第六章羰基化合物的反應(yīng)27

第六章羰基化合物的反應(yīng)目錄6.1羰基化合物的反應(yīng)機(jī)理1.簡(jiǎn)單親核加成歷程2.復(fù)雜親核加成歷程3.影響醛酮反應(yīng)活性的因素6.2羰基加成反應(yīng)及產(chǎn)物1.親核加成反應(yīng)2.親核加成-消除反應(yīng)6.3羰基加成反應(yīng)的立體化學(xué)1.Cram規(guī)則一2.克萊姆規(guī)則二3.Cornforth規(guī)則4.環(huán)酮的還原6.4碳負(fù)離子1.碳負(fù)離子的結(jié)構(gòu)2.碳負(fù)離子的穩(wěn)定性6.5.碳負(fù)離子涉及的重要縮合反應(yīng)1.羥醛縮合反應(yīng)（Aldol縮合）2.克腦文蓋爾(Knoevenagel)反應(yīng)3.曼里許（Mannich）反應(yīng)4.克萊森（Claisen）酯縮合反應(yīng)5.達(dá)森（Darzen）反應(yīng)6.邁克爾(Michael)加成反應(yīng)7.瑞佛馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)8.柏金(Perkin)反應(yīng)9.安息香（Benzoin）縮合反應(yīng)6.6羰基與葉立德（ylide）的反應(yīng)1.維蒂希（Witting）反應(yīng)2.季磷鹽與維蒂希試劑3.Wittig試劑在有機(jī)合成中應(yīng)用4.硫葉立德與羰基的反應(yīng)6.7羧酸極其衍生物的親核取代1.BAc2機(jī)理3.AAl1機(jī)理2.AAc2機(jī)理4.AAc1機(jī)理6.8親核性碳

1.烯醇負(fù)離子和硅醚2.仲胺與醛酮縮合成烯胺3.噁唑啉衍生物的α-碳負(fù)離子6.9特殊和普遍的酸堿催化6.10分子內(nèi)催化作用富電子試劑進(jìn)攻缺電子的羰基碳所引起的加成反應(yīng)叫親核加成反應(yīng).6.1羰基化合物的反應(yīng)機(jī)理1.簡(jiǎn)單親核加成歷程反應(yīng)歷程的研究：

⑴.HCN加入丙酮中3-4小時(shí)原料只反應(yīng)一半。⑵.加一滴KOH反應(yīng)幾分鐘內(nèi)就完成。⑶.加入大量酸后放置幾個(gè)星期也不反應(yīng)。加堿促進(jìn)HCN的離解加酸抑制HCN的離解據(jù)以上現(xiàn)象可知反應(yīng)須在弱堿性條件下進(jìn)行，過(guò)程如下：醛酮與氨或伯胺加成生成亞胺（西佛堿，Schiffbase）

亞胺(西佛堿)不穩(wěn)定,易失水Schiff堿系化合物由于在生化反應(yīng)中起到轉(zhuǎn)氨基作用而具有抗腫瘤、抗菌等生物活性。

2.復(fù)雜親核加成反應(yīng)首先是羰基質(zhì)子化，其次親核試劑進(jìn)攻缺電子的羰基碳。酸催化：反應(yīng)的推動(dòng)力之一：羰基碳上缺電子（親電性）；反應(yīng)的推動(dòng)力之二：進(jìn)攻試劑上電子對(duì)可利用程度（親核試劑）；∴酸催化使羰基生成羰基氧正離子，而增加羰基碳上的缺電性；堿催化是增加進(jìn)攻試劑的親核成分。若羰基上連有給電子基，會(huì)減少羰基碳的正電性，推動(dòng)力之一減弱?？兆鑼⒃黾又虚g體生成的難度（鍵角變?。┯捎趐-π共軛，RCHO的中羰基碳的正電性下降，親核反應(yīng)活性下降。醛、酮親核加成反應(yīng)的活性的判斷：⑴.羰基碳的正電性越強(qiáng)反應(yīng)活性越大。⑵.羰基碳上所連的烴基體積越小反應(yīng)活性越大。反應(yīng)物過(guò)渡態(tài)反應(yīng)中間體產(chǎn)物

平面三角形四面體氧上

四面體四面體

帶部分負(fù)電荷氧上帶負(fù)電荷3.影響醛酮反應(yīng)活性的因素⑴空間效應(yīng)③中心碳雜化態(tài)SP2→SP3，鍵角由1200→109.5°，基團(tuán)間斥力大。①R、R，的體積越大，K越小∵空阻對(duì)Nu的進(jìn)攻障礙大。②Nu的體積越大，K越小∵Nu不易接近羰基碳。⑵電子效應(yīng)①誘導(dǎo)效應(yīng)當(dāng)羰基連有吸電子基時(shí)，使羰基碳上的正電性增加，有利于親核加成的進(jìn)行；

②共軛效應(yīng)羰基上連有與其形成共軛體系的基團(tuán)時(shí)，由于共軛作用可使羰基穩(wěn)定化，因而親核加成速度減慢。使羰基碳正電性加強(qiáng)的因素都有利于反應(yīng)。⑶試劑的親核性的影響：親核性愈強(qiáng)，反應(yīng)愈快。下列化合物與HCN加成反應(yīng)的活性：①②③④⑤⑥⑦⑧醛酮親核反應(yīng)活性：6.2羰基加成反應(yīng)及產(chǎn)物1.親核加成反應(yīng)⑴與水加成

水是較弱的親核試劑，只有與羰基活性很大的醛、酮才能進(jìn)行加成形成穩(wěn)定的水合物。水合三氯乙醛（安眠藥）mp.56~57°C堿和酸都能催化水化反應(yīng)

酸催化使羰基生成羰基氧正離子，而增加羰基碳上的缺電性；堿催化是增加進(jìn)攻試劑的親核成分。

⑵.與醇ROH反應(yīng)由半縮醛生成縮醛只能被酸催化環(huán)狀半縮醛穩(wěn)定，在糖類化合物中多見(jiàn)。酮在一般條件下形成縮酮較困難，用1，2-二醇或1，3-二醇則易生成縮酮。R采取措施:使用二元醇，并除去反應(yīng)中生成的水。恒沸物組成與沸點(diǎn)水：苯=9：91沸點(diǎn)：69?C對(duì)于活性小的酮可使用原甲酸酯原甲酸三乙酯縮酮縮醛、酮的用途：在有機(jī)合成中可以用來(lái)保護(hù)醛酮的羰基。

對(duì)堿、氧化劑、還原劑但對(duì)稀酸不穩(wěn)定：縮醛酮的性質(zhì)⑶.與金屬有機(jī)化合物加成

金屬有機(jī)化合物含有一個(gè)極性共價(jià)鍵或離子鍵，因而能與醛、酮進(jìn)行親核加成。曾認(rèn)為Grignard試劑與羰基物的加成涉及到一個(gè)三分子六元環(huán)狀絡(luò)合物過(guò)渡態(tài)Grignard試劑因此，制備烴基體積較大的叔醇時(shí)，就不能使用格氏試劑。但若使用親核性更強(qiáng)的有機(jī)鋰化合物，仍能得到滿意的結(jié)果。與炔化鈉加成：2.親核加成-消除反應(yīng)6.3羰基加成反應(yīng)的立體化學(xué)

羰基具有平面結(jié)構(gòu)，Nu可從任何一面進(jìn)攻羰基碳。在下列的3中，加成后引入了第二個(gè)C＊，生成的兩個(gè)非對(duì)映體的量不相等，既親核加成具有一定的立體選擇性。①當(dāng)R=R′時(shí)，加成產(chǎn)物為同一物。②當(dāng)R≠R′時(shí)，加成產(chǎn)物為外消旋體（Nu從羰基兩面進(jìn)攻的幾率相等）。③當(dāng)羰基與手性碳原子相連時(shí)，Nu從兩面進(jìn)攻的幾率就不一定相等，加成后引入第二個(gè)手性碳原子，生成的兩個(gè)非對(duì)映體的量也不一定相等。設(shè)α-手性碳原子上所連的三個(gè)基團(tuán)L、M、S代表其大、中、小，將羰基與其

-碳上最大的基團(tuán)擺放成反位，Nu主要從最小基團(tuán)一邊進(jìn)攻羰基。1.Cram規(guī)則一由美國(guó)化學(xué)家克拉姆于1952年提出1RMgX2H2O+主要產(chǎn)物次要產(chǎn)物

Cram規(guī)則主要適用于金屬氫化物和金屬有機(jī)化合物與酮的作用。楔形式的表示法：用紐曼式表示：72%28%利用分子中已存在的不對(duì)稱因素的誘導(dǎo)作用，通過(guò)某種立體選擇性反應(yīng)，生成特定的構(gòu)型化合物—不對(duì)稱合成。醛酮中原有的手性碳原子為不對(duì)稱因素。2.克萊姆規(guī)則二

當(dāng)醛、酮的

-C上有-OH、-NH時(shí)，由于這些基團(tuán)能與羰基形成氫鍵，所以形成如下構(gòu)象（見(jiàn)圖），若發(fā)生加成，親核試劑主要從S基團(tuán)一側(cè)進(jìn)攻。Nu-

3.Cornforth規(guī)則（p85）

當(dāng)酮的α不對(duì)稱碳上連有鹵原子時(shí)，由于鹵原子與羰基的排斥作用，酮的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象是鹵原子和羰基互為對(duì)位，羰基反應(yīng)時(shí)，試劑仍優(yōu)先從小基團(tuán)一邊進(jìn)攻，稱為Cornforth規(guī)則。4.環(huán)酮的還原(CH3)2CHOHNaBH4H2O+69%31%

脂環(huán)酮的羰基嵌在環(huán)內(nèi)，環(huán)上所連基團(tuán)空間位阻的大小，明顯的影響著Nu的進(jìn)攻方向。LiAlH4+從外側(cè)進(jìn)攻得內(nèi)產(chǎn)物，產(chǎn)物不穩(wěn)定。(1)內(nèi)(2)外樟腦(1)異冰片(外型)(2)冰片(內(nèi)型)(90%)(10%)從內(nèi)側(cè)進(jìn)攻得外型產(chǎn)物，產(chǎn)物穩(wěn)定?？兆璨顒e不大時(shí)，主要得穩(wěn)定產(chǎn)物。

空阻差別大時(shí)，主要得從空阻小的方向進(jìn)攻的產(chǎn)物——空間靠近控制。空阻差別不大時(shí)，主要得穩(wěn)定產(chǎn)物——產(chǎn)物生成控制對(duì)于同一反應(yīng)物，所用Nu體積的大小，也影響其進(jìn)攻方向。例如：

6.4碳負(fù)離子其結(jié)構(gòu)和氨一樣，大多是角錐形sp3雜化構(gòu)型。這樣的構(gòu)型一方面由于孤對(duì)電子是位于sp3（含有25℅的s成分）雜化軌道中，它與孤對(duì)電子位于p軌道上的sp2

雜化結(jié)構(gòu)相比，孤對(duì)電子更靠近原子核，故能量低（S-特性效應(yīng)）

；另一方面，在角錐形構(gòu)型中，孤電子對(duì)與另三對(duì)成鍵電子之間的斥力也比平面形的構(gòu)型小，前者的鍵角靠近109.50，后者的鍵角是900。1.碳負(fù)離子的結(jié)構(gòu)但為形成烯醇化物而穩(wěn)定的碳負(fù)離子和與不飽和鍵相連的碳負(fù)離子是平面形的，碳負(fù)離子為sp2

雜化。這樣碳上負(fù)電荷所在的p軌道可以與相鄰基團(tuán)的π軌道發(fā)生最大程度的軌道重疊，因而體系能量下降。2.碳負(fù)離子的穩(wěn)定性⑴.雜化效應(yīng)碳負(fù)離子中心雜化軌道S成分越多，電子對(duì)靠近原子核，碳負(fù)離子越穩(wěn)定。⑶.芳香性具有芳香性的環(huán)狀碳負(fù)離子有較好的穩(wěn)定性，如環(huán)戊二烯負(fù)離子等。⑷.溶劑效應(yīng)極性非質(zhì)子溶劑（DMSO）可溶劑化正離子，不能溶劑化負(fù)離子，因此負(fù)離子在極性非質(zhì)子溶劑中更加活潑，這也是一些反應(yīng)所需要的。⑵.電子效應(yīng)拉電子誘導(dǎo)基團(tuán)、共軛體系均使碳負(fù)離子穩(wěn)定﹥﹥3.碳負(fù)離子的產(chǎn)生

碳負(fù)離子的形成是酸堿反應(yīng)，是C-H鍵異裂的結(jié)果。有機(jī)物中碳原子與堿反應(yīng)釋放出質(zhì)子，C-H鍵的電離也應(yīng)當(dāng)看作是酸性電離：RH+:B→R-+BH+⑴有機(jī)分子的碳?xì)滏I脫質(zhì)子作用所有電負(fù)性基團(tuán)鄰近的α-C上都可能離解其氫。⑵.醛酮α-氫的電離

醛酮在羰基的影響下，C-H的σ鍵與C=O上π鍵存在超共軛效應(yīng)，α-氫有一定的酸性，可以電離并形成較穩(wěn)定的碳負(fù)離子。酮和烯醇在堿的催化下形成動(dòng)態(tài)平衡，中間體是碳負(fù)離子的共振體：

（較穩(wěn)定的共振式）烯醇負(fù)離子

(enolate)碳負(fù)離子烯醇(enol)烷氧基烯醇負(fù)離子其它類型烯醇負(fù)離子酯α,β－不飽和羰基化合物共軛烯醇負(fù)離子(g位H有弱酸性)⑶.β-酮酸酯中活性亞甲基的酸性離解

β-酮酸酯分子中羰基和酯基之間的亞甲基，受兩個(gè)吸電子基團(tuán)的影響而有很高的活性，稱為活性亞甲基。活性亞甲基在堿性條件下容易失去氫原子，形成碳負(fù)離子。

一些典型的C—H的酸性比較化合物pKa化合物pKa

一些羰基α-H酸性的比較β-二羰基化合物α-氫酸性相對(duì)較強(qiáng)?；衔飌Ka⑷.有機(jī)金屬化合物中的碳負(fù)離子

鹵代烴與金屬作用，生成烷基鋰、格氏試劑等有機(jī)金屬化合物，其中烷基都像碳負(fù)離子一樣，是較強(qiáng)的親核試劑，也是強(qiáng)堿。a.作為強(qiáng)堿可與比RH強(qiáng)的酸反應(yīng)：b.作為親核試劑，易與活潑的鹵代烴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。活潑的鹵代烴：烯丙基鹵、芐基鹵⑹.在脫羰反應(yīng)、芳香族親核取代反應(yīng)及E1cb等反應(yīng)中產(chǎn)生碳負(fù)離子⑸.親核試劑加到活性烯、炔烴上

如CN-、-OH、-SR、-OR等加成到炔烴上。（7）形成碳負(fù)離子的外界條件

堿（B-）有親質(zhì)子性和親核性二重特性。親質(zhì)子性即堿進(jìn)攻有機(jī)結(jié)構(gòu)中的質(zhì)子，使之脫去氫，形成碳負(fù)離子；親核性即進(jìn)攻該分子中正電荷較多的碳原子，發(fā)生親核加成或親核取代反應(yīng)。如：

欲形成碳負(fù)離子，應(yīng)選擇親質(zhì)子能力強(qiáng)而親核能力弱的堿性化合物。

一些常用于生成烯醇負(fù)離子的堿強(qiáng)堿較強(qiáng)堿較弱堿上述體積大的負(fù)離子有親核性小堿性強(qiáng)的特點(diǎn)。強(qiáng)堿可使羰基化合物完全烯醇負(fù)離子化叔胺類吡啶衍生物位阻小的部位易生成碳負(fù)離子——碳負(fù)離子形成的動(dòng)力學(xué)控制取代基多的部位由于有烯丙基共軛體系的共振式，碳負(fù)離子更穩(wěn)定——碳負(fù)離子形成的熱力學(xué)控制動(dòng)力學(xué)控制熱力學(xué)控制碳負(fù)離子形成的動(dòng)力學(xué)控制和熱力學(xué)控制為了某一合成要求，需要掌握、控制形成不同碳負(fù)離子的條件：一般在較低溫度下和體積較大的堿時(shí)，易形成位阻小的中心碳負(fù)離子一般在較高溫度和體積較小的堿時(shí)，易形成取代基較多部位的碳負(fù)離子熱力學(xué)控制動(dòng)力學(xué)控制6.5碳負(fù)離子涉及的重要縮合反應(yīng)由兩個(gè)或兩個(gè)以上的化合物通過(guò)反應(yīng)，失去一個(gè)小分子化合物（如水、醇、鹽等）而形成一個(gè)新的較大分子化合物的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。本章主要討論：由活潑氫形成的碳負(fù)離子型縮合碳負(fù)離子對(duì)羰基的親核加成反應(yīng)或加成-消除反應(yīng)一分子提供C=O，另一分子提供活潑α-H各種縮合反應(yīng)的機(jī)理相似：先在堿的催化下形成碳負(fù)離子作為親核試劑；然后對(duì)另一分子羰基進(jìn)攻發(fā)生親核反應(yīng)：含有α－氫的醛或酮，在堿或酸的催化下，生成β－羥基醛或酮類化合物的反應(yīng)稱為羥醛或醇醛（Aldol）縮合反應(yīng)。β－羥基醛或酮經(jīng)消除便成α，β－不飽和醛酮。1.羥醛縮合反應(yīng)（Aldol縮合）例：醇(alcohol)醛(aldehyde)aldolcondensation羥醛縮合、醇醛縮合①反應(yīng)條件：稀堿，含有α氫的醛或酮；②產(chǎn)物：β-羥基醛（酮）或αβ-不飽和醛（酮）。

醛或酮β-羥基醛（酮）α,β-不飽和醛（酮）⑴反應(yīng)機(jī)理：

羥醛反應(yīng)廣泛存在于自然界中。比如糖酵解中磷酸葡萄糖分解成磷酸甘油和磷酸二羥基丙酮的反應(yīng)（逆反應(yīng)）等等。1,6-二磷酸果糖磷酸二羥丙酮3-磷酸甘油醛糖酵解是葡萄糖在無(wú)氧條件下降解為丙酮酸并伴隨ATP生成的過(guò)程。是一切有機(jī)體中普遍存在的葡萄糖降解途徑。是糖有氧分解的準(zhǔn)備階段。是厭氧生物獲得能量的主要方式。①堿催化的反應(yīng)機(jī)理：

-H+-H2O②酸催化下的反應(yīng)機(jī)理烯醇化親核加成酸堿反應(yīng)H+-H+δ-烯的較負(fù)部分和羰基和親核加成生成烯醇或烯醇鹽的過(guò)程稱為烯醇化。當(dāng)一個(gè)非對(duì)稱的酮烯醇化的時(shí)候，存在兩種可能。見(jiàn)上圖。實(shí)驗(yàn)表明，堿催化條件下反應(yīng)受動(dòng)力學(xué)控制，烯醇化脫質(zhì)子，位阻為主要影響因素，產(chǎn)物以2b為主。而在酸催化下反應(yīng)受熱力學(xué)控制，生成取代度較高較穩(wěn)定的烯醇，即對(duì)應(yīng)于烯醇鹽2a的烯醇。2-丁酮酸催化縮合產(chǎn)物：2-丁酮堿催化縮合產(chǎn)物：例⑴3，4-二甲基-2-己酮-4-醇5-甲基-3-庚酮-5-醇①.醛酮的自身羥醛縮合（同種醛酮之間的縮合）⑵縮合方式

若用兩種不同的有α-H的醛進(jìn)行羥醛縮合，則可能發(fā)生交錯(cuò)縮合，最少生成四種產(chǎn)物。例如：②.交叉羥醛縮合（兩種不同醛酮之間的羥醛縮合）若選用一種無(wú)α-H的醛和一種α-H的醛進(jìn)行交錯(cuò)羥醛縮合，則有合成價(jià)值。常見(jiàn)無(wú)α-H的醛有甲醛、芳香醛、2,2-二甲基丙醛等。羥醛縮合在合成上的應(yīng)用

合成b-羥基醛(酮)

合成a,b-不飽和醛(酮)

轉(zhuǎn)換成其它相關(guān)化合物b-羥基醛(酮)a,b-不飽和醛(酮)1,3-二羰基化合物(b-二羰基化合物)1,3-二醇類化合物例1:由簡(jiǎn)單化合物合成反合成分析:a,b-不飽和化合物1,6-二羰基化合物烯烴叔醇A.BC.D

合成路線例2:

反合成分析

合成路線檸檬醛A假紫羅蘭酮α-紫羅蘭酮用路易斯酸或80％磷酸處理假紫羅蘭酮，主要得到動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物α-紫羅蘭酮；如用強(qiáng)酸如濃硫酸和在較劇烈條件下處理，則得熱力學(xué)產(chǎn)物β-紫羅蘭酮。α-紫羅蘭酮用于香料，β-紫羅蘭酮用于合成維生素A。β-紫羅蘭酮

酮自身縮合困難，一般較難進(jìn)行，只有丙酮在氫氧化鋇作用下，低產(chǎn)率得到縮合物——β－羥基酮。但二酮化合物可進(jìn)行分子內(nèi)羥酮縮合，是目前合成環(huán)狀化合物的一種方法。例如：1957年，美國(guó)西北大學(xué)的H.E.Zimmerman和M.D.Traxler提出了著名的六元環(huán)過(guò)渡態(tài)模型。該模型首次從立體化學(xué)角度對(duì)羥醛反應(yīng)進(jìn)行了剖析，指出了烯醇鹽構(gòu)型與產(chǎn)物立體化學(xué)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，成為羥醛反應(yīng)歷史上的第一個(gè)理論突破。⑷羥醛縮合的立體化學(xué)——六元環(huán)過(guò)渡態(tài)模型

①烯醇鹽的順?lè)串悩?gòu)碳負(fù)離子的共振結(jié)構(gòu)中烯醇或烯醇鹽相當(dāng)于烯烴的衍生物，所以存在順?lè)串悩?gòu)體。一般用E來(lái)表示反式，Z來(lái)表示順式。見(jiàn)圖：

不過(guò)這個(gè)命名法與烯烴體系有所區(qū)別，只要是羰基氧烯醇化后與雙鍵另一端的大基團(tuán)處在一端的都認(rèn)為是順式，而與另一個(gè)R，的基團(tuán)大小優(yōu)先原則無(wú)關(guān)。比如：Z型（順式）羥醛反應(yīng)產(chǎn)生兩個(gè)手性中心,根據(jù)排列組合，兩個(gè)手性碳兩兩組合可以生成四種產(chǎn)物,包括兩種順式(syn)產(chǎn)物和兩種反式(anti)產(chǎn)物:②烯醇鹽構(gòu)型對(duì)產(chǎn)物構(gòu)型的影響一般而言，產(chǎn)物兩個(gè)手性碳原子結(jié)構(gòu)的順?lè)磫?wèn)題受烯醇鹽構(gòu)型制約。E-型的烯醇鹽生成反式羥醛，Z-型的生成順式。運(yùn)用建立在環(huán)己烷上的構(gòu)象分析可以看出，醛分子在受烯醇進(jìn)攻時(shí)其主要姿勢(shì)是：使羰基兩側(cè)較大的取代基處在相當(dāng)于環(huán)己烷平伏鍵的位置，E型烯醇式加成時(shí)環(huán)狀過(guò)渡態(tài)R基處于平伏鍵，過(guò)渡態(tài)的能量小，因而也最容易形成，從而導(dǎo)致相應(yīng)立體構(gòu)型的產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)。通過(guò)選擇不同的堿和路易斯酸催化劑，可以有效地產(chǎn)生97%以上的單一烯醇鹽。使用小位阻硬路易斯酸Bu2BOTf和大位阻堿DIPEA有利于生成順式烯醇鹽；反之，大位阻軟路易斯酸Chx2BCl和小位阻堿的搭配則有利于生成反式烯醇鹽。見(jiàn)下圖：受碳負(fù)離子進(jìn)攻的羰基化合物的活性順序?yàn)椋?.Knoevenagel(克腦文蓋爾)反應(yīng)

醛酮與含活潑亞甲基的化合物如乙酰乙酸乙酯、丙二酸等在有機(jī)堿胺催化下縮合成α,β-不飽和酸或酯等化合物的反應(yīng)。Knoevenagel

反應(yīng)舉例：E.Knoevenagel于1896年發(fā)現(xiàn)水楊醛與含有活性亞甲基的醋酸衍生物在胺類存在下反應(yīng)，可以得到香豆素的初級(jí)衍生物。用克腦文蓋爾反應(yīng)合成香豆素類化合物

香豆素：香料，用于定香劑、增香劑?？鼓?jiǎng)?，香豆素類藥物是維生素K的拮抗劑。香豆素最早于1820年由Vogel從薰香豆中用乙醇萃取分離取得，現(xiàn)在已可人工合成。香豆素-3-羧酸乙酯。

3.

Mannich反應(yīng)

有活潑氫的化合物(醛、酮、酯)和醛及胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，結(jié)果活潑氫被胺甲基取代——胺甲基化反應(yīng)，也叫邁尼許（Mannich)反應(yīng)。反應(yīng)模式：甲醛先與胺縮合成亞胺鹽，后者再與醛酮的烯醇式起縮合反應(yīng)。合成實(shí)例：１-環(huán)已基-１-苯基-３-哌啶基-１-丙醇鹽酸鹽（苯海索鹽酸鹽）的制備苯海索鹽酸鹽：為醫(yī)用中樞性抗膽堿藥，主要用于抗震顫麻痹癥，對(duì)帕金森病及帕金森綜合征有治療作用，目前為左旋多巴的輔助治療劑。最常見(jiàn)含有活潑氫類化合物是酮類；胺類中叔胺和芳胺不起反應(yīng)，使用最方便的是仲胺，如二甲胺、二羥乙基胺等；使用最多的醛是甲醛；由于

—氨基酮容易發(fā)生消除，取代等反應(yīng)，所以Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中有廣泛的應(yīng)用。例如，

，

—不飽和酮的制備，可卡因合成都用到此反應(yīng)?？煽ㄒ颍汗趴聵渲刑崛。烊坏闹袠猩窠?jīng)興奮劑，古老的麻醉藥。1917年，Robinson只用兩步合成顛茄酮，產(chǎn)率90％。

顛茄酮，又叫脫品酮，一種生物堿，從顛茄草中獲得，也可合成。具有鎮(zhèn)痛，解痙攣的療效，可用作胃腸解痙藥；麻醉前給藥；擴(kuò)大瞳孔藥；搶救有機(jī)磷中毒藥?！爸钡念嵡淹暮铣桑?903年德國(guó)R．Willstatter以環(huán)庚酮為原料經(jīng)系列合成得顛茄酮：合成經(jīng)Hoffman徹底甲基化、雙鍵加溴、二甲胺取代、消除等十五步，由于反應(yīng)繁多，反應(yīng)的總收率僅為0.75%。

4.

Claisen酯縮合反應(yīng)

酯分子中的α-活潑氫在醇鈉的催化作用下，可與另一分子酯脫去一分子醇而互相縮合，這類反應(yīng)稱為ClaisenCondensation反應(yīng)。⑴反應(yīng)歷程

酯的

-H與醛酮的

-H相似呈酸性，可被堿打掉，形成負(fù)碳，然后去進(jìn)攻另一分子的羰基，先親核加成，后消去（脫去一分子醇），形成

-羰基酯。碳負(fù)離子生成親核加成烷氧基離去碳負(fù)離子生成親核加成烷氧基離去①②③

⑵反應(yīng)類型分子之間縮合稱為克萊森（Claisen)酯縮合反應(yīng)。①同種酯縮合②.交叉酯縮合

兩種不同的有α-H的酯的縮合產(chǎn)物復(fù)雜，無(wú)實(shí)用價(jià)值。無(wú)α-H的酯與有α-H的酯的縮合產(chǎn)物純，有合成價(jià)值。

常見(jiàn)無(wú)α-H的酯：苯甲酸酯、甲酸酯、乙二酸酯和碳酸酯。③酯類化合物也能與腈或酮發(fā)生縮合反應(yīng)酮與酯進(jìn)行縮合得到β-羰基酮。

己二酸和庚二酸酯在強(qiáng)堿的作用下發(fā)生分子內(nèi)酯縮合，生成環(huán)酮衍生物的反應(yīng)稱為狄克曼（Dieckmann）反應(yīng)。④分子內(nèi)酯縮合——Dieckmann反應(yīng)。Dieckmann反應(yīng)是合成五元和六元碳環(huán)的重要方法。

縮合產(chǎn)物經(jīng)酸性水解生成β-羰基酸，β-羰基酸受熱易脫羧，最后產(chǎn)物是環(huán)酮。即堿催化時(shí)，取代基少的α-碳上的氫活性大些。

5.Darzen反應(yīng)

醛酮在強(qiáng)堿的作用下，和α-鹵代酸酯反應(yīng)，縮合生成α，β-環(huán)氧羧酸酯，進(jìn)一步生成β-取代醛——達(dá)贊（Darzen）反應(yīng)。Darzen反應(yīng)機(jī)理：最后生成在原羰基碳上增加一個(gè)碳的醛。α－鹵代羧酸酯在堿的作用下，形成碳負(fù)離子（i）

，（i）與醛或酮的羰基親核加成，得到烷氧負(fù)離子（ii），（ii）氧上的負(fù)電荷進(jìn)攻α碳，鹵離子離去，形成α,β－環(huán)氧羧酸酯（iii）（iii）在很溫和的條件下水解得到酸，酸易失去二氧化碳，變成烯醇，再互變異構(gòu)為醛或酮。（ii）（?。á＃┍揭彝铣?-苯基丙醛合成實(shí)例：（６-甲氧基-２-萘基）甲基脫水甘油酸甲酯的制備本品為消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生的中間體在生產(chǎn)維生素A時(shí)，開(kāi)始的原料就是用β-紫羅蘭酮和氯乙酸甲酯，進(jìn)行達(dá)參反應(yīng)，得到一個(gè)14碳醛，產(chǎn)率為78％6.邁克爾(Michael)加成反應(yīng)

在堿性催化劑的作用下，活潑亞甲基與α，β－不飽和醛、酮、酯或羧酸衍生物的碳碳雙鍵發(fā)生親核加成，生成1，5－二羰基化合物的反應(yīng)，稱為Michael反應(yīng)，這也是活潑亞甲基化合物進(jìn)行烷基化的另一種途徑。

取代基對(duì)活性雙鍵的活化能力的大小次序：β-二酮、苯乙腈、乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯等在堿性催化劑的存在下都能與雙鍵起加成反應(yīng)：

反應(yīng)機(jī)理：——1,4-加成可簡(jiǎn)單地認(rèn)為：例：Michael反應(yīng)后在六元環(huán)系的基礎(chǔ)上，再加上四個(gè)碳原子，形成一個(gè)二并六元環(huán)化合物——魯賓遜（Robinson）增環(huán)反應(yīng)（Michael+Aldol）

。若再發(fā)生分子內(nèi)Claisen酯縮合可得二酮Robinson增環(huán)反應(yīng)可看作是Michael反應(yīng)和羥醛反應(yīng)的結(jié)合。

α-鹵代酸酯與醛或酮的混合物在乙醚、苯、甲苯等惰性溶劑中與鋅粉反應(yīng)，產(chǎn)物水解后得到β-醇酸酯。7.Reformatsky反應(yīng)機(jī)理：有機(jī)鋅試劑的活性比格式試劑小，僅與醛酮羰基反應(yīng)，不與活性小的酯羰基反應(yīng)思考題：8.Perkin(普爾金)反應(yīng)

芳香醛與酸酐在同酸酐相應(yīng)的羧酸鈉鹽或鉀鹽存在下生成-芳基丙烯酸類化合物的反應(yīng)。

醛作為受者，酸酐以負(fù)離子的形式作為給者，親核加成，脫去一分子羧酸。（中間生成鄰-羥基肉桂酸）Perkin反應(yīng)的所有原料必須仔細(xì)干燥，以便使酸酐水解的可能性降到最低限度；在反應(yīng)中，若有水存在，則產(chǎn)物的收率降低。機(jī)理：C-對(duì)羰基親核加成RO-對(duì)羧基的親核加成、離去反應(yīng)

9.安息香（Benzoin）縮合

兩分子芳醛在氰化鉀的作用下，縮合生成二苯羥乙酮（安息香）的反應(yīng)——稱為安息香縮合。（生物輔酶-維生素B1作催化劑無(wú)毒）安息香：也稱苯偶姻、二苯乙醇酮，白色或淡黃色固體，用于消毒劑。苯上有吸電子或給電子基都不發(fā)生此反應(yīng)。吸電子使羰基親核性下降；給電子使第二個(gè)羰基正性下降，不利接受親核試劑。-CN的三個(gè)作用：①作為親核試劑②吸電子幫助第二步C-形成③離去基團(tuán)機(jī)理①②③當(dāng)苯環(huán)上有第一類定位基時(shí),不能發(fā)生安息香縮合,但可與苯甲醛發(fā)生混合安息香縮合反應(yīng):

苯上有給電子基團(tuán)的醛和苯上有吸電子基團(tuán)的醛可發(fā)生混合安息香縮合反應(yīng):對(duì)甲氧基苯甲醛對(duì)硝基苯甲醛6.7羰基與葉立德的反應(yīng)Ylide:帶有相鄰“+”、“-”電荷的分子（內(nèi)鹽）。如：磷葉立德：硫葉立德：1.維蒂希（Witting）反應(yīng)醛或酮與烴代亞甲基三苯基膦(Ylide試劑）縮合成烯類化合物的反應(yīng)稱為Witting反應(yīng)。2.季磷鹽與維蒂希試劑

烷基膦是一個(gè)強(qiáng)的親核試劑，易與鹵代烷進(jìn)行親核取代反應(yīng)。溴化甲基三苯膦溴化甲基三苯膦對(duì)熱、水解等穩(wěn)定，但遇強(qiáng)堿易失a-H:亞甲基膦烷

亞甲基膦烷又稱葉立德.是黃色結(jié)晶，對(duì)水和空氣敏感，加熱分解。是德國(guó)科學(xué)家維蒂希(Witting)發(fā)現(xiàn),并應(yīng)用于有機(jī)合成。它的突出應(yīng)用就是與醛酮反應(yīng)生成烯烴：維蒂希反應(yīng)的最后結(jié)果：醛酮羰基上的氧原子被亞甲基取代，或烷基亞甲基取代，生成烯。特點(diǎn):(1)反應(yīng)具有高度的選擇性(雙鍵的位置由羰基