胰島素類似物的設(shè)計(jì)

胰島素類似物：設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映

細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:

餐時(shí)胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/LFPG<12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG>18mmol/L正常人平均胰島素(nmol/L)0.20240時(shí)間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者0.401.000.800.600–300306090120150180210fmol/L–60060120180240300服糖后時(shí)間603045血漿胰高糖素–60060120180240300血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖Pmol/L–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后時(shí)間5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案每天注射一次中效胰島素每天注射二次預(yù)混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵方案變化趨勢西歐國家胰島素注射1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002胰島素泵治療的發(fā)展202328344255709712217021519911992199319941995199619971998199920002001050100150200250ThousandsPumpUsersinthousandsCAGR27%Source:NovoNordiskinternalforecast–EUandUS胰島素治療的里程碑動物胰島素單組分動物胰島素人胰島素胰島素類似物常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢起效慢及作用時(shí)間長

餐后高血糖注射時(shí)間不方便低血糖危險(xiǎn)增加DECODE:在未診斷糖尿病的人群中空腹及餐后

血糖與總體死亡危險(xiǎn)度的關(guān)系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617經(jīng)年齡，中心，性別，膽固醇，BMI，收縮壓，吸煙等因素校正空腹血糖(mmol/L)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.7

7.8相對危險(xiǎn)度<7.87.8-11.0

11.1餐后2h血糖(mmol/L)低血糖—影響胰島素治療的主要問題DCCT證實(shí)在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，對血糖進(jìn)行良好控制是非常困難的有30%以上的1型糖尿病患者曾經(jīng)歷過需第三者幫助的嚴(yán)重夜間低血糖DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271–286.Wardetal.NZMedJ1990;103:339-341.超過3/4的患者無法在餐前30分鐘注射胰島素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.

諾和銳TM商品名：諾和銳TM通用名:門冬胰島素注射液活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulinaspart）由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成

ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳TM諾和銳TM人胰島素諾和銳六聚體單體諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)RegularinsulinFast-actinginsulinanalogPlasmaglucose(mmol/l)Plasmainsulin(pmol/l)PlasmaC-peptide(mmol/l)4161006000.5minuti01603202.5-4080240*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05諾和銳補(bǔ)充早期胰島素分泌，

更好地控制餐后高血糖內(nèi)源性葡萄糖生成minuti-1.0-0.50.51.02.5-303002.0mg/kg/min0.01.5801201800240諾和銳補(bǔ)充早期胰島素分泌，

更好地控制餐后高血糖RegularinsulinFast-actinginsulinanalog胰島素生理性治療方案？諾和銳胰島素泵中使用諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療理想的泵用胰島素有什么特點(diǎn)？PumpTubingCanullaInsulindepot結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易結(jié)晶起效迅速，減少胰島素注射時(shí)間與起效時(shí)間之間的間隔減少低血糖發(fā)生危險(xiǎn)在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發(fā)生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰島素泵中使用不同類型胰島素發(fā)生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5?6.7024681012諾和銳Lispro常規(guī)人胰島素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*?p=0.04諾和銳更適合在胰島素泵中使用

－結(jié)晶更少*p

0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池導(dǎo)管Mean(+SD)結(jié)晶情況諾和銳n=19人胰島素n=10**諾和銳唯一獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物諾和銳在胰島素泵中使用對于1型

糖尿病的長期控制AdaptedfromBodeBetal.2002.1BaselineWeek8Week12Week16NovoRapid?inpumptherapyprovidesgoodoverallglycaemiccontrol77.27.47.67.8HbA1c1C(%)NovoRapidHumaninsulinInsulinIispron=146?Between-groupdifference:ns8-pointbloodglucoseprofileAdaptedfromBodeBetal.2002.180100120140160180200220PrePostPrePostPrePostBedtimeNightBloodglucose(mmol/l)NovoRapidBufferedregularinsulinInsulinIispron=146***p<0.05BreakfastLunchDinner02:00?諾和銳在胰島素泵中使用對于

1型糖尿病24小時(shí)血糖控制諾和銳在胰島素泵中使用

對于2型糖尿病的控制Dataonfile,NovoNordisk.6Between-groupdifference:ns(p=0.849)n=121]??Glycaemiccontrol(HbA1C)intype2patientsBaselineWeek8Week20Week2477.588.5HbA1c(%)NovoRapid/NPHMDINovoRapidCSII胰島素生理性治療方案？諾和銳胰島素泵中使用諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療010203040506070胰島素(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐AdaptedfromPolonskyetal.1988060009001200150018002100240003000600一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐糖尿病胰島素生理性治療方案

諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療諾和銳?治療典型的基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式

加餐前注射諾和銳TM血漿胰島素水平晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)一天的時(shí)刻600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時(shí)刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199818諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）081012141606001200180024000600諾和銳可溶性人胰島素諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持3年以上而不增加嚴(yán)重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762