藥理學(xué) 第二講 藥動(dòng)學(xué)

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基礎(chǔ)學(xué)習(xí)

藥理學(xué)（pharmacology）第一講回顧藥物、藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、新藥新藥研發(fā)過程藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2第二講藥動(dòng)學(xué)3一、藥物的體內(nèi)過程藥物血液循環(huán)中藥物濃度靶組織上受體部位的藥物濃度吸收分布

消除生物轉(zhuǎn)化排泄藥理效應(yīng)5（一）吸收吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程意義：藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、程度相關(guān)6影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性高、解離度小2.給藥途徑霧化吸入＞舌下含服＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞直腸＞皮膚給藥3.藥物的劑型：4.吸收環(huán)境：不同給藥途徑藥物吸收過程和特點(diǎn)口服給藥：舌下給藥：直腸給藥：吸入給藥：經(jīng)皮給藥：最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，有“首關(guān)消除”吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，可避免首關(guān)消除在一定程度上避免首關(guān)消除經(jīng)肺泡吸收(100-200m2)吸收能力差、可阻止水溶性藥物吸收8注射給藥：

◆皮下注射：吸收較慢

◆肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快

皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與局部組織血流量及藥物制劑有關(guān)

◆靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過程，起效快藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物注意：首關(guān)消除多的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)避免口服。藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)消除。2、分布藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響藥物在體內(nèi)分布因素：

1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率2.體液的pH值3.器官的血流量：再分布4.藥物與組織的親和力5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障等11藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥理活性暫時(shí)消失消除慢、作用維持時(shí)間長(zhǎng)可逆性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性：競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象靶位血漿受體游離藥物

AB白蛋白藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位A單獨(dú)給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物13cellpH=7.0pH=7.4（體液、血液）“同性相斥，異性相吸”弱堿性藥物易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，弱酸性藥物易存在于細(xì)胞外液。臨床意義：堿化尿液或血液，促進(jìn)酸性中毒藥物的排泄酸化尿液或血液，促進(jìn)堿性中毒藥物的排泄中毒解救143、生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝。肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。生物轉(zhuǎn)化分為兩步（或兩相）：

第一步：氧化、還原或水解

第二步：結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等15藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變：

◆滅活：大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無(wú)活性

◆活化：少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后而出現(xiàn)藥理活性

◆有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生毒性代謝物藥物代謝酶類型專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：肝藥酶

1.選擇性低

2.變異性較大

3.酶活性易受外界因素影響

◆肝藥酶誘導(dǎo)劑：增強(qiáng)

◆肝藥酶抑制劑：減弱被肝藥酶代謝的藥物與肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。17（四）排泄

藥物以原型或代謝產(chǎn)物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎臟（最主要）、肺、膽道、唾液腺、乳腺……影響腎臟排泄的因素：

1.腎功能

2.尿液pH值

膽汁排泄&肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥物并被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。意義：使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)。如：隨膽汁排泄的抗菌藥物如多西環(huán)素等，因在膽汁中的濃度較高，可用于治療膽道感染。同時(shí)需警惕蓄積中毒。20二、藥物消除動(dòng)力學(xué)消除：是指藥物經(jīng)分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，血藥濃度不斷衰減的過程。兩種消除方式：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：恒比消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：恒量消除221.恒比消除：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除消除速率與血藥濃度成正比大多數(shù)藥物在治療量時(shí)，按此消除100、50、25、12.5…….232.恒量消除：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)藥物劑量過大，超過恒比消除極限，機(jī)體以此方式消除1000、800、600、400、200、100……三、體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系2425時(shí)量關(guān)系：血藥濃度隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律時(shí)效關(guān)系：藥物效應(yīng)隨著時(shí)間的變化而變化的規(guī)律26曲線下面積（AUC）：

反應(yīng)藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。時(shí)量和時(shí)效曲線可分為三期：

1.潛伏期2.持續(xù)期

3.殘留期27非靜脈給藥的時(shí)量曲線安全范圍高峰濃度高峰時(shí)間最小中毒濃度最小有效濃度潛伏期持續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度

為了使藥物更好的發(fā)揮療效和減少毒性反應(yīng)，應(yīng)測(cè)定病人的血藥濃度，以便于選擇最適當(dāng)?shù)乃幬飫┝亢徒o藥間隔時(shí)間，據(jù)此擬定合理的治療方案。2930時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥3132討論如下圖，同一藥物相同劑量的3種制劑，在口服后分別測(cè)得的3條時(shí)量曲線（A、B、C），其血藥曲線下面積（AUC）值均相等，討論3種制劑的療效那個(gè)最好？為什么？3334四、藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)

與給藥方案的設(shè)計(jì)、優(yōu)化消除半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度概念：血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間t1/2的意義：

1.t1/