核酸與核苷酸代謝課件

本章內(nèi)容核酸的消化與吸收核苷酸的分解代謝嘌呤的分解嘧啶的分解核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸合成嘧啶核苷酸合成脫氧核糖核苷酸的合成核酸代謝相關(guān)疾病和抗核酸代謝藥物第一頁第二頁，共57頁。

第一節(jié)：

核酸的消化與吸收第二頁第三頁，共57頁。核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基磷酸戊糖核苷磷酸化酶第三頁第四頁，共57頁。核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物第四頁第五頁，共57頁。

第二節(jié)：

核苷酸的分解代謝第五頁第六頁，共57頁。一、嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP第六頁第七頁，共57頁。二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖第七頁第八頁，共57頁。嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶第八頁第九頁，共57頁。第九頁第十頁，共57頁。四、嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)第十頁第十一頁，共57頁。五、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶第十一頁第十二頁，共57頁。胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生第十二頁第十三頁，共57頁。

第二節(jié)：

核苷酸的生物合成第十三頁第十四頁，共57頁。一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

第十四頁第十五頁，共57頁。嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位第十五頁第十六頁，共57頁。嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┼堰适窃诤颂黔h(huán)上合成的第十六頁第十七頁，共57頁。過程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成第十七頁第十八頁，共57頁。R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶第十八頁第十九頁，共57頁。多步反應(yīng)不用記第十九頁第二十頁，共57頁。從IMP合成AMP和GMP第二十頁第二十一頁，共57頁。?

嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?IMP的合成需6個(gè)ATP，7個(gè)高能磷酸鍵。

AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)第二十一頁第二十二頁，共57頁。嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)第二十二頁第二十三頁，共57頁。

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義第二十三頁第二十四頁，共57頁。腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補(bǔ)救合成的酶第二十四頁第二十五頁，共57頁。腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第二十五頁第二十六頁，共57頁。補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。第二十六頁第二十七頁，共57頁。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3第二十七頁第二十八頁，共57頁。從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑二、嘧啶核苷酸的合成代謝第二十八頁第二十九頁，共57頁。（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位第二十九頁第三十頁，共57頁。嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶環(huán)先獨(dú)立合成，然后轉(zhuǎn)移到PRPP（類似于補(bǔ)救途徑）先合成UMP合成前體：GlnCO2Asp需要ATP尿嘧啶胞嘧啶第三十頁第三十一頁，共57頁。嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸CO2谷氨酰胺第三十一頁第三十二頁，共57頁。1.UMP的從頭合成

第三十二頁第三十三頁，共57頁。第三十三頁第三十四頁，共57頁。2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第三十四頁第三十五頁，共57頁。從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-第三十五頁第三十六頁，共57頁。（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第三十六頁第三十七頁，共57頁。（一）特殊的激酶催化NMP轉(zhuǎn)變成NDPNMPNDP核苷單磷酸激酶AMP+ATP

2ADPGMP+ATP

GDP+ADP腺苷酸激酶鳥苷酸激酶三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成第三十七頁第三十八頁，共57頁。（二）核苷三磷酸（NTP）的合成NDPNTP核苷二磷酸激酶ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化GTP:底物水平磷酸化其他NTP:在有氧條件下，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度遠(yuǎn)高于其他幾種NTPATP是磷酸的主要供體第三十八頁第三十九頁，共57頁。四、脫氧核苷酸的合成1′2′3′4′5′1′2′3′4′5′堿基堿基脫氧核苷酸核苷酸如何除去2′-位的氧？核苷酸還原酶第三十九頁第四十頁，共57頁。脫氧核苷酸的合成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）第四十頁第四十一頁，共57頁。dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成-NDP的還原第四十一頁第四十二頁，共57頁。五.dTMP的生成第四十二頁第四十三頁，共57頁。脫氧嘧啶核苷酸的形成第四十三頁第四十四頁，共57頁。第三節(jié)：與核苷酸代謝相關(guān)的疾病痛風(fēng)——尿酸產(chǎn)生過多引起嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）——腺苷脫氨酶（ADA）單個(gè)基因突變引起Lesch-Nyhan綜合征乳清酸尿癥

第四十四頁第四十五頁，共57頁。別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理第四十五頁第四十六頁，共57頁。脫氧次黃嘌呤核苷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）第四十六頁第四十七頁，共57頁。Lesch-Nyhan綜合征是一種隱性的性連鎖遺傳性疾病，因此患者幾乎都是男性，女性僅為攜帶者。該病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。主要癥狀包括：高尿酸血癥、肌強(qiáng)直、智力遲鈍和自殘等。第四十七頁第四十八頁，共57頁。乳清酸尿癥（oroticaciduria）癥狀：乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。病因：催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(yīng)的具有乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和OMP脫羧酶活性的雙功能酶的缺陷。治療：臨床用尿嘧啶或尿苷治療。尿嘧啶或尿苷在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救途徑生成UMP，從而抑制CPS-Ⅱ活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，減少乳清酸的產(chǎn)生。第四十八頁第四十九頁，共57頁。第四節(jié)：抗核酸代謝類藥物可用于治療癌癥，也經(jīng)常用作抗病毒的藥物。（1）葉酸類似物（2）谷氨酰胺類似物（3）堿基類似物（4）核苷類似物第四十九頁第五十頁，共57頁。一、葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是葉酸類似物，能抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞二氫葉酸還原酶，臨床上被用于多種癌癥的治療第五十頁第五十一頁，共57頁。二、谷氨酰胺的類似物第五十一頁第五十二頁，共57頁。（一）嘌呤類似物三、堿基類似物在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救途徑轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的核苷酸類似物，抑制嘌呤核苷酸的合成：1)抑制IMPAMP或GMP；2)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HGPRT，阻斷嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成；3)抑制谷氨酰胺：PRPP氨基轉(zhuǎn)移酶的活性。6-巰基嘌呤長(zhǎng)期用于兒童白血病的治療第五十二頁第五十三頁，共57頁。二、嘧啶類似物第五十三頁第五十四頁，共57頁。5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的機(jī)理5-FU可經(jīng)補(bǔ)救途徑轉(zhuǎn)變成5-FUMP，5-FUMP是胸苷酸合酶的自殺性底