第2章 臨床藥代動力學(xué)

第2章臨床藥代動力學(xué)

(ClinicalPharmacologyClinicalPharmacokinetics)

安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院概述藥物的體內(nèi)過程藥代動力學(xué)基本原理臨床藥代動力學(xué)研究進展體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動力學(xué)的原理設(shè)計和完善給藥方案。概述第1節(jié)概述藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)，簡稱藥代動力學(xué)，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系。重要意義：預(yù)測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設(shè)計新藥、改進藥物劑型、設(shè)計合理的給藥方案第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄eliminationTherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物的轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化1、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。transmembranetransportationofdrugs脂質(zhì)雙分子層靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→

肌注→皮下→口服→皮膚

影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容物影響3．首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。首過效應(yīng)的藥動學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進入血循環(huán)，無首過效應(yīng)K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間2、分布

藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細血管壁，再進入組織細胞內(nèi)，屬于被動擴散一般認為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運僅以被動擴散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。血腦屏障BloodBrainBarrier舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進入腦組織；有機酸或堿性藥物進入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運僅與進入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應(yīng)非常慎重3、代謝定義：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時生成不同活性的代謝物；④甚至有時可能生成有毒物質(zhì)。代謝過程并不等于解毒過程生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。2．遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。3．病理狀態(tài)

4．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時間與強度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結(jié)合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排 泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。1．腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官腎臟結(jié)構(gòu)(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。(2)腎小管分泌：，包括兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。兩個系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結(jié)合率影響(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收2．膽汁排泄肝臟至少有三個彼此獨立的載體主動轉(zhuǎn)系統(tǒng)，分別如下：①轉(zhuǎn)運陰離子(有機酸類如對氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等)②陽離子(有機堿類如奎寧、紅霉素等)③中性化合物如強心苷等肝臟排泌有機酸和有機堿至膽汁的機制也存在同類藥物相互競爭的現(xiàn)象肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）藥物肝細胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收。肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItrackblood第3節(jié)藥代動力學(xué)基本原理房室模型速率過程藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動力學(xué)參數(shù)計算定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動力學(xué)過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)在多數(shù)藥代動力學(xué)模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型

房室模型(compartmentmodel)

房室模型(compartmentmodel)房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V1

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡。一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機體二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織二室模型X0K10K12K21V1V2將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。2、速率過程又稱為動力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。一級速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運，任一時刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時的藥量成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運的藥量，k為一級速率常數(shù)一級動力學(xué)消除時量曲線例零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。特點：主動轉(zhuǎn)運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率?？捎梅匠瘫硎荆菏街衚為零級速率常數(shù)。米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點：當(dāng)藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。其公式為：式子-dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線3、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度半衰期（halflife，t1/2

）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。注意事項：①肝腎功能降低時常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。②重復(fù)給藥時由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運機制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長于藥代動力學(xué)的消除半衰期。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedStoppingdrugswithdifferenthalflives

024483612Time(hours)DrugconcentrationZoneofpotentialreplicationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYS.Tayloretal.11thCROIAbs131表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內(nèi)機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計算公式：特點：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個機體對藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對數(shù)時作出的圖；則稱為半對數(shù)曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。生物利用度(bioavailability)

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測定藥物進入全身血循環(huán)的相對量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度。注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化