第七章 顆粒劑

第七章顆粒劑概述顆粒劑的輔料顆粒劑的制備顆粒劑的質(zhì)量要求顆粒劑生產(chǎn)管理規(guī)程顆粒劑批生產(chǎn)管理記錄一、概述顆粒劑：指藥材的提取物與適宜輔料或與部分藥材細(xì)粉混勻，制成的干燥顆粒狀劑型。產(chǎn)品：降脂顆粒、保健茶等（一）特點(diǎn)(1)作用迅速、生物利用度好；(2)服用方便，且藥材經(jīng)過提取處理，體積縮小，清潔衛(wèi)生；(3)制劑工藝能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)和機(jī)械包裝，可利用先進(jìn)設(shè)備和技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量高；(4)因含糖較多，貯存、包裝不當(dāng)時(shí)，易引濕吸潮、軟化或結(jié)塊，影響質(zhì)量。（二）分類：(1)可溶性顆粒劑：絕大多數(shù)為水溶性沖劑，以開水沖開服用；還有個(gè)別品種為酒溶性沖劑，臨用沖劑，臨用時(shí)加一定量飲用酒溶化后服用。(2)懸浮性顆粉劑：其中含有一部分藥材細(xì)粉，加開水呈混懸狀，如桔紅沖劑、復(fù)脈沖劑。(3)泡騰沖劑：加水沖化時(shí)，產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)馀?，如山楂泡騰沖劑。（三）流態(tài)化制粒設(shè)備流態(tài)化設(shè)備具備良好的流態(tài)操作過程，氣固兩相大面積接觸，傳熱傳質(zhì)快，較傳統(tǒng)工藝倍提高工作效率；完成的劑型流動性好，在制粒中得以廣泛應(yīng)用。二、顆粒劑的輔料（一）稀釋劑糖粉：蔗糖磨成的細(xì)粉，具有矯味和黏合作用。一般先經(jīng)低溫干燥后粉碎，過80-100目篩備用；容易吸潮結(jié)塊，注意密封保存。糊精：在沖劑制粒時(shí)，具有黏合作用，使顆粒晶于成形。在沖劑以水化開后，能增加稠度，改善外觀和起助懸作用。溶于水，不溶于乙醇，不宜用作酒溶性顆粒劑。本品在使用前應(yīng)低溫干燥，過篩備用。藥物細(xì)粉：（1）貴重細(xì)料藥，充分利用藥材；（2）含芳香揮發(fā)性成分的藥材，用量少，且揮發(fā)性成分不易用蒸餾法提出者；（3）不宜長時(shí)間加熱的藥材，可用100-120目細(xì)粉兌入，加入藥材細(xì)粉，可適當(dāng)減少一般賦形劑的用量。（二）包封劑目的：保存顆粒劑中揮發(fā)性成分、增加溶解度、改善藥物的苦味。環(huán)糊精是常用的包封劑，其可減少藥物與周圍環(huán)境的接觸，具有許多特殊的作用，如可保存揮發(fā)性成分，防止氧化和分解，可使得發(fā)性液體、油狀液體粉末化并增加藥物溶解度，降低藥物的苦味。（三）泡騰劑在泡騰顆粒劑中常加枸櫞酸(或酒石酸)與碳酸氫鈉，兩者混合一起，遇水產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使顆粒劑呈泡騰狀。（四）潤滑劑在塊形顆粒劑壓塊時(shí)，由于沖頭和?？妆砻娣e大，較易黏沖，需選擇適宜的潤滑劑。三、顆粒劑的制備（一）提取水提醇沉工藝：藥材加水煎煮2-3次。含揮發(fā)性成分的藥材，先用水蒸氣蒸溜法收集揮發(fā)油，水液及藥渣與其余藥物一同煎煮，若用多級提取器則煎煮與蒸餾可同時(shí)進(jìn)行。合并煎液，濃縮至稠膏狀，加50-80%乙醇，充分?jǐn)嚢韬螅胖檬钩恋?，分取醇液，沉淀物以乙醇洗滌，洗液與濾掖合并，減壓回收乙醇，并濃縮成稠膏狀。醇提工藝：多采用滲漉法、浸漬法及回流提取法提出藥材有效成分。分離提取液經(jīng)減壓回收乙醇，并濃縮至稠膏。水提工藝：將藥材加水煎煮并收集揮發(fā)油或采用浸漬法、滲漉法提取，提取液及藥渣離心除去一般雜質(zhì)后，離心或超過濾技術(shù)除去藥滴中大分子的無效成分，再用減壓薄膜濃縮至清膏狀，直接噴霧干燥得粉狀浸膏，或在清膏中加入一定量的賦形劑后。噴霧干燥、制粒一步進(jìn)行，得顆粒劑。（二）制粒稠浸膏制粒：（1）取干燥糖粉和糊精置適當(dāng)容器中，混合均勻，加入稠設(shè)膏攪拌均勻，必要時(shí)加適當(dāng)50-70%的乙醇，調(diào)整濕度制成軟材，軟材的軟硬度一般以手操能成團(tuán)、較壓則散為宜。然后以制粒機(jī)擠壓過10-12目篩成顆粒。（2）稠膏制粒的優(yōu)點(diǎn)在于操作簡便，制得的顆粒堅(jiān)硬、整齊，但稠膏的黏性不能太大，否則難以制粒。干浸膏制粒（1）干浸膏指將稠浸膏以真空干燥，或加糖粉或糊精稀釋后于60-70℃干燥所的干浸膏塊，以及用清膏噴霧干燥所得的浸膏粉。（2）干浸膏制粒方法:①以浸膏粉或干浸膏塊粉碎成細(xì)粉，加適量糖粉與糊精混合均勻，用適當(dāng)濃度乙醇為潤濕劑，制成顆粒。干燥后的顆粒質(zhì)量好，色澤均勻，但操作復(fù)雜、費(fèi)工。②將糖粉和糊精稀稀后加人已干燥的浸膏塊，粉碎成40-50目細(xì)顆粒。制得顆粒呈粉末狀，吸濕性較強(qiáng)，包裝要嚴(yán)密。稠膏與部分藥材細(xì)粉混合制粒（1）將部分藥材粉碎成細(xì)粉，過100目篩，加入糖粉，混合均勻，再加入稠浸膏，攪拌均勻，或加40-50%乙醇適量，制成軟材制顆粒。（2）生產(chǎn)顆粒劑可節(jié)省糊精、糖粉，降低成本，但在水中呈混懸狀。泡騰顆粒劑的制粒（1）將泡騰物料枸櫞酸(或酒石酸)與碳酸氧鈉，分別與部分糖粉、糊精、稠浸膏混合，制成兩種顆粒，干燥后混勻；或?qū)⒉糠痔欠叟c碳酸氫鈉混勻，以蒸餾水濕潤后制粒，干燥，剩余糖粉與稠浸膏混勻，制軟材，制顆粒，干燥，再將上述顆?；靹?，噴霧加入揮發(fā)油或香精，再加枸櫞酸混勻，過12目篩2-3次后分裝。（2）泡騰顆粒劑須注意控制干顆粒的水分，以免在服用前酸與堿發(fā)生反應(yīng)。（三）干燥、整粒濕顆粒制成后，攤于潔凈的鋁盤或搪瓷盤內(nèi)，盛放在專用車架上，推進(jìn)烘房，盡可能迅速干燥。干燥溫度一般以60-70℃為宜，干燥時(shí)要逐漸升溫。干燥程度一般控制在含水量為2%以下，然后再用8-10目篩或振動式篩選機(jī)整粒。干燥方式，可用烘烤、沸騰干燥、振動式遠(yuǎn)紅外干燥等設(shè)備進(jìn)行。（四）包裝顆粒劑易于吸潮，應(yīng)分裝于密封的容器中貯存，一般以塑料袋、紙塑復(fù)合袋、鋁塑袋或瓶包裝。塊形顆較劑一般用防潮蠟紙或玻璃紙。最好用錫箔紙分塊包封后，再用硬紙盒包裝，外面再用l層玻璃紙封嚴(yán)。顆粒劑宜貯存于陰涼、通風(fēng)、干燥處。四、顆粒劑的質(zhì)量要求輔料用量外觀性狀溶化性水分硬度粒度裝量差異衛(wèi)生學(xué)輔料用量：顆粒劑加輔料量一般不超過干膏量的2倍，或不超過清浸膏量的5倍。外觀性狀：顆粒劑成品應(yīng)干燥，顆粒均勻，色澤一致，無吸糊、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。溶化性：(1)可溶性顆粒劑：取顆粒劑10g，加熱水20倍，攪拌5min；塊狀沖劑1塊，稱定重量，加熱水20倍，攪拌5min，均應(yīng)全部溶化，但可允許有輕微渾濁。(2)泡騰性顆粒劑：加水后應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)?，并呈泡騰狀.，5min內(nèi)顆粒應(yīng)分散或溶解在水中。水分：除有特別規(guī)定外，含水量不得超過5.0%。一般顆粒劑照《中國藥典)2010年版附錄，水分測定法第一法測定；含揮發(fā)性成分的顆粒劑按照水分測定法第二法測定。硬度：取塊狀沖劑5塊，從1m高處平墜于厚2cm的松木板上，不得有一塊破碎缺角(缺作破碎論)。粒度：取單劑量包裝的顆粒劑5包，多劑量包裝的顆粒劑l包，稱定重量，置于篩內(nèi)過篩。過篩時(shí)，篩保持水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動3min，不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒和粉末總和，不得超過15%。裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑的裝量差異檢查，應(yīng)符合下表規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的可不檢查裝量差異。衛(wèi)生學(xué)檢查：應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。五、顆粒劑生產(chǎn)管理規(guī)程原輔料的預(yù)處理(1)原輔料使用前需核對品名、規(guī)格和數(shù)量，并目檢，過篩，如為液體應(yīng)過濾，除去異物。(2)處理后的原輔料應(yīng)在盛器內(nèi)外附有標(biāo)簽，寫明品名、規(guī)格和重量，作好記錄。剩余的原輔料應(yīng)立即返回中間站。配料與制粒(1)由前工序轉(zhuǎn)來的細(xì)粉、稠膏（浸膏）應(yīng)通過中間站或?qū)Ｂ氋|(zhì)檢人員檢查，并附檢驗(yàn)合格單。(2)配料前核對原輔料品名、數(shù)量、規(guī)格、批號、生產(chǎn)廠家，與化驗(yàn)單相符，以防錯(cuò)投。配料計(jì)算、稱量及投料應(yīng)復(fù)核，做好記錄。(3)制粒時(shí)，必須粉料混合均勻后，逐漸加入稠膏或黏合劑，一個(gè)批號分幾次制粒，顆粒大小、松緊一致。(4)對黏合劑的溫度、濃度、數(shù)量等基本條件，必須按品種、特點(diǎn)制定必要的技術(shù)參數(shù)，嚴(yán)格控制操作。(5)稱盤所用的衡器，使用前校正，并定期校驗(yàn)。(6)所使用的容器應(yīng)清潔、無異物。顆粒干燥：(1)按品種規(guī)定控制濕顆粒厚度、數(shù)量，干燥過程中經(jīng)常翻料，并記錄；(2)嚴(yán)格控制并定時(shí)記錄烘房溫度，定時(shí)循環(huán)通，防止顆粒融溶焦糊、變質(zhì)，控制顆粒水分在規(guī)定范圍之內(nèi)；(3)應(yīng)定期檢查烘房溫度的均勻性；(4)若用沸騰床干燥時(shí)，所用的空氣要凈化處理，制定出有關(guān)相應(yīng)的技術(shù)參數(shù)，不斷檢查有無結(jié)料現(xiàn)象；(5)干燥后的顆粒應(yīng)放涼立后裝入潔凈的容器中下轉(zhuǎn)。整粒與混合(l)篩去不合格顆粒及藥粉；(2)整粒機(jī)落料斗中應(yīng)裝有永久磁鐵，吸除意外進(jìn)入顆粒中的鐵屑；(3)芳香性物料按規(guī)定用量在整粒過程中逐漸加入，顆?；旌虾?，密閉存放4h以上，便于滲透均勻。(4)制好顆粒裝在潔凈容器內(nèi)，容器內(nèi)外附有標(biāo)簽，標(biāo)明品名、批號、數(shù)量、件數(shù)、日期、工號，及時(shí)送中問站；(5)特殊有毒品種，應(yīng)在密閉室中生產(chǎn)，操作人員應(yīng)隔離操作，室內(nèi)應(yīng)裝有除塵裝，排出的粉塵集中處理。分裝(1)分裝前核對半成品品名、規(guī)格、批號、數(shù)量，應(yīng)與化驗(yàn)合格單相符；(2)應(yīng)規(guī)定人員負(fù)責(zé)分裝設(shè)備且工具的調(diào)試、養(yǎng)護(hù)和保管；(3)機(jī)器分裝前應(yīng)試裝，檢查封口情況且裝量差異，試裝合格后開機(jī)生產(chǎn)，定時(shí)抽樣檢查裝填量差異及封口；(4)稱量、檢測所用的衡器，使用前應(yīng)校正，定期校檢驗(yàn)；(5)分裝好的半成品裝入潔凈、干燥容器中，容器內(nèi)外附有標(biāo)簽，標(biāo)明