醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第八章 免疫相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

免疫相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

SignalTransductionofImmuneResponse

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PRR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)BCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)教學(xué)內(nèi)容多細(xì)胞生物適應(yīng)環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝有賴于內(nèi)外環(huán)境與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞之間的細(xì)胞通訊。這種針對(duì)內(nèi)、外源信息所產(chǎn)生的細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程，稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）使機(jī)體針對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化產(chǎn)生最適宜的應(yīng)答第1節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述信號(hào)分子

PAMPAntigenCytokine受體

PRRCytokinereceptorsTCRBCR細(xì)胞信號(hào)分子信號(hào)分子又稱配體，是細(xì)胞的信息載體，種類繁多。細(xì)胞信號(hào)分子各類激素氣體分子神經(jīng)遞質(zhì)局部化學(xué)介導(dǎo)因子聲、光、電受體的發(fā)現(xiàn)1878年Langley發(fā)現(xiàn)阿托品與匹羅卡品(毛果蕓香堿)對(duì)貓的唾液腺可產(chǎn)生相互拮抗作用1908年，Ehrlich將細(xì)胞內(nèi)與藥物形成化合物的物質(zhì)稱為接受物質(zhì)(Receptivesubstance),能接受藥物的刺激，并傳遞刺激.受體分類細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)親脂性信號(hào)分子的信息傳遞胞內(nèi)受體分類

雌激素受體（ER）

孕激素受體（PR）

雄激素受體（AR）

糖皮質(zhì)激素受體（GR）

類固醇激素受體維生素D3受體甲狀腺激素受體受體分類細(xì)胞表面受體配體為親水性信號(hào)分子；通過(guò)胞內(nèi)信使（第二信使）引起細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞表面受體分類細(xì)胞表面受體離子通道型受體離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。細(xì)胞表面受體離子通道型受體異常導(dǎo)致的疾病乙酰膽堿受體異常異常重癥肌無(wú)力谷氨酸受體異常精神分裂癥、帕金森綜合癥甘氨酸受體異常心血管疾病細(xì)胞表面受體G蛋白偶聯(lián)型受體細(xì)胞表面一類與GTP結(jié)合蛋白三聚體耦聯(lián)的受體分子稱G蛋白耦聯(lián)型受體。多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體及味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)中接受外源理化因素的受體均屬于G蛋白耦聯(lián)型受體。細(xì)胞表面受體G蛋白偶聯(lián)受體異常導(dǎo)致的疾病白介素受體異常風(fēng)濕組胺受體異常過(guò)敏在脊椎動(dòng)物中，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動(dòng)都受到G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，它們控制著很多自律的生理功能，異常則會(huì)導(dǎo)致心律不齊等疾病細(xì)胞表面受體酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域常常具有某種酶的活性，故稱為酶聯(lián)受體。但并非所有的酶聯(lián)受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域都具有酶活性。酶偶聯(lián)型受體分為兩類：其一是本身具有激酶活性，如肽類生長(zhǎng)因子受體；其二是本身沒(méi)有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。受體酪氨酸激酶細(xì)胞表面受體酶聯(lián)受體異常導(dǎo)致的疾病受體酪氨酸激酶異常Ⅱ型糖尿病受體絲氨酸/蘇氨酸激酶異常乳腺癌1特異性3可飽和性4可逆性2高度親和力受體與配體相互作用特點(diǎn)4特定作用模式脂閥（lipidraft）蛋白激酶(kinase)磷酸酶(phosphatase)接頭蛋白(adaptor)支架蛋白(scaffoldprotein)其它參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本元件脂筏是質(zhì)膜上富含膽固醇和鞘磷脂的而形成有序微結(jié)構(gòu)域。大小約70nm左右，是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，位于質(zhì)膜的外小頁(yè)。脂筏就像一個(gè)蛋白質(zhì)停泊的平臺(tái)，與膜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)分選均有密切的關(guān)系。脂筏中的膽固醇就像膠水一樣，它對(duì)具有飽和脂肪酸鏈的鞘磷脂親和力很高，而對(duì)不飽和脂肪酸鏈的親和力低。從脂筏的角度來(lái)看，膜蛋白可以分為三類：①存在于脂筏中的蛋白質(zhì)；包括糖磷脂酰肌醇錨定蛋白，某些跨膜蛋白等；②存在于脂筏之外無(wú)序液相的蛋白質(zhì)；③介于兩者之間的蛋白質(zhì)，如某些蛋白在沒(méi)有接受到配體時(shí)，對(duì)脂筏的親和力低，當(dāng)結(jié)合配體，發(fā)生寡聚化時(shí)就會(huì)轉(zhuǎn)移到脂筏中。脂筏1.免疫細(xì)胞的活化是通過(guò)配體結(jié)合到相應(yīng)的活化受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的2免疫細(xì)胞的活化通過(guò)蛋白質(zhì)磷酸化介導(dǎo)3.磷酸化由蛋白激酶介導(dǎo)，去磷酸化由蛋白磷酸酶進(jìn)行催化(Ser,Thr,Tyr)蛋白激酶與磷酸酶主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑GPCRKinaseJAK/STATNF-κBG蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptor,GPCR）又稱蛇型受體。此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個(gè)區(qū)。GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑接受信號(hào)1345672和G蛋白結(jié)合圖17-5G蛋白偶聯(lián)型受體美國(guó)科學(xué)家羅伯特J?勒夫科維茲(RobertJ.Lefkowitz)與科學(xué)家布萊恩?K?卡比爾卡(BrianK.Kobilka)因在G蛋白偶聯(lián)受體方面的研究獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。G蛋白（guanylatebindingprotein）即鳥苷酸結(jié)合蛋白，是一類位于細(xì)胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三種亞基構(gòu)成的異三聚體。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型其中，

亞基可與GTP或GDP結(jié)合，并具有GTPase活性。G蛋白的分子結(jié)構(gòu)RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP化學(xué)信號(hào)GPCRGsACcAMPPKA關(guān)鍵酶/功能蛋白細(xì)胞效應(yīng)cAMP/PKAIP3/DAG化學(xué)信號(hào)Gq磷脂酶CIP3（+DAG）Ca2+通道Ca2+Ca2+-PKCCa2+-DAG-PKC關(guān)鍵酶或功能蛋白細(xì)胞效應(yīng)

28酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體酪氨酸蛋白激酶(receptortyrosinekinase,RTK)是由50多種跨膜受體組成的超家族，其共同特征是受體胞內(nèi)區(qū)含有TPK，配體則以生長(zhǎng)因子為代表。磷酸化的酪氨酸可被一類含有SH2區(qū)(Srchomology2domain)的蛋白質(zhì)識(shí)別，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)向細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于大多數(shù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化的因子都通過(guò)這條途徑發(fā)揮作用，故它與細(xì)胞增殖肥大和腫瘤發(fā)生的關(guān)系十分密切。

細(xì)胞因子如白介素（IL）、干擾素（INF）及紅細(xì)胞生成素等的膜受體本身并無(wú)蛋白激酶活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由非受體TPK介導(dǎo)的。非受體TPK的調(diào)節(jié)機(jī)制差異較大.與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性。非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑32(Ras)絲/蘇氨酸激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑33SMAD最早被證實(shí)的TβR-Ⅰ激酶的底物,是DrosophilaMotheragainstdpp(Mad)和Celegans(Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類受體調(diào)節(jié)的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)非催化性受體JAKs(januskinases)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子因子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)JAK/STAT途徑NF-kB（nuclearfactor-kappaB）是1986年從B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核抽提物中找到的轉(zhuǎn)錄因子[6]，它能與免疫球蛋白kappa輕鏈基因的增強(qiáng)子B序列GGGACTTTCC特異性結(jié)合，促進(jìn)κ輕鏈基因表達(dá)，故而得名。它是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Rel家族成員之一，廣泛存在于各種哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。NF-kB途徑TNFCer

等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

BNF-kB信號(hào)通路示意圖Patternrecognitionreceptors(PRRs)Toll-likereceptors(TLRs):TLR1-11,membrane-boundNod-likereceptors(NLRs):Nod1,2,NALPetal.,cytoplasmicsensorsofvariousligandsRIG-I-likereceptors(RLRs):RIGIandMDA5,cytoplasmicsensorsofviralnucleicacids第2節(jié)PRR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Toll-likereceptors(TLRs)Leucinerichrepeat(LRRs18-25）TIRdomainCysteinerichflankingmotifStructureofTLRCrystalstructureofTLR4,MD2andLPSCrystalstructureofTLR3anddsRNANod-likereceptors(NLRs)StructureofNLRsRIG-I:retinoicacid-induciblegeneIMDA5:melonomadifferentiation-associatedgene5LGP2:laboratoryofgeneticsandphysiology2RIG-I-SV:RIG-IsplicevariantRIG-Ilikereceptors(RLRs)CARD:caspaseactivatingrecruitmentdomain.RD:repressordomain.CTD:C-terminaldomain.SignalpathwaysmediatedbyPRRsTLRs:Myd88orTRIF,toactivateNF-kB,AP-1andIRF3etal.NLRs:ToactivateNF-kB,AP-1andIRF3,Toactivatecaspase1byforminginflammasomeRLRs:IPS/Visa/MAVstoactivateIRF3Myd88-dependent(exceptTLR3)TAK1,IKK,MAPK,TBK1NF-kB,AP-1,IRF3Proinflammatorycytokineexpression(TNF,IL-1,IL-6,IFN-beta)TRIF-dependent(TLR4andTLR3)TLRsrecognitionwithvariousligands

SignalingmediatedbyTLRs

ActivationofNF-kBNegativeregulatorsofTLRssignalingToll-likereceptor(TLR)-mediateddiseasesNod1,Nod2RIP2/RICKIKK/NF-kBProinflammatorycytokineNALP3,NAIP5NLRsrecognitionwithintracellularbacteriaFormationofinflammasomeCleavageofpro-IL-1andIL-18SecretionofIL-1andIL-18SignalingmediatedbyNLRsCARD6InteractwithNod1andRip2IncreaseNF-kBactivityCARD9InteractwithNod2andRip2IncreaseMAPKsactivityandNF-kBactivationTRIP-6InteractwithRip2PotentiateNod1activationGRIM-19InteractwithNod2RequiredforNF-kBactivationTAK1InteractwithNod2throughLRRdomainInhibitNF-kBactivationErbinInteractwithNod2NegativelyregulateNF-kBactivationRegulatorsofNLRssignalingIL-1beta:mediatesinflammationProducedmainlybymonocyte/macrophagePresentintheformofpro-IL-1betaCaspase1involvedintheprocessofpro-IL-1betatomatureIL-1betaIL-1betaInflammasomeCross-talkingbetweenNLRsandTLRssignalingIKK/NF-kBProinflammatorycytokineRIG-I:ssRNAwith5’-triphospate;MDA5:longdsRNATBK1/IRF3IFN-betaexpressionInteractionwithIPS/VisaSignalingmediatedbyRIG-IandMDA5TCRandTCRcomplex第3節(jié)TCR及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TCRDefinition:AkindofmembranemoleculesonTcellsthatcanspeciallybindtotheantigenicpeptide-MHCmoleculecomplexTypes：αβTCRγδTCRExtracellularregion:Vregion:V

andV

antigenbindingsiteCregion:C

andC

Transmembraneregion:anchoringdomainpositivechargeCytoplasmicregion:

can’ttransducesignal++

StructureofTCRThreedimensionalstructureofTCRTCRcomplexDefinition:AgroupofmembranemoleculesonTcellsthatcanspeciallybindtotheantigenandpassactivationsignalintoTcells,consistingofTCRandCD3.Consistsof

,

,

ImportantmembranemoleculesofTcellsTransduceactivationsignalintoTcellsContainITAMinthecytoplasmicregionCD3TCRcoreceptorsCD4andCD8:co-receptorCD4----classⅡMHC（β2）CD8----classⅠMHC(α3

)CD4andCD8alsoparticipateinsignaltransductionafterTCRbindantigenspecifically.D3TCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)SignaltransductionbyPLCandRasCD3-ITAMphosphorylationbyLCKTCR/CD3/CD4;8/pMHCZAP70bindingtoCD3andphosphorylatedbyLCKPhosphorylationofadaptorproteinsLATandSLP-76ActivationoftrascriptionfactorsCD45對(duì)TCR信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白泛素化對(duì)TCR信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)Bcellreceptor--BCRMembraneimmunoglobulin(mIg)onBcellmIgM,mIgDRecognizeandbindantigenspecifically第4節(jié)BCR及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

BCRandBCRcomplexBCRandIg-(heterodimer)Ig(CD79a),Ig(CD79b)ParticipateinBCRformationITAM------bindtotyrosinekinaseTransmitactivatingsignalBCRcomplexPhosphorylationofadaptorSLP-65ITAMphosphorylationBCRcomplex/antigenRecruitmentofLyn,FynandBlkPhosphorylationandactivationofSykActivationoftrascriptionfactorsBCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)FcR對(duì)BCR信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)CD45對(duì)BCR信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)InhibitoryreceptorSialicacid-bindinglectinKnockoutmicelackingCD22showgreatlyenhancedBcellactivation.bindingSHP-1tyrosinephosphotaseRemovephosphatesfromITAMCD22對(duì)BCR信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)第5節(jié)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞因子（cytokine，CK）：是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成和分泌的小分子多肽類因子，是免疫應(yīng)答中免疫細(xì)胞間相互作用的介質(zhì)，具有介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的多種生理功能。（1）作用機(jī)制：通過(guò)與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用

(2)作用效應(yīng)特點(diǎn)：高效性：微量（10-10-10-12mol/L）的細(xì)胞因子可產(chǎn)生明顯的生物效應(yīng)

Antibodyandantigen:Kd10-7-10-11MHC-peptideandTCR:Kd10-5-10-7(Kd~10-10to10-12)I型CKR超家族細(xì)胞因子受體其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基（兩對(duì)半胱氨酸殘基），胞膜外區(qū)還有W(Trp)S(Ser)XWS序序其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基，但胞膜外區(qū)不含有W(Trp)S(Ser)XWS基序。II型CKR超家族腫瘤壞死因子受體超家族含有保守的半胱氨酸豐富的胞外結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域用來(lái)信號(hào)傳導(dǎo)，可引起細(xì)胞凋亡或基因轉(zhuǎn)錄。受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與TLRs的結(jié)構(gòu)相似，含有TIR結(jié)構(gòu)，所激活的信號(hào)途徑與TLRs的信號(hào)途徑相似。Ig受體超家族與G蛋白相偶連，與趨化因子結(jié)合后，可促進(jìn)G蛋白上的GDP被GTP所替代，然后激活信號(hào)途徑趨化因子受體超家族CCR1-10,CXCR1-6,XCR,CX3CRTGF-β受體由兩個(gè)亞基組成，一個(gè)Activinreceptor-likekinase5（ALK5），另一亞基是TGFRIICommonpropertiesofcytokinereceptorsThereceptorconsistsofextracellulardomain,transmembranedomainandcytoplasmicdomain.Allcytokinereceptorsconsistoneormoretransmembraneproteins.Manydifferentcytokinemayusethesameintracellularsignalingpeptide.JAK-STAT信號(hào)途徑Jak/STATInvolvedcytokine(s)PhenotypeofknockoutmiceSTAT1IFN-α/β,IFN-γDefectininnateimmunity;noreponsetoIFNsSTAT2IFN-α/βDefectiveimmunitytovirusesSTAT3IL-6,IL-10EmbryoniclethalSTAT4IL-12DefectinTH1development,IFN-γproductionSTAT5aProlactinLactationdefectSTAT5bGrowthhormone(GH)DwarfismSTAT5aandSTAT5bIL-2,IL-7,IL-9(alsoseeProlactinandGH)Lactationdefect,dwarfism,anddefectiveTcellproliferationinresponsetoIL-2STAT6IL-4DefectinTH2de