急性腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法的現(xiàn)狀

急性腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法的現(xiàn)狀

中風(fēng)是人類的主要疾病，因此，我國對中風(fēng)的治療和評價(jià)有所增加。療效評價(jià)方法特別是選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)局/療效判定指標(biāo)(outcomemeasure)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。采用不同判效指標(biāo)可能導(dǎo)致有效或無效的不同結(jié)論。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,判效指標(biāo)的選擇原則從以前重視實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或神經(jīng)功能缺損量表等中間指標(biāo)(surrogateendpoint或surrogateoutcome),已向重視更具臨床意義的長期終點(diǎn)指標(biāo)(endpoint)轉(zhuǎn)化,即從病人的角度來確定是否有效。本研究擬對國內(nèi)急性腦卒中臨床試驗(yàn)采用的療效判斷方法進(jìn)行分析,了解國內(nèi)急性腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法的現(xiàn)狀和存在的問題,為改進(jìn)我國腦卒中臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出參考建議。1數(shù)據(jù)和方法1.1志的治療與設(shè)備對2003年3月以前發(fā)表的國內(nèi)6種神經(jīng)內(nèi)科雜志進(jìn)行人工檢索。6種雜志分別為中華神經(jīng)科雜志(原中華神經(jīng)精神科雜志)、中國神經(jīng)精神疾病雜志、中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志、臨床神經(jīng)病學(xué)雜志、腦與神經(jīng)疾病雜志、卒中與神經(jīng)疾病雜志。人工檢索方法參照建立中文神經(jīng)疾病臨床對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的方法。1.2人體研究對象所有研究急性腦卒中治療措施、自述為隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)的報(bào)告。均為人體研究。半隨機(jī)(quasi-randomization)也稱交替法,指根據(jù)被納入研究對象的生日、入院日期、住院號(hào)或門診號(hào)分為奇數(shù)或偶數(shù),奇數(shù)者進(jìn)入一個(gè)組,偶數(shù)者進(jìn)入另一個(gè)組的分組方法。1.3排除標(biāo)準(zhǔn)排除關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血和TIA的試驗(yàn)。1.4w充分利用w充分法測定診斷結(jié)果主要包括卒中類型;不同種類療效判斷指標(biāo)的采用;隨訪時(shí)間;是否采用盲法判斷療效;結(jié)果是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性等。參考Wade定義將判效指標(biāo)按病理(pathology)、病損(impairment)、殘疾/生活能力(disability/activity)和殘障/生存質(zhì)量(handicap/qualityoflife)等四個(gè)水平進(jìn)行分類,同時(shí)記錄病死率的采用。分別計(jì)算其使用頻率(%)。2結(jié)果2.1療效評價(jià)指標(biāo)共入選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)210個(gè)。其中缺血性腦卒中165個(gè)(79%),出血性腦卒中34個(gè)(16%),同時(shí)包括缺血性卒中和出血性卒中的試驗(yàn)11個(gè)(5%)。藥物試驗(yàn)171個(gè)(81%),非藥物試驗(yàn)38個(gè)(18%),藥物加非藥物試驗(yàn)1個(gè)(0.5%)。納入的試驗(yàn)發(fā)表于1984年~2003年3月之間。療效判斷指標(biāo)的使用見附表:使用病理水平指標(biāo)的試驗(yàn)119個(gè)(57%),其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)94個(gè)(79%),影像學(xué)指標(biāo)25個(gè)(21%)。使用病損水平指標(biāo)的試驗(yàn)161個(gè)(77%),其中8個(gè)試驗(yàn)采用ESS量表,1個(gè)試驗(yàn)采用SSS量表,1個(gè)試驗(yàn)采用NIHSS量表,1個(gè)試驗(yàn)采用GCS量表,其余采用國內(nèi)常用的MESSS及類似的自制量表。25個(gè)(12%)試驗(yàn)采用殘疾/生活能力水平指標(biāo),其中24個(gè)采用Barthel指數(shù)(BI)量表,1個(gè)FIM量表。25個(gè)試驗(yàn)中9個(gè)將量表值作為連續(xù)性資料進(jìn)行分析并采用t檢驗(yàn)。16個(gè)試驗(yàn)將量表值轉(zhuǎn)化為分類資料進(jìn)行分析,但均為多項(xiàng)分類資料(例如分為5級(jí)或6級(jí))。沒有試驗(yàn)將數(shù)據(jù)變換為二項(xiàng)分類資料進(jìn)行分析。無采用相對危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)及其可信區(qū)間(CI)表示療效的試驗(yàn)。采用殘障/生存質(zhì)量水平指標(biāo)的試驗(yàn)為0。33個(gè)(16%)試驗(yàn)在結(jié)果中報(bào)告了死亡人數(shù),但多數(shù)未預(yù)先設(shè)計(jì)用病死率作為療效指標(biāo)。其余177個(gè)未專門報(bào)告死亡人數(shù)的試驗(yàn)中,165個(gè)因入組時(shí)和療效判定時(shí)病例數(shù)相等,故推測可能沒有發(fā)生死亡。另12個(gè)試驗(yàn)則無法推測。一些試驗(yàn)同時(shí)采用了上述多種療效指標(biāo)。沒有試驗(yàn)對主要判效指標(biāo)(primaryoutcome)和次要判效指標(biāo)(secondaryoutcome)進(jìn)行區(qū)分和事先確定。2.2失訪率隨訪時(shí)間3h~3年,中位時(shí)間17d,四分位數(shù)時(shí)間范圍(interquartilerange)14~30d。4個(gè)試驗(yàn)(2%)報(bào)告了失訪率。其余206個(gè)試驗(yàn)未報(bào)告失訪情況,其中的178個(gè)試驗(yàn)入組時(shí)和療效判定時(shí)的病例數(shù)相等,故可推測失訪情況。2.3盲法評價(jià)療效6個(gè)試驗(yàn)是采用安慰劑對照的雙盲試驗(yàn)。其余試驗(yàn)(97%)均未描述是否采用盲法評價(jià)療效。2.4意義的陽性結(jié)果199個(gè)(95%)試驗(yàn)報(bào)告為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性結(jié)果。11個(gè)試驗(yàn)報(bào)告了陰性結(jié)果,其中6個(gè)病理水平,5個(gè)病損水平及2個(gè)殘疾水平的指標(biāo)顯示陰性結(jié)果。3腦卒中臨床試驗(yàn)一般資料本研究主要目的是了解國內(nèi)急性腦卒中臨床試驗(yàn)的療效判斷方法,主要關(guān)注療效指標(biāo)的選擇、是否盲法判斷療效、隨訪時(shí)間及報(bào)告失訪率等問題。故未對納入試驗(yàn)是否為真正的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析和評價(jià)。因此不排除本研究納入的臨床試驗(yàn)中有些不是真正RCT的可能性。本研究納入的試驗(yàn)多數(shù)顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性結(jié)果可能與此相關(guān)。判斷療效指標(biāo)大致可分為病理、病損、殘疾/生活能力和殘障/生存質(zhì)量等四個(gè)水平,越靠后者臨床意義越大但客觀性越小,推廣性增加而敏感性降低。病理水平的判效指標(biāo)最易測量,客觀性最好,但臨床意義最小。生存質(zhì)量(QOL)與病人關(guān)系最為緊密,最有臨床意義,但主觀性最大,最難測量和評定,很多QOL量表正在研究之中。殘疾/生活能力的評定既較客觀又對病人意義較大,故成為目前世界上最為推薦的腦卒中臨床試驗(yàn)主要判效指標(biāo)/終點(diǎn)指標(biāo)(endpoint)。Cochrane腦卒中組也推薦系統(tǒng)評價(jià)采用此種指標(biāo)。認(rèn)為如果進(jìn)行腦卒中臨床試驗(yàn)的目的是為了影響和改進(jìn)臨床實(shí)踐,就應(yīng)該使用與患者密切相關(guān)的臨床療效判斷指標(biāo)。本研究顯示,與患者最為相關(guān)的臨床療效判斷指標(biāo)(例如,殘疾/生活能力水平指標(biāo))在國內(nèi)急性腦卒中試驗(yàn)中采用較少(11.90%)。與國外報(bào)告42%的急性腦卒中試驗(yàn)及75%的急性腦卒中藥物試驗(yàn)采用此指標(biāo)相比差異較大。使用殘疾/生活能力水平指標(biāo)(多為BI)的試驗(yàn),多采用連續(xù)性資料進(jìn)行分析并進(jìn)行t檢驗(yàn),有些雖轉(zhuǎn)化為分類資料但非二項(xiàng)分類資料。與國際上近年提倡的方法不一致。目前國際上急性腦卒中試驗(yàn)最常使用的生活能力測定量表是BI和Rankin量表。將BI的分值作為連續(xù)性資料進(jìn)行t檢驗(yàn)是不恰當(dāng)?shù)?因組間幾個(gè)分值的差異對患者并無多大意義。更恰當(dāng)?shù)姆椒ㄊ沁M(jìn)行二項(xiàng)分類資料分析。國際上多使用一個(gè)分界值(不統(tǒng)一但常用60分)將BI值轉(zhuǎn)換為二項(xiàng)分類資料進(jìn)行分析,60分及以下為依賴,60分以上為獨(dú)立。采用相對危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)及其可信區(qū)間(CI)表示治療效果。本組資料尚無采用RR或OR及其CI表示療效的試驗(yàn)。病死率(casefatality)在急性腦卒中臨床試驗(yàn)中很重要,應(yīng)該常規(guī)使用,因?yàn)?①腦卒中的治療目的是降低死亡和存活者的殘疾(dependency)率,故必須清楚某種干預(yù)措施對死亡的影響。②如果只測量殘疾而不報(bào)告死亡則可導(dǎo)致結(jié)果的不準(zhǔn)確。因?yàn)橐唤M病人的殘疾率降低可能是由于死亡數(shù)增多存活數(shù)減少而造成的假象。故國際上腦卒中的主要判效指標(biāo)常用”死亡或殘疾”(deathordependency)人數(shù)(即死亡數(shù)+殘疾數(shù))的百分比。本組資料沒有試驗(yàn)采用死亡或殘疾率作為療效指標(biāo)。僅16%的試驗(yàn)報(bào)告了死亡人數(shù),與國外大多數(shù)試驗(yàn)(76%)報(bào)告了死亡數(shù)明顯不同。本組多數(shù)研究隨訪時(shí)間短(多為住院期間),隨訪期末存活人數(shù)與入組時(shí)無變化,可間接推測沒有發(fā)生死亡,這對系統(tǒng)評價(jià)作者可提供一些關(guān)于死亡的信息。但這種推測也不一定可靠。病理水平(實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué))指標(biāo)和病損水平的指標(biāo)(癥狀或體征)均屬于替代終點(diǎn)指標(biāo)(surrogateendpoint或surrogateoutcome)。由于客觀性好,易于測量,人們常希望用以代替更具臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)(例如患者的感受、整體功能或存活/死亡等)。其先決條件是替代指標(biāo)應(yīng)被研究證明與終點(diǎn)指標(biāo)成線型相關(guān)。但實(shí)踐顯示替代指標(biāo)常常與臨床終點(diǎn)指標(biāo)并不一致相關(guān),故實(shí)際上很少能代替終點(diǎn)指標(biāo)。本研究顯示57%的試驗(yàn)采用病理水平和77%采用病損水平的指標(biāo)評價(jià)療效,與國外報(bào)告76%的試驗(yàn)使用病損水平指標(biāo)類似。人們常用病損水平指標(biāo)測量效果的原因之一,是認(rèn)為癥狀體征變化的仔細(xì)測量可能會(huì)更敏感地發(fā)現(xiàn)小的療效。然而Roberts的研究并未發(fā)現(xiàn)用病損水平測量的研究較用殘疾/生活能力水平指標(biāo)的研究更易得出具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。病損水平的測量因沒有把病人作為整體對待,沒有測量整體功能,故對病人的意義較小。因?yàn)椴∪俗顬殛P(guān)心的不是某個(gè)肢體癱瘓級(jí)別的改善,而是自理日常生活和履行社會(huì)角色的能力。病人的狀態(tài)也不應(yīng)只是癥狀體征相加的總和。病損水平的測量對于了解病情嚴(yán)重程度和推測預(yù)后較好。腦卒中臨床試驗(yàn)可以包括病損水平的測量,在2期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用較多。但不應(yīng)作為主要判效指標(biāo)(primaryoutcome),目前多將其作為次要判效指標(biāo)(secondaryoutcome)。生存質(zhì)量評價(jià)對病人的意義最大,但受主觀影響大而難以定義和準(zhǔn)確測量,其量表的真實(shí)性、可靠性和敏感性尚不肯定,并受到文化、經(jīng)濟(jì)等多因素的影響,與殘疾量表相比還欠成熟,制定出既容易使用又科學(xué)可靠的QOL量表是目前判效指標(biāo)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本研究及國外研究均顯示其使用范圍還不大。因腦卒中后功能恢復(fù)達(dá)到最好程度需要一定時(shí)間,故進(jìn)行評定應(yīng)至少隨訪3月以上,最好是6月以上。國內(nèi)多數(shù)試驗(yàn)隨訪時(shí)間太短,多在1個(gè)月內(nèi)。不能最大程度地反映患者的功能恢復(fù)情況,應(yīng)予以改進(jìn)。盲法評價(jià)療效是保證結(jié)果測定客觀真實(shí)的最好方法,即使不能雙盲,也要盡可能采用盲法評價(jià)療效。但本組研究多數(shù)未提到是否采用盲法評價(jià)療效,提示研究者這方面的意識(shí)比較淡漠。一個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該確定1或2個(gè)主要療效指標(biāo),其余為次要療效指標(biāo)。主要療效指標(biāo)的選擇最為重要,代表治療目的,是被試措施有無效果的主要根據(jù)。本組所有試驗(yàn)均未確定出主要和次要