仿制藥處方工藝開發(fā)報告

XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼1of11XXXXX處方工藝開發(fā)報告文件編號： 起草人： 部門： 所屬項目 起草日期： XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼2of111?摘要簡單介紹產(chǎn)品開發(fā)的背景，本報告涉及內(nèi)容的研究過程及結果。范例如下：XX（XX）是一種新型的、具有XXX作用機制的全新化合物，化合物專利目前正在申請中。我公司首先合成了其XX，即X（X），經(jīng)藥效研究確定了其藥理活性。由于XX水溶性較差，口服生物利用度低，故對XX進行鹽篩選，通過體內(nèi)外研究評價，最終選擇了XX，卩XX。通過對該化合物進行制劑開發(fā)，首選研發(fā)劑型為膠囊劑。首先進行的是藥物制劑處方前的研究工作。首先，對XX原料藥的理化性質、穩(wěn)定性以及生物藥劑學性質進行了研究；其次，對藥物制劑學性質進行了系統(tǒng)研究，如粉體密度、粒度、流動性、平衡溶解度、溶出速率；最后，對XX進行了小鼠和犬口服吸收實驗，以了解藥物的口服吸收情況，為制劑處方工藝研究奠定基礎。研究結果表明：XX具有良好的熱、光穩(wěn)定性，并具有一定的水溶性，在水性介質中具有較快的溶出速率，具有良好的膜滲透性，首過效應較小，口服生物利用度較低，口服吸收較差但各劑量生物利用度相近，藥物粒徑較小流動性較差。根據(jù)處方前研究結果，進一步對XX膠囊規(guī)格和處方進行了設計和研究。膠囊規(guī)格根據(jù)臨床前研究結果以及I期臨床擬用劑量設計了四個規(guī)格：5mg、20mg、lOOmg和200mg（以xx計）。處方工藝研究中選取了粉末填充工藝，以流動性、膠囊成型性和溶出度為指標進行處方篩選，對膠囊劑中的填充劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑進行了種類和用量的篩選，并進行處方預穩(wěn)定性研究。篩選結果表明，填充劑以乳糖與微晶纖維素合用較為適宜，崩解劑使用羧甲基淀粉鈉優(yōu)于PVPP，處方穩(wěn)定性良好。根據(jù)處方篩選結果，進行了放大研究，以成型性、裝量差異、溶出度為指標進行了中試設備適應性研究。結果表明小試確定的處方工藝可在中試設備上較好重現(xiàn)。最后，按照所確定的處方和工藝在生產(chǎn)設備上進行三批樣品放大制備，經(jīng)質量檢驗符合臨床研究用質量標準。經(jīng)影響因素和初步穩(wěn)定性研究也能滿足設計要求。2.劑型、規(guī)格和制劑處方2.1劑型、規(guī)格本品為膠囊劑，規(guī)格共有四種：xmg、xmg、xmg、xmg（以xx計）。2.2制劑處方以列表形式作對比（表格中有用量的標示出用量，沒有確切用量的注明：有，用量未知

XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼3of11注明參考文獻編號）。規(guī)格：xmg（以xx計）原輔料功能%(w/w)mg/cap.用量（g）主藥助流劑填充劑填充劑崩解劑潤滑劑總計制成x粒3原輔料來源及標準輔料名稱標準來源xx臨床前質量標準草案/乳糖中國藥典2005版/微晶纖維素中國藥典2005版/羧甲淀粉鈉中國藥典2005版/硬脂酸鎂中國藥典2005版/微粉硅膠內(nèi)控標準/4工藝流程圖注冊批前附小試的流程圖，注冊批后升版的流程圖附注冊批的流程圖（含潔凈區(qū)標示,見下圖示例）。

XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼4of11原料藥微粉硅膠微晶纖維素乳糖羧甲淀粉鈉硬脂酸鎂鋁塑包裝圖1XX膠囊劑制備工藝流程圖5原料藥理化性質研究原料藥微粉硅膠微晶纖維素乳糖羧甲淀粉鈉硬脂酸鎂鋁塑包裝圖1XX膠囊劑制備工藝流程圖5.1原料藥結構以及基本特性描述原料藥臨床適應癥類別（如治療高血壓或抗病毒等）、是全新化合物還是結構改造、是游離堿、酸、酯還是鹽、那種鹽、是否有結晶水，描述外觀（顏色、氣味、粉末狀還是顆粒狀），分子量多少（由于新藥結構保密，此報告不列結構式，可列出分子式）。5.2晶型、熔點xxxxXXXXXX編號xxxxx處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼5of11通過紅外、粉末X衍射、偏光顯微鏡等方法考察藥物是否存在多晶型，從原料藥部門獲取數(shù)據(jù)。熔點數(shù)據(jù)也從原料部門獲取。若原料藥需粉碎，此處需考察粉碎對原料藥晶型是否有影響。5.3粒徑測定多個批次原料藥粒徑，若原料藥需粉碎處理，則索引后文研究確定的粒徑標準。粒徑測定通常需10g樣品。5.4密度測定粉體的松密度、振實密度，并計算出CarrIndex和HR指數(shù)，評估粉體流動性。如果原料藥需粉碎，則測定目標粒徑粉體密度。若樣品量充足可采用SotaxTD2測定，若樣品量少，可以采用小量筒測定，振實步驟手工振實至體積不變。5.5粉體流動性休止角測定儀（耗用樣品相對較少）測定粉體流動性。5.6引濕性可采用藥典方法（需要藥品較多）或DVS法測定。引濕性對于樣品的儲存條件、輔料包材選擇有重要指導意義。簡述實驗方法描述實驗現(xiàn)象結果分析：XXXXXXXXXXXXXXXX5.7溶解度藥物的溶解度影響藥物的生物利用度，藥物釋放至溶出介質中的速度，最終影響藥物的治療效果，溶解度是評價一個化合物可開發(fā)性的指標之一。5.7.1pH-溶解度考察不同pH條件下原料藥的溶解度，繪制pH-溶解度曲線。pH溶解度的研究對于處方設計（尤其是液體制劑）以及固體制劑體外溶出介質的選擇具有指導意義。需考慮的介質包含：0.01NHC1XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼6of110.1NHC1pH4.5acetate(USP)pH6.0PO4(USP)pH7.5PO4(USP)SGF(n=2)FaSIF(n=2)FeSIF(n=2)水實驗方法為：將過量藥物投入不同pH溶液中，在室溫或/和37°C下恒溫振蕩平衡24h,測定上清中原料藥濃度，測定終點pH,繪制pH-溶解度曲線，該研究中需注意收集固體沉淀分析原料藥是否發(fā)生變化，比如鹽轉化為游離堿，如果已轉化，實際測到的是游離堿的溶解度。如果存在降解或轉化，則需考慮考察原料藥的溶解速率。對于在特定pH下極不穩(wěn)定的藥物，沒有必要測定其在此條件下的溶解度。簡述實驗目的、方法。表3xx原料藥在水以及緩沖液中溶解度結果介質25°C37C終點pH溶解度(mg/ml)終點pH溶解度(mg/ml)0.1mol/L鹽酸水溶液////0.01mol/L鹽酸水溶液////水(2ml)////水(5ml)////水（10ml）////pH4.5緩沖液////pH6.0緩沖液////pH7.5緩沖液////SGF////XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼7of11介質25°C37C終點pH溶解度(mg/ml)終點pH溶解度(mg/ml)Fassif////Fessif////注：①SGF為模擬胃液，組成為O.Olmol/L鹽酸溶液，0.05%SLS,0.2%NaCl。FaSSIF為模擬空腹腸液，組成為29mMNaH2PO4,,3mM牛磺膽酸鈉，0.75mM卵磷脂,103mMNaCl,以NaOH調(diào)節(jié)pH至6.5。FeSSIF為模擬進食腸液，組成為144mM醋酸，15mM硫磺膽酸鈉，3.75mM卵磷脂,204mMNaCl，以NaOH調(diào)節(jié)pH至5.0。結果分析：XXXXXXXXXXXXXXXX5.7.2其它溶劑中的溶解度若原料藥水溶性較差，需考察其在一些有機溶劑、表面活性劑、油類物質中的溶解度，為動物實驗配方研究、溶出方法選擇、液體制劑處方設計提供依據(jù)，可考慮的介質包含但不僅限于：醇類(Alcohols)乙醇(EthylAlcohol)甲醇(Methanol)山梨醇(Sorbitol)聚乙二醇(PolyethyleneGlycols)丙二醇(PropyleneGlycol)苯甲醇(BenzylAlcohol)表面活性劑(Surface-ActiveAgents)吐溫(Tweens)等油類(Oil)蓖麻油(CastorOil)

XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼8of11花生油(PeanutOil)芝麻油(SesameOil)實驗方法同5.161。5.7.3小結DescriptiveTermPnrtsofSolventRequiredfor1PartofSoluteVerysolubleLessthan1FreelysolubleFrom1to10SolubleFrom10to30SparinglysolubleFrom30to100SlightlysolubleFrom100to1,000VeryslightlysolubleFrom1h000to10h000Practicallyinsolubleorinsoluble10h000andoverReprintedwithpermission.TheUnitedStatesPhamiacopeialConvention,?1399,AllRightsReserved.5.8粒徑對溶出速率影響考察藥物的溶出速率影響藥物吸收的速度以及程度，是影響吸收的關鍵因素之一。原料藥粒徑對溶出速率可能存在影響，研究不同粒徑藥物的溶出速率有助于選擇合適的粒徑、設計出合理的劑型。由于胃腸道pH范圍為1?7,通常研究原料藥在水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH4.5緩沖液以及pH6.8緩沖液中的溶出速率。由于原料藥密度小，直接投入溶出杯中易漂于液面或附于杯壁和攪拌器械上，實驗時刻將原料藥置空膠囊殼中(未加囊帽)，用籃法，一定轉速，考察原料藥溶出速率。表XX.XXXX溶出結果(pH6?8緩沖液，槳法，50RPM)批號粒徑(um)溶出(mean±SD，n=6)f25min10min15min20min30min60minLotALotBLotC說明：1.橫向為時間，縱向為批號。2.以mean土SD表示，保留一位小數(shù)。XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼9of11結果分析：TOC\o"1-5"\h\zXXXXXXXXXXXXXXX5.9pKa與logP通過電離常數(shù)可知藥物分子在特定PH條件下的電離程度，而藥物的溶解度、穩(wěn)定性、藥物的吸收以及活性均受電離常數(shù)影響。pKa通常采用滴定法測定。5.10穩(wěn)定性5.10.1固體穩(wěn)定性索引原料部門研究結果與結論。5.10.2pH-溶液穩(wěn)定性該實驗的目的為：（1）評估藥物在體內(nèi)PH環(huán)境下的穩(wěn)定性，為劑型選擇提供依據(jù)（如酸性條件下易降解的采用腸溶制劑）（2）根據(jù)PH溶液穩(wěn)定性預測鹽型固體穩(wěn)定性或藥物與酸性或堿性輔料合用的穩(wěn)定XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼10of11性。實驗條件為：介質：0.1NHC1,pH2,4,6,8,所用緩沖介質離子強度保持在0.1M左右，各PH值溶液中API初始濃度保持一致，若堿性條件下API難溶，可加一定比例的有機溶媒，如乙腈、甲醇。有機溶媒比例盡量在20%以下，且各樣品中有機溶媒量需一致，有機溶媒的選擇與合成的溝通，選擇對API有較好穩(wěn)定作用的溶劑，一般起始濃度設置為100ug/ml左右，若藥物難溶，可將起始濃度設為50ug/ml左右。溫度：40°C(若不穩(wěn)定可適當降低)考察時間點：0,2,8,12,16,20,24和48h若API在強酸或強堿條件下降解厲害，將降解產(chǎn)物做LC-MS，與化學部門溝通，可推測出該鹽在體內(nèi)的降解產(chǎn)物。結果分析：TOC\o"1-5"\h\zXXXXXXXXXXXXXXX6?原料藥生物學特性本部分索引藥理部門研究結果，主要從吸收、分布、代謝角度分析，為給藥途徑選擇、劑型選擇、處方設計提供依據(jù)。7?劑型與規(guī)格的設計劑型確定主要根據(jù)藥物固有的理化性質與生物學性質、治療需要、順應性而定，還需考慮工藝難度和成本。理化性質與生物學方面：例如在胃液中不穩(wěn)定的藥物不宜開發(fā)為胃溶制劑，口服不吸收或存在明顯肝首過效應的，可以考慮制成非口服給藥途徑制劑，對于穩(wěn)定性差宜在固態(tài)下儲藏的藥物(如某些頭抱類)不宜開發(fā)為注射液、輸液等溶液劑型。治療需要：如急救的應選擇注射劑型，搶救的宜選擇靜脈推注，急性哮喘的宜選擇吸入劑。順應性：臨床用藥的順應性也是劑型選擇的重要因素。XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼11of11論述參考例如下：根據(jù)XX的性質，具有良好的膜滲透性、一定的水溶性和親水性介質中較快的溶出速度，具有良好的口服吸收性能，故首選普通口服固體制劑研究開發(fā)，此外，考慮到X定擬用于乙肝患者的治療，而且乙肝治療需要長期用藥，為了方便患者用藥提高患者用藥的順應性，首選劑型為口服固體制劑。由于最終上市的劑型需根據(jù)臨床研究結果而定，因此我們申報I期的臨床研究選擇了口服固體制劑中處方及工藝易于開發(fā)的膠囊劑。申報I期臨床的規(guī)格通常依據(jù)I期爬坡劑量設計，而I期爬坡劑量通常參考非臨床研究安全性數(shù)據(jù)設計。同時還應考慮到有效劑量。論述參考例如下：XX定在轉基因小鼠上有效劑量為xxmg/kg，按照體表面積折算成人口服劑量為1.648mg/kg,日劑量為115mg，如果制成膠囊劑，按照一日三次給藥，每次劑量約40mg，設計為每粒20mg（以xx計），一日3次，每次2粒，以2#膠囊填充；另外，為滿足為滿足I期臨床爬坡實驗要求，另設計三個規(guī)格：5mg、100mg和200mg（以xx計），根據(jù)藥物的粉體學性質和用藥的方便性，分別以4#、1#和0#膠囊填充，結合生產(chǎn)設備試填充狀況確定處方和裝量。據(jù)此共設計了四個規(guī)格：5mg、20mg、100mg和200mg（以xx計）。最終上市規(guī)格及劑型還需根據(jù)臨床研究結果而定。8處方工藝研究8.1處方工藝設計&1.1輔料選擇根據(jù)原料藥粉體學性質、穩(wěn)定性角度分析輔料選擇的注意點。示例：處方前研究表明，原料藥粉體粒度較細，粉體間靜電吸引力大，顆粒間吸附聚集，不易分散，流動性差；因此宜選擇具有消除靜電作用的輔料改善藥物的聚集性，選擇具有良好流動性的輔料以改善藥物粉體的流動性。8.1.2工藝選擇結合原料藥穩(wěn)定性、粉體學性質以及現(xiàn)有設備論述工藝的選擇。8.1.3考察指標的確定根據(jù)所選的工藝、藥物的治療特點簡述所選的考察指標。8.2輔料相容性實驗XXXXXXXXXX編號XXXXX處方工藝開發(fā)報告版本號01頁碼12of11根據(jù)《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》對可能選用的輔料進行藥物與輔料的相容性研究，以了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，避免在處方中選用與藥物存在配伍作用的不適宜輔料。簡述實驗設計、考察條件、考察指標，列出結果并做相應分析。新藥的原輔料相容性研究需充分考慮輔料種類、型號、廠家的影響，還應考察原料藥與膠囊殼的相容性。8.2處方篩選簡述處方設計（所選輔料、藥物含量、制劑大小等）。該部分的圖表參考《FD-MB-008處方開發(fā)報告01版》和《FD-MB-014工藝開發(fā)報告01版》設計。8.2.1填充劑種類篩選通常以流動性、成型性為指標進行考察，由于新藥原料藥供給相對較少，可先用空白輔料初篩后再加藥考察。8.2.2原料藥比例考察考察不同原料藥比例對于流動性、成型性、溶出等特性的影響，確定原料藥比例（盡