現(xiàn)藥化實驗講義10年定稿

PAGEPAGE2藥物化學(xué)實驗講義河北農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院制藥工程系2010.12實驗室基本知識一、實驗室安全藥物化學(xué)和有機化學(xué)一樣是一門實踐性很強的學(xué)科，因此，在進入實驗室工作之前，希望參加實驗者必須對實驗課程的內(nèi)容，要有充分的準(zhǔn)備，而且要通曉實驗室的一些基本規(guī)則，遵守實驗室安全操作須知，才能避免可能發(fā)生的一些危險情況。(一)眼睛安全防護在實驗室中，眼睛是最容易受到傷害的。飛濺出的腐蝕性化學(xué)藥品和化學(xué)試劑，進入眼睛會引起灼傷和燒傷；在操作過程中，濺出的碎玻璃片或某些固體顆粒，也會使眼睛受到傷害。為了安全起見，在某些實驗中，需戴防護目鏡。倘若有化學(xué)藥品或酸、堿液濺入眼睛，應(yīng)趕快用大量的水沖洗眼睛和臉部，并趕快到最近的醫(yī)院進行治療。若有固體顆?；蛩椴ＡЯ＿M入眼睛內(nèi)，請切記不要揉眼睛，并趕快到最近的醫(yī)院進行診治。(二)預(yù)防火災(zāi)有機藥物合成實驗室中，由于經(jīng)常使用揮發(fā)性的，易燃性的各種有機試劑或溶劑，最容易發(fā)生的危險就是火災(zāi)。因此在實驗中應(yīng)嚴(yán)格遵守實驗室的各項規(guī)章制度，從而可以預(yù)防火災(zāi)的發(fā)生。在實驗室內(nèi)禁止吸煙。實驗室中使用明火時應(yīng)考慮周圍的環(huán)境，如周圍有人使用易燃易爆溶劑時，應(yīng)禁用明火。一旦發(fā)生火災(zāi)，不要驚慌，須迅速切斷電源、熄滅火源，并移開易燃物品，就近尋找滅火的器材，撲滅著火。如容器中少量溶劑起火，可用石棉網(wǎng)、濕抹布或玻璃蓋住容器口，撲滅著火；其他著火，采用滅火器進行撲滅，并立即報告有關(guān)部門或打119火警電話報警。在實驗中，萬一衣服著火了，切勿奔跑，否則火借風(fēng)勢會越燒越烈，可就近找到滅火噴淋器或自來水龍頭，用水沖淋使火熄滅。(三)割傷，燙傷和試劑灼傷處理=1\*Arabic1、割傷遇到割傷時，如無特定的要求，應(yīng)用水充分清洗傷口，并取出傷口中碎玻璃或殘留固體，用無菌的繃帶或創(chuàng)口貼進行包扎、保護。大傷口應(yīng)注意壓緊傷口或主血管，進行止血，并急送醫(yī)療部門進行處理。2、燙傷因火焰或因觸及灼熱物體所致的小范圍的輕度燙傷、燒傷，可通過立即將受傷部位浸入冷水或冰水中約5min以減輕疼痛。重度的大范圍的燙傷或燒傷應(yīng)立即去醫(yī)療部門進行救治。3、化學(xué)試劑灼傷對于不同的化學(xué)試劑灼傷，處理方法不一樣。(1)酸立即用大量水沖洗，再用3％-5％碳酸氫鈉溶液淋洗，最后水洗10-15min。嚴(yán)重者將灼傷部位拭干包扎好，到醫(yī)院治療。(2)堿立即用大量水沖洗，再用2％醋酸溶液25％醋酸溶液或1％硼酸溶液淋洗，以中和堿，最后再水洗10-15min。(3)有機物用酒精擦洗可以除去大部分有機物。然后再用肥皂和溫水洗滌即可。如果皮膚被酸等有機物灼傷，將灼傷處浸在水中至少3h，然后請醫(yī)生處置。二、化學(xué)藥品使用中注意的事項易燃的有機溶劑(特別是低沸點易燃溶劑)在室溫時有較大的蒸氣壓，當(dāng)空氣中混雜易燃有機溶劑的蒸氣達到某一極限時，遇有明火會即發(fā)生燃燒爆炸。而且有機溶劑蒸氣都較空氣的密度大，會沿著桌面或地面飄移至較遠處，或沉積在低洼處。因此，在實驗室中用剩的火柴梗切勿亂丟，以免引起火災(zāi)。也不要將易燃溶劑倒入廢物缸中，更不能用開口容器盛放易燃溶劑。三、廢品的銷毀碎玻璃和其他銳角的廢物不要丟人廢紙簍或類似的盛器中，應(yīng)該使用專門的廢物箱。不要把任何用剩的試劑倒回到試劑瓶中，因為其一會對試劑造成污染，影響其他人的實驗；其二由于操作疏忽導(dǎo)致錯誤引入異物，有時會發(fā)生劇烈的化學(xué)反應(yīng)甚至?xí)鸨?。危險的廢品，如會放出毒氣或能夠自燃的廢品(活性鎳、磷、堿金屬等)，決不能丟棄在廢物箱或水槽中。不穩(wěn)定的化學(xué)品和不溶于水或與水不混溶的溶液也禁止倒入下水道。應(yīng)將它們分類集中后處理。對倒掉后能與水混溶，或能被水分解或腐蝕性液體，必須用大量的水沖洗。金屬鉀或鈉的殘渣應(yīng)分批小量地加到大量的醇中予以分解(操作時須戴防護目鏡)。四、實驗的預(yù)習(xí)、記錄和報告在實驗前，對所做的實驗應(yīng)充分做好預(yù)習(xí)工作。預(yù)習(xí)工作包括反應(yīng)的原理，可能發(fā)生的副反應(yīng)、反應(yīng)機制、實驗操作的原理和方法，產(chǎn)物提純的原理和方法，注意事項及實驗中可能出現(xiàn)的危險及處置辦法，應(yīng)給出詳細的報告。同時還要了解反應(yīng)中化學(xué)試劑的化學(xué)計量學(xué)用量，對化學(xué)試劑和溶劑的理化常數(shù)等要記錄在案，以便查詢。做好實驗記錄和實驗報告是每一個科研人員必備的基本素質(zhì)。實驗記錄應(yīng)記在專門的實驗記錄本上，實驗記錄應(yīng)有連續(xù)的頁碼。所有觀察到的現(xiàn)象、實驗時間、原始數(shù)據(jù)、操作和后處理方法、步驟均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、詳細地記錄在實驗記錄本上，并簽名，以保證實驗記錄的完整性、連續(xù)性和原始性。實驗一苯妥英鈉的合成(SynthesisofPhenytoinSodium)苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊?；瘜W(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉（Sodium5,5-diphenylhydantoinate），又名大倫丁鈉(Dilantinsodium)化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：C15H11O2N2Na本品為白色粉末，無嗅、味苦。微有吸濕性，在空氣中漸漸吸收二氧化碳析出苯妥英。本品在水中易溶，水溶液呈堿性反應(yīng)，溶液常因一部分被水解而變渾濁。能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。一、目的要求1、學(xué)習(xí)安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用維生素B1及氰化鈉為催化劑進行反應(yīng)的實驗方法。2、學(xué)習(xí)有害氣體的排出方法。3、學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機理。4、掌握用硝酸氧化的實驗方法。二、實驗原理=1.\*Arabic1、安息香縮合反應(yīng)（安息香的制備）2、氧化反應(yīng)（二苯乙二酮的制備）3、二苯羥乙酸重排及縮合反應(yīng)（苯妥英的制備）4、成鹽反應(yīng)（苯妥英鈉的制備）三、操作方法(一)安息香的制備（鹽酸硫胺催化）在l00ml三口瓶中加入1.75g鹽酸硫胺(Vit.B1)和4ml水，溶解后加入95％乙醇15ml。攪拌下滴加2mol/LNaOH溶液5m1。再取新蒸苯甲醛10ml，加入上述反應(yīng)瓶中。水浴加熱至70℃左右反應(yīng)1.5h。冷卻，抽濾，用少量冷水洗滌。干燥后得粗品。測定熔點，計算收率。mp136-注：也可采用室溫放置的方法制備安息香，即將上述原料依次加入到l00ml三角瓶中，室溫放置有結(jié)晶析出，抽濾，用冷水洗滌。于燥后得粗品。測定熔點，計算收率。(二)二苯乙二酮（聯(lián)苯甲酰）的制備取5.3g粗制的安息香和20ml硝酸(65％-68％)置于l00ml圓底燒瓶中，安裝冷凝器和氣體連續(xù)吸收裝置[1]，低壓加熱并攪拌，逐漸升高溫度，直至二氧化氮逸去(約1.5-2h)。反應(yīng)完畢，在攪拌下趁熱將反應(yīng)液倒入盛有150ml冷水的燒杯中，充分攪拌，直至油狀物呈黃色固體全部析出。抽濾，結(jié)晶用水充分洗滌至中性，干燥，得粗品?？捎靡掖贾亟Y(jié)晶(1:25)，mp．94-(三)苯妥英的制備在裝有攪拌及球型冷凝器的250ml圓底瓶中，投入二苯乙二酮4g，尿素2.28g，15％NaOH12.4ml，95％乙醇20ml，水10ml開動攪拌，加熱回流反應(yīng)60min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到250mL水中，加入1g醋酸鈉，攪拌后放置1.5h，抽濾。濾除黃色二苯乙炔二脲沉淀。濾液用15％鹽酸調(diào)至pH4～5，放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得白色苯妥英粗品。m(四)苯妥英鈉（成鹽）的制備與精制將與苯妥英粗品等摩爾的氫氧化鈉[2]（先用少量蒸餾水將固體氫氧化鈉溶解）置100mL燒杯中后加入苯妥英粗品，水浴加熱至40℃，使其溶解，加活性碳少許，在60℃下攪拌加熱5min，趁熱抽濾，在蒸發(fā)皿中將濾液濃縮至原體積的三分之一。冷卻后析出結(jié)晶，抽濾。沉淀用少量冷水洗滌[3]，抽干，得苯妥英鈉，真空干燥，稱重，計算收率。注釋[1]硝酸為強氧化劑，使用時應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生大量的二氧化氮氣體，應(yīng)用氣體連續(xù)吸收裝置，避免逸至室內(nèi)影響健康。[2]制備鈉鹽時，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比例加水。[3]苯妥英鈉可溶于水及乙醇，洗滌時要少用溶劑，洗滌后要盡量抽干。四、預(yù)習(xí)=1\*Arabic1、安息香縮合反應(yīng)的原理？=2\*Arabic2、在苯妥英的制備中，加入醋酸鈉的作用是什麼？=3\*Arabic3、熟悉操作過程。五、思考題1、制備二苯乙二酮時，為什么要控制反應(yīng)溫度使其逐漸升高?2、制備苯妥英為什么在堿性條件下進行?實驗二撲熱息痛的合成(SynthesisofParacetamol)撲熱息痛系常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。化學(xué)名N-(4-羥基苯基)-乙酰胺，[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，又稱醋氨酚(Acetaminophen)，化學(xué)結(jié)構(gòu)本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。一、目的要求1、通過本實驗，掌握撲熱息痛的性狀、特點和化學(xué)性質(zhì)。2、掌握還原、Bamberger重排和酰化反應(yīng)的原理和操作。二、實驗原理撲熱息痛以硝基苯為原料經(jīng)還原、重排、醋酐?；虼姿狨；磻?yīng)制得。本實驗采用醋酐為?；瘎?。三、實驗方法1、還原500ml燒杯上裝置溫度計，機械攪拌，加入6g氯化銨，200ml水，劇烈攪拌下加入10ml新蒸硝基苯，然后加入15g鋅粉，15min內(nèi)分次加完，溫度自動上升（約50℃2、重排在用冰浴冷卻的1000ml燒杯中，加入4.5ml濃硫酸及30g冰，低溫下加入2.2gN-苯基羥胺，然后加入150ml水，加熱至沸反應(yīng)15分鐘，放冷用NaOH調(diào)至pH=4～5，后用NaHCO3中和，加入NaSO3防止氧化，食鹽飽和，抽濾。用乙醚60ml分三次提取濾液及濾渣，合并提取液，用無水MgSO4干燥?；厥找颐训脤Π被椒哟制贰?、乙?；磻?yīng)：將5.5g對氨基苯酚粗品溶于2.84ml水中，加入1.42ml醋酐，劇烈震搖，水浴上加熱10分鐘，冷卻后抽濾，冷水洗滌。用熱水重結(jié)晶后測熔點（mp168℃-172℃注釋[1]重排反應(yīng)操作時，將濃硫酸加至冰中，防止放熱過劇并注意其腐蝕性。[2]用NaHCO3中和時，需稍慢加入，防止CO2發(fā)生過劇溢出。[3]使用乙醚時禁用明火。四、預(yù)習(xí)=1\*Arabic1、硝基還原的產(chǎn)物？2、預(yù)習(xí)操作過程。五、思考題l、Bamberger重排的原理是什么?2、N－苯基羥胺（苯核）為不穩(wěn)定中間體，試查閱有關(guān)資料。3、查閱2000版藥典，了解有關(guān)對乙酰氨基酚的質(zhì)檢內(nèi)容。實驗三鹽酸普魯卡因的合成(SynthesisofProcaineHydrochloride)鹽酸普魯卡因為局部麻醉藥，作用強，毒性低。臨床上常用其鹽酸鹽做成針劑使用，它是應(yīng)用較廣的一種局部麻醉藥，主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉?；瘜W(xué)名:對氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylesterhydrochlorode，又名奴佛卡因（Novocain）化學(xué)結(jié)構(gòu)式：本品為白色細微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點153～157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。一、目的要求1、.通過局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成，學(xué)習(xí)酯化、還原等單元反應(yīng)。2、掌握利用水和二甲苯共沸脫水的原理和分水器的作用及操作方法。3、掌握水溶性大的鹽類用鹽析法進行分離及精制的方法。二、實驗原理=1\*Arabic1、酯化反應(yīng)(對-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇的制備)=2\*Arabic2、還原反應(yīng)(對-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制備)=3\*Arabic3、精制成鹽(鹽酸普魯卡因的制備)三、實驗方法(一)對一硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇(俗稱硝基卡因)的制備（酯化）在裝有攪拌子、溫度計、分水器及回流冷凝器的500mL三頸瓶中，投入對硝基苯甲酸20g，β-二乙胺基乙醇14.7g、二甲苯[1]150mL，加熱至回流(注意控制溫度，內(nèi)溫約為145℃)，共沸帶水6h[2]。停止加熱，稍冷，將反應(yīng)液倒入250mL錐形瓶中，放置冷卻（過夜），析出固體。將上清液用傾瀉法轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中[3]，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3％鹽酸180mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反應(yīng)的對硝基苯甲酸[4]注釋[1]羧酸和醇之間進行的酯化反應(yīng)是一個可逆反應(yīng)。反應(yīng)達到平衡時，生成酯的量比較少(約65.2％)，為使平衡向右移動，需向反應(yīng)體系中不斷加入反應(yīng)原料或不斷除去生成物。本反應(yīng)利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應(yīng)趨于完全。由于水的存在對反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，故實驗中使用的藥品.和儀器應(yīng)事先干燥。[2]考慮到教學(xué)實驗的需要和可能，將分水反應(yīng)時間定6h，若延長反應(yīng)時間，收率尚可提高。[3]也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細管堵塞操作不方便。[4]對-硝基苯甲酸應(yīng)除盡，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量。(二)對-氨基苯甲酸一β一二乙胺基乙醇酯的制備（還原）將上步得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌棒、溫度計的500mL三頸瓶中，攪拌下用20％氫氧化鈉調(diào)pH4.0～4.2。充分攪拌下，于25℃分次[1]加入經(jīng)活化的鐵粉[2]，約0.5h加畢，反應(yīng)溫度自動上升，注意控制溫度不超過70℃(必要時可冷卻)，待鐵粉加畢，于40～45℃保溫反應(yīng)2h至溶液轉(zhuǎn)變成棕黑色。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次（每次10mL），濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉溶液調(diào)pH7.8—8.0，沉淀反應(yīng)液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸(10％)酸化至pH6。加少量(一匙)活性炭[3]，于50～60℃保溫反應(yīng)10min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液用冰水浴冷卻至注釋[1]還原反應(yīng)系放熱反應(yīng)，鐵粉必須分次加入，以免反應(yīng)劇烈，加完后，溫度自然上升，保持在45℃[2]鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉35g，加水100mL，濃鹽酸0.6mL，加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。[3]除鐵時，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸后可使其形成膠體硫，加活性炭后過濾，便可使其除去。(三)鹽酸普魯卡因的制備(成鹽與精制)1、成鹽將制得的普魯卡因鹽基置于干燥[1]的小燒杯中，外用冰水浴冷卻，慢慢滴加濃鹽酸至pH5.5[2]，加熱至50℃，加精制食鹽至飽和，升溫至60℃，加入適量保險粉（約為鹽基重量的0.5％），再加熱至65—70℃2、精制將粗品置干燥燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70℃時恰好溶解（按1：1.5倍左右加水）。加人適量的保險粉[3]，于70℃保溫反應(yīng)10min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當(dāng)有結(jié)晶析出時，外用冰水浴冷卻，使結(jié)晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，干燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153～157注釋[1]鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須干燥，用水量需嚴(yán)格控制，否則影響收率。[2]嚴(yán)格掌握pH5.5，以免芳胺基成鹽。[3]保險粉為強還原劑，可防止芳胺基氧化，同時可除去有色雜質(zhì)，以保證產(chǎn)品色澤潔白，若用量過多，則成品含硫量不合格。四、預(yù)習(xí)=1\*Arabic1、預(yù)習(xí)有關(guān)酯類化合物的合成方法，結(jié)合本實驗，比較各方法之間的優(yōu)缺點.2、預(yù)習(xí)有關(guān)硝基還原制備氨基的反應(yīng)，結(jié)合本實驗，思考為何選擇用鐵粉還原。3、預(yù)習(xí)鹽酸普魯卡因合成原理，鹽酸普魯卡因的性質(zhì)，分解產(chǎn)物。五、思考題1、在鹽酸普魯卡因的制備中，為何用對硝基苯甲酸為原料先酯化，然后再進行還原，能否反之，先還原后酯化，即用對一硝基苯甲酸為原料進行酯化?為什么?2、酯化反應(yīng)中，為何加入二甲苯做溶劑?3、酯化反應(yīng)結(jié)束后，放冷除去的固體是什么?為什么要除去?4、在鐵粉還原過程中，為什么會發(fā)生顏色變化?說出其反應(yīng)機制。5、還原反應(yīng)結(jié)束，為什么要加入硫化鈉?6、在鹽酸普魯卡因成鹽和精制時，為什么要加入保險粉?解釋其原理。實驗四美沙拉秦的合成(synthesisofMesalazine)抗結(jié)腸炎藥，為抗慢性結(jié)腸炎仰氮磺吡啶(SASP)的活性成分。療效與SASP相同，適用于因副作用和變態(tài)反應(yīng)而不能使用SASP的患者，國外已廣泛用于治療潰瘍性結(jié)腸炎?；瘜W(xué)名5-氨基-2-羥基-苯甲酸（5-Amino-2-hydroxy-benzoicacid）化學(xué)結(jié)構(gòu)本品為灰白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末。微溶于冷水、乙醇。Mp280℃一、目的與要求=1\*Arabic1、掌握硝化、還原反應(yīng)原理。2、熟悉硝化、還原反應(yīng)的基本操作技能。二、實驗原理三、實驗方法(一)5-硝基-2-羥基苯甲酸的制備(硝化)在裝有冷凝器(附有空氣導(dǎo)管、安全瓶及堿性吸收池)、溫度計和滴液漏斗的250ml三口瓶中，加入水楊酸14g(0．1mo1)、水30ml，電磁攪拌下，升溫至70℃，緩緩滴加濃硝酸12ml，保持反應(yīng)溫度在70-80℃[1]，滴畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)1h。