尿常規(guī)及肝腎功能。金諾芬與安慰劑對比的臨床研究顯示,金諾芬的療效并不顯著。硫代蘋果酸金鈉與甲氨蝶呤療效對比研究顯示,硫代蘋果酸金鈉對PsA滑膜炎患者的療效顯著低于甲氨蝶呤。也有人報道,金制劑可加重銀屑病皮損。因此,應(yīng)用金制劑治療皮膚銀屑病和對甲氨蝶呤或SSZ耐藥的PsA患者時應(yīng)謹慎。1.3.5來氟特洛伊木馬對于中、重度患者可用來氟米特20mg/d。來氟米特是選擇性嘧啶合成拮抗劑,通過抑制嘧啶的合成而影響激活狀態(tài)下的淋巴細胞增殖。1.3.6治療視網(wǎng)膜病變對抗瘧藥的應(yīng)用尚有爭議。有報道稱,31%使用抗瘧藥的銀屑病患者會突然復(fù)發(fā)。但也有研究者認為,應(yīng)用抗瘧藥治療PsA有效。羥氯喹有蓄積作用,易沉淀于視網(wǎng)膜的色素上皮細胞、引起視網(wǎng)膜變性而失明,因此服藥半年時應(yīng)查眼底。另外,為防止心臟損害,用藥前后應(yīng)查心電圖,對有竇房結(jié)功能不全、心率緩慢和傳導(dǎo)阻滯等心臟病患者應(yīng)禁用。還有報道,服用氯喹對75%患者的活動性關(guān)節(jié)炎的癥狀緩解程度達30%以上,對照組為58%的患者緩解。1.3.7血常規(guī)和心功能分級青霉胺不良反應(yīng)較多,長期大劑量使用可出現(xiàn)腎損害和骨髓抑制等,如及時停藥多數(shù)能恢復(fù)。硫唑嘌呤對皮損也有效,服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能等。依曲替酯屬芳香維甲酸類,開始劑量0.75~1mg/(kg·d),病情緩解后逐漸減量,療程4~8周,用藥期間注意肝功能及血脂等;長期使用可使脊柱韌帶鈣化,因此對中軸骨病變者應(yīng)避免使用。植物藥制劑(如雷公藤多苷)的主要不良反應(yīng)是性腺抑制,可導(dǎo)致精子生成減少、男性不育和女性閉經(jīng)。1.4tnf-調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα,TNF-α)在PsA的病變關(guān)節(jié)和銀屑病病變皮膚中的水平是增高的,可由多種細胞產(chǎn)生。TNF-α還誘導(dǎo)了黏附分子在內(nèi)皮細胞、角質(zhì)細胞和樹突狀細胞表面的表達,促進了白細胞的遷移,并通過T細胞的表面受體作用控制著通過核因子κB的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而激動T細胞并促進大量促炎細胞因子(如IL-2、IL-6和IL-8)的產(chǎn)生,這些細胞因子反過來又加重炎性反應(yīng)。TNF-α調(diào)節(jié)炎癥關(guān)節(jié)破壞的關(guān)鍵過程是通過金屬蛋白酶和其他效應(yīng)分子誘導(dǎo)軟骨破壞、通過破骨細胞激動而產(chǎn)生骨吸收以及對骨形成和蛋白多糖合成的抑制。隨著對PsA發(fā)病機制的深入研究發(fā)現(xiàn),淋巴細胞浸潤與大量細胞因子黏附分子之間的連鎖放大效應(yīng)在銀屑病皮損及關(guān)節(jié)炎中起著重要作用,TNF-α、IL等一些具有靶位特異性的生物制劑開始應(yīng)用于臨床。1.4.1tnf-s抗劑1.4.1.構(gòu)域和人免疫高爾夫球場fc段依那西普是可溶性的TNF受體拮抗劑,包括兩個p57結(jié)構(gòu)域和人免疫球蛋白Fc段。在12周的隨機雙盲對照研究中,對依那西普和安慰劑在PsA和銀屑病患者中作評估,其皮膚病損程度改善率的中位數(shù)是46%,而安慰劑為9%。1.4.1.抑制tnf和受體結(jié)合英夫利昔是小鼠/人來源的單克隆抗體,可結(jié)合到TNF受體上,以此來競爭性抑制TNF和受體結(jié)合。經(jīng)該藥治療的患者的磁共振成像顯示,炎性反應(yīng)比基礎(chǔ)值平均減少了82.5%,無明顯的不良反應(yīng)(如嚴重感染或滲出反應(yīng)等);滑膜厚度、血管分布、中性粒細胞和巨噬細胞滲出的減少和英夫利昔良好的效果是并存的。1.4.1.3.阿達穆單果抵抗該藥為人源抗TNF單克隆抗體。一個開放的試驗結(jié)果顯示,其療效優(yōu)于英夫利昔。1.4.1.nf-結(jié)合蛋白該藥是第4個抗TNF劑,為重組人TNF-α結(jié)合蛋白,已經(jīng)顯示出有前途的結(jié)果。作為新一代抗TNF藥物,其用于PsA的臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。1.4.1.抗tnf-藥物Certolizumabpegol為最新的抗TNF-α藥物,已經(jīng)用于RA的治療(皮下注射),目前正在深入研究其用于PsA的效果。1.4.2其他生物制劑1.4.2.合蛋白等人工酶原原激活劑Alefacept是淋巴細胞功能抗原3/人IgG1融合蛋白,是新近研制出的生物制劑,能阻斷淋巴細胞功能相關(guān)抗原3和CD2的作用,可使T細胞的反應(yīng)減弱。其對臨床癥狀的改善伴隨著滑膜效應(yīng)T細胞和巨噬細胞數(shù)量的減少。1.4.2.細胞和細胞遷移炎癥部位的血液循環(huán)該藥已批準(zhǔn)用于治療銀屑病,其作用機制為干擾激活的T淋巴細胞和細胞遷移炎癥部位的血液循環(huán)。依法珠單克隆抗體在對PsA的12周試驗中,每周1次皮下注射,可使28%的患者達到規(guī)定療效反應(yīng),而安慰劑組為19%。1.4.2.第2階段試驗結(jié)果該藥治療時每月1次皮下注射,在對PsA和RA的第2階段試驗中已經(jīng)顯示出有效性。其作用機制是細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4-Ig的B7與CD28的介導(dǎo)作用被阻斷。2治療psa其他疾病的意義粒細胞/單核細胞除濾輸血(granulocyte/monocyteadsorptionapheresis,GCAP)是一種新的體外分離術(shù)治療方式,可消除致病性白細胞。最近發(fā)現(xiàn),GCAP可用于治療潰瘍性結(jié)膜炎、壞疽性膿皮病和膿皰型銀屑病。該方法也可有效治療PsA等其他激活粒細胞的疾病。GCAP可顯著緩解關(guān)節(jié)疼痛,表明GCAP用于治療關(guān)節(jié)炎以及皮膚疾病是有價值的。GCAP還可用于治療有明顯的粒細胞浸潤的其他疾病,膿皰型銀屑病經(jīng)GCAP治療后也有好轉(zhuǎn)。有學(xué)者報道,銀屑病性關(guān)節(jié)炎經(jīng)GCAP治療后效果良好。PsA患者常需長期使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑來控制癥狀,然而可能會因不良反應(yīng)或因反復(fù)使用療效降低而導(dǎo)致難以治愈。GCAP被認為是一種新穎的治療PsA藥物,可降低血中粒細胞、單核細胞、淋巴細胞的過量增生和活化。3外用藥的選擇在關(guān)節(jié)處有銀屑病病損的皮膚上進行關(guān)節(jié)腔注射是相對的禁忌證,這些皮損上有葡萄球菌和鏈球菌形成的菌落。關(guān)節(jié)腔注射長效皮質(zhì)激素適用于急性單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)炎型患者,但不應(yīng)反復(fù)使用,一年內(nèi)不宜超過3次,同時應(yīng)避開皮損處注射,過多的關(guān)節(jié)腔穿刺除易并發(fā)感染外,還可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。局部治療銀屑病的外用藥以還原劑、角質(zhì)剝脫劑以及細胞抑制劑為主,應(yīng)根據(jù)皮損的類型、病情等進行選擇。在疾病急性期以及發(fā)生在皺褶處的皮損,避免使用刺激性強的藥物。穩(wěn)定期可以使用作用較強的藥物,如5%水楊酸軟膏劑等。穩(wěn)定期皮損可以選用的藥物還有鈣泊三醇、維甲酸類藥物他扎羅汀等。穩(wěn)定期病情頑固的局限性皮損可以配合外用皮質(zhì)類固醇激素,可以在外涂藥物后加封包以促進療效,能夠使皮損較快消退,但應(yīng)注意激素的局部不良反應(yīng)以及在應(yīng)用范圍較廣時可能發(fā)生的全身吸收作用。4聯(lián)療法及光化學(xué)療法治療PsA時可采用紫外線照射治療,主要采用B波紫外線治療,可以單獨應(yīng)用,也可以應(yīng)用三聯(lián)療法,即在服用光敏感藥物、外涂焦油類制劑后照射B波紫外線,再加水療。還可采用光化學(xué)療法,包括口服光敏感藥物加長波紫外線照射。服用光敏感藥物期間注意避免日光照射引起光感性皮炎。還有各種物理治療方法可以采用,包括溫泉浴、中藥浴等,有助于緩解關(guān)節(jié)疼痛、延緩關(guān)節(jié)畸形或強直。5皮膚損傷的治療對已出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形伴功能障礙的晚期PsA患者應(yīng)考慮外科手術(shù)治療,治療目的是緩解疼痛和重建功能。緩解疼痛的手術(shù)方式包括關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù),功能重建手術(shù)為關(guān)節(jié)成形術(shù)。PsA外科治療的指征與RA相似。有學(xué)者報道,對PsA患者13年的隨訪發(fā)現(xiàn),接受關(guān)節(jié)手術(shù)者占7%,最常見的手術(shù)是髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù),還有掌指關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)成形術(shù)和指腕的融合術(shù)。應(yīng)關(guān)注致病菌在皮膚的生長導(dǎo)致的傷口感染,有偶發(fā)的無對照的假體感染。術(shù)前皮膚準(zhǔn)備的標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)υ谙镜你y屑病皮損上手術(shù)和在完好的皮膚上手術(shù)都是有效的。PsA患者手部外科治療中最有用的兩種操作是在近端指間關(guān)節(jié)和遠端指間關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)固定屈曲攣縮位的最功能位時行掌指關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)成形和融合