復旦上海醫(yī)學院免疫學課件-13.免疫調節(jié)和免疫耐受

免疫調節(jié)一、分子水平的免疫調節(jié)二、細胞水平的免疫調節(jié)三、整體和群體水平的免疫調節(jié)1、免疫細胞激活信號轉導中的反饋調節(jié)一、分子水平的免疫調節(jié)蛋白質的磷酸化和脫磷酸化蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號轉導的啟動和上游階段蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負調節(jié)作用

2、抑制性受體表達兩類功能相反的受體

1.激活性受體ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本結構：YxxL/V

2．

抑制性受體ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本結構：I/VxYxxL抑制性受體要發(fā)揮負向調節(jié)作用，需和激活性受體同時被交聯(lián)激活性受體和抑制性受體的免疫調節(jié)作用1．T細胞:CTLA-4和PD-1活化的T細胞表達，胞內段帶有ITIM；應用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗體，能抑制或增強特異性T細胞活性；應用：抗腫瘤、器官移植、自身免疫病2．B細胞：FcgRII-Bg鏈的胞內段帶有ITIM，自身免疫病發(fā)病機制有關

3、各種免疫細胞抑制性受體及其臨床意義

3.殺傷細胞(NK,CTL):KIR和CD94/NKG2AI型：殺傷細胞抑制性受體KIR，配體：HLA-I，HLA-GII型：C型凝集素受體CD94/NKG2A：識別HLA-E提呈的非經典I類分子前導序列中一結構保守的九肽；受體胞內段帶有ITIM；應用：生理性，保護胎兒在分娩前不被母體排斥；病理性，過度激活，不能殺傷病毒感染細胞，逃脫免疫監(jiān)視。4.肥大細胞：FcgRII-B與肥大細胞激活性受體FceRI交聯(lián)，發(fā)揮負向調節(jié)作用免疫細胞的激活性受體和抑制性受體分子

免疫細胞 激活性受體

抑制性受體B細胞

BCRFcgRII-BT細胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1NK細胞CD16KIR,CD94/NKG2A肥大細胞FceRIFcgRII-B,gp49B1

1、T細胞亞群及其相互作用2、獨特型網絡和免疫調節(jié)3、凋亡對免疫應答的負反饋調節(jié)二、細胞水平的免疫調節(jié)1）自然調節(jié)T細胞CD4＋CD25＋Tr細胞分泌細胞因子TGF-、IL-10直接接觸CTLA-4

1、T細胞亞群及其相互作用

2）CD4+T細胞和CD8+T細胞正常：CD4/CD8=1.5-2:1上升：免疫應答的正調節(jié)下降：小于1，免疫功能低下Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用Th1和Th2細胞及細胞因子的參與Th1和Th2類型的逆轉及其臨床意義麻風病：Th2大量增殖，阻止Th0向Th1轉化，應用IFN-g抑制Th2，促使Th1發(fā)揮功能。2、獨特型網絡和免疫調節(jié)

NielsK.Jerne

1911-1994BaselInstituteforImmunology

Basel,Switzerland1984TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1）抗獨特型抗體和獨特型網絡（1）抗體分子本身具有獨特型，產生的抗獨特型抗體(anti-idiotype,Aid)，稱抗抗體（2）抗體分子在體內的數(shù)量大時，可作為抗原誘發(fā)抗抗體的產生獨特型idiotypeId抗獨特型AId（3）根據抗獨特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2b等。其中Ab2b因其結構與抗原表位相似，并能與抗原競爭Ab1，稱體內的抗原內影像(internalimage)。（4）抗獨特型抗體主要對抗體起負調節(jié)作用（5）獨特型網絡：抗原—抗體---抗抗體----Ab3----獨特性網絡及免疫調節(jié)2）應用獨特型網絡進行免疫干預

（1）利用內影像，通過Ab1或Ab3增強機體對抗原的特異性免疫應答（2）體內誘導Ab2的產生，減弱或去除體內原有的Ab1，預防自身免疫病1）活化誘導的細胞死亡和特異性免疫應答（1）Fas和FasLFas：表達在包括淋巴細胞在內的多種細胞表面FasL：表達于活化的T細胞（CTL,Th1），NK細胞活化誘導的細胞凋亡AICD(activation-inducedcelldeath)：表達FasL的效應殺傷細胞與自身表達的Fas結合，誘導自身的凋亡過程Fas—DD—FADD—caspase8—caspase級聯(lián)反應—細胞死亡

3、凋亡對免疫應答的負反饋調節(jié)

Fas-FasL介導的細胞凋亡信號轉導途徑（2）半胱天冬蛋白酶(caspase)和細胞凋亡

半胱氨酸(c,cysteine) 天冬氨酸(asp,asparticacid) caspase以酶原形式存在 激活后裂解，產生級聯(lián)反應（3）活化誘發(fā)的細胞死亡及其臨床意義Fas和FasL突變，自身免疫性淋巴細胞增生綜合癥(ALPS)細胞凋亡介導的負調節(jié)作用1、神經-內分泌-免疫網絡的調節(jié)1）神經內分泌因子影響免疫應答

皮質類固醇和雄激素---下調免疫反應雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素—增強免疫應答2）抗體和細胞因子作用于神經內分泌系統(tǒng)---競爭性結合

四、整體和群體水平的免疫調節(jié)

神經-內分泌-免疫網絡調節(jié)2、群體水平的免疫調節(jié)1）MHC多態(tài)性和群體水平的免疫調節(jié)2）群體水平的免疫調節(jié)增強種群的應變能力免疫耐受一、免疫耐受的形成及表現(xiàn)二、免疫耐受的機制三、免疫耐受與臨床醫(yī)學免疫耐受（immunologicaltolerance）是指機體免疫系統(tǒng)接觸抗原后導致的特異性免疫無應答性和低應答性。不同于免疫缺陷和藥物對免疫系統(tǒng)的普遍抑制。免疫耐受的基本概念1、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受----天然免疫耐受現(xiàn)象

不成熟T、B接觸自身和外來Ag發(fā)生耐受，終生2、后天接觸抗原導致的免疫耐受

----獲得性免疫耐受現(xiàn)象

T、B因多種因素對原本應答的Ag發(fā)生耐受，非終生

一、免疫耐受的形成及表現(xiàn)1）Owen的觀察1945年異卵雙生牛：血型嵌合體