胰島素的臨床應(yīng)用進(jìn)展

胰島素及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

胰島素研究進(jìn)展1922 提取胰島素，治療第一位病人 1936 魚精蛋白胰島素，精蛋白鋅胰島素1946 NPH胰島素 1951 胰島素鋅混懸液（Lente）1965人工合成結(jié)晶牛胰島素 1972 單成份胰島素 1974 攜帶式泵進(jìn)行開(kāi)環(huán)靜脈滴注 1980 rDNA人胰島素應(yīng)用于人類 1980 埋藏式胰島素泵 1981 胰島素“筆” 1990 人工合成第1個(gè)胰島素類似物（Humalog） CompanyConfidential

Nobel獲得者Banting，Macleod1923生理醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)胰島素 Cori 1947生理醫(yī)學(xué)糖原酶促轉(zhuǎn)化 Houssay1947生理醫(yī)學(xué) 垂體激素與糖代謝Sanger1958化學(xué) 氨基酸序列Leloir 1970化學(xué) 糖原形成機(jī)制 Sutherland1971生理醫(yī)學(xué) 發(fā)現(xiàn)cAMP及其在糖代謝的作用Yalow1977生理醫(yī)學(xué) 放射免疫測(cè)定Rodbell

1994生理醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)G蛋白及其與胰島素細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)系

CompanyConfidential

A鏈

B鏈

8 910 30 人 蘇 絲 異亮

蘇 豬 蘇 絲 異亮

丙

牛

丙

絲

丙

兔蘇 絲 異亮

絲

狗 蘇 絲 異亮

丙

馬 蘇

甘

異亮

丙

羊

丙

甘

丙

不同種屬胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)的差異CompanyConfidential胰島素純化方法的進(jìn)展重結(jié)晶法(1970年以前)含相當(dāng)多雜質(zhì)：胰島素原、胰島素分解中間物、胰高糖素、生長(zhǎng)抑素、胰多肽標(biāo)準(zhǔn)制劑中胰島素原含量達(dá)10,000－20,000ppm(partspermillion)，即百萬(wàn)分之1-2萬(wàn)單峰胰島素(monopeakinsulin)層析法提純雜質(zhì)少于50ppmCompanyConfidential單組分胰島素(monocomponentinsulin)離子交換樹(shù)脂層析法雜質(zhì)<10ppm高純度胰島素(highlypurifiedinsulin)凝膠層析加離子交換雜質(zhì)少于10ppm進(jìn)一步提純的單組分胰島素雜質(zhì)少于1ppm單峰胰島素純化的進(jìn)展CompanyConfidential人胰島素化學(xué)合成 中科院上海生化所：高質(zhì)量的結(jié)晶純品重組DNA：人工合成人胰島素先合成編碼胰島素A鏈，B鏈的DNA序列，將其植入大腸桿菌質(zhì)粒中，提純肽鏈，并用二硫鍵連接起來(lái)先合成胰島素原，再用酶裂解人工合成胰島素不含雜質(zhì)，不含雜質(zhì)、胰多肽等CompanyConfidential人與動(dòng)物胰島素在活性及藥效學(xué)的差別藥效學(xué)上的差別：人正規(guī)胰島素皮下注射后吸收較快，起效時(shí)間較早人與動(dòng)物胰島素在免疫原性上的差別人胰島素的抗原性較牛胰島素為弱較豬胰島素抗原性也輕用人胰島素后，血中針對(duì)胰島素抗體的滴度較之使用動(dòng)物胰島素后為低不良反應(yīng)應(yīng)用人胰島素后局部過(guò)敏反應(yīng)及脂質(zhì)萎縮或脂肪肥大發(fā)生率較低CompanyConfidential

種類外觀作用藥理作用(小時(shí))治療時(shí)間(小時(shí))

開(kāi)始高峰持續(xù)開(kāi)始高峰 有效時(shí)間(小時(shí))普通胰島素透明短效1/22—45—71/2—12—46—8 半慢胰島素混濁短效1/22—412—161/2—12—4 8—10 NPH胰島素混濁中效2—46—1224—281—26—8 12—14 慢胰島素 混濁中效2—46—1224—281—26—8 14—16 PZI胰島素混濁長(zhǎng)效4—614—2436+ 4—618± 36—72 超慢胰島素混濁長(zhǎng)效4—618—2436+ 4—68—12 24—36

不同劑型胰島素的作用時(shí)間比較CompanyConfidential影響外源胰島素的藥代學(xué)(PK)、生物利用度和生物學(xué)作用的因素（一）可被控制的因素A．胰島素類型1．短效2．中效3．長(zhǎng)效B．不同種類胰島素的混合C．胰島素來(lái)源：牛、豬、人D．胰島素濃度和注射量E．注射部位：靜脈、肌肉．皮下（腹、三角肌、臀、股）F．皮下注射技術(shù)：深度、針筒、針頭、局部按摩G．運(yùn)動(dòng)H．鄰近溫度I．飲食CompanyConfidential（二）不能被控制的因素

A．胰島素吸收率1．個(gè)體間變動(dòng)達(dá)50%2．個(gè)體自身每日變動(dòng)達(dá)25%3．皮下吸收率取決于血流率。而后者受注射深度、部位、局部按摩、運(yùn)動(dòng)、鄰近溫度、胰島素物理性狀、濃度和劑量影響B(tài)．胰島素受體數(shù)量和親和力D．胰島素抗體與血漿胰島素結(jié)合，延長(zhǎng)其作用影響外源胰島素的藥代學(xué)(PK)、生物利用度和生物學(xué)作用的因素CompanyConfidential胰島素的主要生理作用一、CHO代謝A．增加葡萄糖利用

1．促進(jìn)組織攝取葡萄糖2．增加葡萄糖磷酸化3．增加糖酵解B．減低糖異生C．增加糖原儲(chǔ)存

1．增加肝、肌糖原合成2．降低糖原分解二、脂肪代謝A．增加脂肪合成B．減少脂肪分解C．降低酮體生成三、蛋白代謝A．增加蛋白合成

1．增加AA攝取2．增加蛋白合成B．降低蛋白分解四、核酸代謝A．增加核酸合成

1．提高核酸攝取2．提高DNA合成3．提高RNA合成B．促進(jìn)細(xì)胞分裂C．促進(jìn)細(xì)胞某些方面的分化CompanyConfidential胰島素治療的適應(yīng)癥1型DM2型DM急性并發(fā)癥時(shí)，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等伴發(fā)嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能耐受口服降糖藥或藥物原發(fā)失效口服降糖藥療效減弱，藥物繼發(fā)失效糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、伴糖尿病的一些遺傳性疾病CompanyConfidential人胰島素的適應(yīng)癥由于人胰島素純凈，抗原性弱，價(jià)格降低，故未來(lái)的趨勢(shì)，以采用人胰島素為主需由動(dòng)物胰島素改用人胰島素的臨床情況由于動(dòng)物胰島素抗原性引起的臨床問(wèn)題：胰島素過(guò)敏、胰島素抵抗、注射局部脂肪萎縮或肥大間斷性用胰島素最易產(chǎn)生免疫反應(yīng)，故妊娠糖尿病、2型糖尿病以用人胰島素為妥CompanyConfidential注意事項(xiàng)(1)需增加胰島素量：高熱甲亢肢端肥大癥酮癥酸中毒嚴(yán)重感染或外傷重大手術(shù)孕婦，尤為妊娠中、后期青春期兒童CompanyConfidential注意事項(xiàng)(2)需減少胰島素量：胰島素在腎臟的代謝及排泄減少：肝、腎損、甲減可致低血糖的疾?。耗I上腺皮質(zhì)功能和垂體功能低下、腹瀉、胃麻痹、腸梗阻、嘔吐、食物吸收減退老年人(易發(fā)生低血糖)CompanyConfidential注意事項(xiàng)(3)聯(lián)合應(yīng)用藥物升高血糖的藥物：糖皮質(zhì)激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺素、腎上腺素、噻嗪類利尿劑游離胰島素增加：抗凝藥、水楊酸鹽、磺胺類、抗腫瘤藥(與胰島素競(jìng)爭(zhēng)和球蛋白結(jié)合)血中胰島素增加：氯喹、奎尼丁、奎寧等延緩降解改變糖代謝、血糖上升：鈣通道阻滯劑、可樂(lè)定、二氮嗪、GH、肝素、α受體拮抗劑、大麻、嗎啡、尼古丁降低血糖：ACEI、溴隱停、酮康唑、鋰、茶堿、大量酒精、奧曲肽CompanyConfidential糖尿病代謝控制目標(biāo)血漿葡萄糖HbAlc*血壓體塊指數(shù)（BMI）總膽固醇HDL-C甘油三酯LDL-Cmmol/l%mmHgkg/m2

mmol/lmmol/lmmol/l公式計(jì)算空腹:非空腹:理想4.4-6.14.4-8.0<6.2<130/80M<25F<24<4.5>1.1<1.5<2.5一般≤7.0≤10.06.2-8.0>130/80<160/95M<27F<26≥4.51.1-0.9<2.22.5-4.4差>7.0>10.0>8.0>160/