癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1的研究進(jìn)展

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1的研究進(jìn)展

與癌卵抗原相關(guān)的1個(gè)細(xì)胞（c-acam1）也被稱為cd66a、膽糖蛋白（bgb）或c-cam。它是細(xì)胞表面的糖蛋白。它也是抗癌細(xì)胞的一個(gè)成員，屬于免疫球蛋白的超家族。CEACAM1廣泛地表達(dá)于上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上,可以阻止腫瘤的生長(zhǎng)及上皮細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的凋亡,阻止T淋巴細(xì)胞的活化,刺激B淋巴細(xì)胞的增殖,抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng),阻止腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞活性,延遲粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲,增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的活力,促進(jìn)血管的形成,調(diào)節(jié)血管的再塑等,發(fā)揮著許多重要的生物學(xué)功能。1分布和結(jié)構(gòu)特征1.1ceacam1在睪丸發(fā)育中的表達(dá)CEACAM1糖蛋白廣泛地表達(dá)于胃腸道、呼吸道、膽小管和腎臟近端小管上皮細(xì)胞上。CEACAM1也在小血管內(nèi)皮細(xì)胞、血細(xì)胞(粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、血小板、B細(xì)胞和IL-2活化的T細(xì)胞)、胸腺基質(zhì)細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上表達(dá)。同時(shí)CEACAM1廣泛表達(dá)在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中間充質(zhì)和內(nèi)胚層的生成物上,在神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中低水平表達(dá)。另外在自然殺傷細(xì)胞(NK)表面,CEACAM1是其中的一種抑制性受體,而相應(yīng)的激活受體是KIR3DS1。CEACAM1也表達(dá)在生殖系統(tǒng)(如子宮、卵巢、乳腺、前列腺)上皮細(xì)胞上,但在子宮內(nèi)膜間充質(zhì)Skut1B細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞上,則沒(méi)有CEACAM1的表達(dá)。在胎盤(pán)植入處的胎兒面,CEACAM1在絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞上高表達(dá)。另外,人類正常睪丸支持細(xì)胞表面也表達(dá)CEACAM1。CEACAM1-L表達(dá)在睪丸細(xì)胞癌、前列腺癌和膀胱癌的淋巴管中,但是在正常組織的淋巴管上不表達(dá),在腫瘤侵入周圍組織之前,表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的CEACAM1出現(xiàn)的時(shí)間比腫瘤相關(guān)的微血管中出現(xiàn)時(shí)間要早。1.2ceacam1基因CEACAM1基因是癌胚抗原基因家族中最保守的基因,其單拷貝基因位于人類染色體19q13.2。在小鼠基因組中,其第七染色體中接近著絲粒的7A2-A3區(qū),是編碼CEACAM1的區(qū)域,包含了兩個(gè)高度相關(guān)的Ceacam基因,命名為CEACAM1和CEACAM2。人類和小鼠的CEACAM1基因,在它們各自的啟動(dòng)子中有66%的相似性,雖然不一樣的mRNA剪接模式,但是在不同組織中有相似的表達(dá)模式。①小鼠CEACAM1基因編碼9個(gè)外顯子(見(jiàn)圖1A),外顯子1為起始密碼子ATG,外顯子2-5(D1-D4)編碼Ig域,外顯子6編碼跨膜區(qū)(TM),通過(guò)選擇性拼接去除含有53個(gè)堿基對(duì)的外顯子7,把CEACAMI分為CEACAMI-L和CEACAMI-S,CEACAM1-L含外顯子7,而CEACAM1-S在形成中,外顯子7被剪切。外顯子8[TGA(S)]和外顯子9[TGA(L)]為兩個(gè)終止密碼子,可以選擇性的使用,前者用于編碼短胞質(zhì)區(qū),后者用于編碼長(zhǎng)胞質(zhì)區(qū)。②如圖1A所示,在基因結(jié)構(gòu)圖上方或下方的虛線表示可以進(jìn)行選擇性的剪接。CEACAM1基因產(chǎn)生4個(gè)主要的可選擇性的剪接體(見(jiàn)圖1B),剪接體CEACAM1/D1-4含有D1-D4Ig區(qū)(矩形框表示),通過(guò)跨膜區(qū)(TM)連接一個(gè)長(zhǎng)的(L)或者短的(S)尾部。含有兩個(gè)Ig域的剪接CEACAM1亞型(CEACAM1/D1,4)D1和D4連接后,再通過(guò)跨膜區(qū)(TM)連接兩個(gè)胞質(zhì)尾區(qū)的任何一個(gè)。帶有長(zhǎng)的胞漿區(qū)CEACAM1/D1-4L和CEACAM1/D1,4L均包含有53個(gè)堿基對(duì)的外顯子7(上邊標(biāo)有數(shù)字7的陰影矩形框),導(dǎo)致了開(kāi)放閱讀框的移位和73個(gè)氨基酸尾部的翻譯。③人類的CEACAM1啟動(dòng)子缺乏典型的TATA和CAAT盒,揭示了上游調(diào)節(jié)因子、肝臟核因子4(HNF-4)和激活蛋白2(AP-2)樣因子參與了CEACAM1基本轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。CEACAM1-S的短胞質(zhì)區(qū)富含絲氨酸和甘氨酸殘基,而CEACAM1-L的長(zhǎng)胞質(zhì)區(qū)大部分來(lái)自于CEACAM1基因第7外顯子53個(gè)堿基對(duì)的編碼產(chǎn)物,胞質(zhì)區(qū)內(nèi)富含絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基,這些殘基可被Src家族激酶磷酸化,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白間的相互作用。在肝癌細(xì)胞中,胰島素、地塞米松或者cAMP對(duì)于CEACAM1啟動(dòng)子的活化已經(jīng)被報(bào)道。在腫瘤中,激素或者細(xì)胞因子對(duì)CEACAM1啟動(dòng)子的活化不起任何作用。對(duì)于激素和細(xì)胞因子的誘導(dǎo),CEACAM1沒(méi)有在Hec1B子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞中表達(dá),然而經(jīng)過(guò)12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)和鈣離子載體A23187誘導(dǎo)則導(dǎo)致了內(nèi)源性的CEACAM1在mRNA和蛋白質(zhì)水平上高度表達(dá)。2主要生物學(xué)功能CEACAM1的生物學(xué)功能非常復(fù)雜,例如阻止腫瘤的生長(zhǎng)及上皮細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的凋亡,延遲粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的凋亡,阻止T淋巴細(xì)胞的活化和增殖,刺激B淋巴細(xì)胞的增殖,阻止腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞活性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和內(nèi)皮細(xì)胞的活力,促進(jìn)血管的形成,調(diào)節(jié)血管的再塑等,作者就其主要生物學(xué)功能進(jìn)行詳細(xì)論述。2.1ceacam1誘導(dǎo)ca2+依賴的同種型黏附最初,CEACAM1被認(rèn)為只是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞聯(lián)系的黏附分子,通過(guò)相鄰細(xì)胞表面的N末端Ig區(qū),調(diào)節(jié)Ca2+依賴的同類分子間結(jié)合,后來(lái)發(fā)現(xiàn)它除可以嗜同種結(jié)合以外,也和CEA家族的其他成員嗜異種地結(jié)合,來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞之間的相互黏附,如CEACAM1參與了睪丸Sertoli細(xì)胞之間的黏附,同時(shí)參與了Sertoli細(xì)胞和生精細(xì)胞之間的黏附。CEACAM1介導(dǎo)Ca2+依賴的同種型黏附,在肝細(xì)胞的聚集中起到了重要作用。CEACAM1-S和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架不能相互作用,CEACAM1-L通過(guò)其長(zhǎng)胞質(zhì)區(qū)和細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白相聯(lián)系。Rho家族蛋白調(diào)節(jié)CEACAM1-L在細(xì)胞-細(xì)胞聯(lián)系中的效應(yīng),Ca2+依賴的同種型黏附依賴于噬同種的CEACAM1和CEACAM1之間的相互作用及CEACAM1-L和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的聯(lián)系。Lothar(2005)發(fā)現(xiàn)來(lái)自于人類粒細(xì)胞的CEACAM1的終末糖基化結(jié)構(gòu),集中在Lewisx表位。Lewisx特異的抗體和純化的天然CEACAM1發(fā)生反應(yīng),經(jīng)巖藻糖苷酶Ⅲ處理后抗體結(jié)合能力被完全廢除,證實(shí)了巖藻糖可以與半乳糖胺殘基的N-乙酰葡糖胺相結(jié)合,這是Lewis表位的一個(gè)主要特征,CEACAM1通過(guò)此聚糖結(jié)構(gòu)介導(dǎo)粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合。2.2ceacam1主要作用CEACAM1介導(dǎo)了T細(xì)胞的活化,能夠促進(jìn)在免疫應(yīng)答中上皮細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞之間的相互聯(lián)系。Boulton(2002)發(fā)現(xiàn)淋病奈瑟(氏)菌Opa蛋白可以結(jié)合CD4+T細(xì)胞上的CEACAM1相結(jié)合,起到下調(diào)CD4+細(xì)胞的作用。隨后研究進(jìn)一步證實(shí),有條件地刪除T細(xì)胞上的CEACAM1后,導(dǎo)致了TCR-CD3復(fù)合物信號(hào)的增加,導(dǎo)致T細(xì)胞活性增強(qiáng),這是由于CEACAM1是一個(gè)和酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2相關(guān)的有ITIM作用的受體。CEACAM1影響著B(niǎo)細(xì)胞受體(BCR)復(fù)合物介導(dǎo)的B細(xì)胞活化,是BCR介導(dǎo)的信號(hào)傳遞中起顯著作用的一個(gè)調(diào)節(jié)子。Gediminas(2003)發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞表面的CEACAM1的存在,引起了在BCR誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖中所需的強(qiáng)烈的、持久的共同刺激,例如CEACAM1的抗體處理和BCR的交聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)了淋巴功能相關(guān)的抗原1(LFA-1)介導(dǎo)的同源細(xì)胞黏附,增強(qiáng)了Ig的分泌。CEACAM1還參與了粒細(xì)胞的活化。另外,CEACAM1在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起到一定的作用。2.3酪氨酸激酶抑制劑磷酸化的影響CEACAM1-L長(zhǎng)胞質(zhì)區(qū)有可以磷酸化的酪氨酸殘基,這種亞型可以作為信號(hào)調(diào)節(jié)分子,參與細(xì)胞信號(hào)輕導(dǎo)。CEACAM1-L的信號(hào)傳遞依賴于其胞漿區(qū)兩個(gè)酪氨酸的磷酸化,可以導(dǎo)致Src家族中的酪氨酸激酶和蛋白(質(zhì))酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的募集,因此影響了下游區(qū)的信號(hào)傳遞。CEACAM1-L的磷酸化和胰島素樣受體的分子內(nèi)陷作用相關(guān),淋病尿道炎激活的中性粒細(xì)胞中,酪氨酸磷酸化的CEACAM1-L參與了Rac1,p65PAK和Jun激酶的活化,在中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)中,CEACAM1-L酪氨酸也被磷酸化,CEACAM1通過(guò)這些變化對(duì)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管發(fā)生進(jìn)行調(diào)節(jié)。2.4細(xì)胞培養(yǎng)蛋白CEACAM1可以作為病毒和細(xì)菌病原體(包括小鼠肝炎病毒MHV和流感嗜血桿菌、人類的淋病奈瑟菌、腦膜炎雙球菌)的受體。淋病奈瑟菌、腦膜炎雙球菌的致病菌株和大腸埃希菌通過(guò)表面的Opa蛋白,流感嗜血桿菌(屬)通過(guò)膜蛋白特異地和人類CEACAM1蛋白和其他人類癌胚抗原(CEA)相關(guān)的糖蛋白相結(jié)合,促進(jìn)了病原體在宿主細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)中的黏附和吞噬。另外,冠狀病毒通過(guò)其表面的突起蛋白結(jié)合特異的細(xì)胞受體ECACAM1,引發(fā)了突起蛋白的構(gòu)象改變,促進(jìn)了病毒和細(xì)胞的膜溶合。2.5ceacam1調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的跨膜CEACAM1通過(guò)影響細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)和整合素介導(dǎo)的信號(hào)傳遞,參與了血管發(fā)生的激活階段。新形成的淋巴毛細(xì)管和惡性腫瘤緊密相關(guān),在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中,起到關(guān)鍵作用。同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子Prox和胞漿膜蛋白podoplanin,LYVE-1(CD44家族的一種受體)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR-3)為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)蛋白,參與了淋巴管的生成。CEACAM1可以在新形成的腫瘤相關(guān)的淋巴毛細(xì)管上表達(dá),作為淋巴管形成可能的開(kāi)關(guān),可以引發(fā)微血管內(nèi)皮細(xì)胞到淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的程序重排。在淋巴管發(fā)育階段,Prox1對(duì)于淋巴管的發(fā)育是必須的,CEACAM1-L調(diào)節(jié)同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子Prox1的表達(dá)和活性,Prox1依次引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR-3)的表達(dá),VEGF-C/VEGFR-3對(duì)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生成和增殖則是必要的。CEACAM1-L也誘導(dǎo)VEGF-C、VEGF-D、胞質(zhì)膜蛋白podoplanin和LYVE-1的表達(dá),VEGF-C和VEGF-D以自分泌形式活化VEGFR-3,促進(jìn)程序重排的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)成淋巴管(見(jiàn)圖2)。2.6ceacam1在生殖系統(tǒng)中的作用2.6.1ceacam1在滋養(yǎng)層細(xì)胞教學(xué)和作血藥的作用CEACAM1,表達(dá)在正常人類的絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞[extravilloustrophoblasts(EVTs)]中,在滋養(yǎng)層和子宮內(nèi)膜之間的相互作用中發(fā)揮重要功能。最初是通過(guò)CEACAM1的調(diào)節(jié)表達(dá),在胚胎滋養(yǎng)層和母體蛻膜之間產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH),促進(jìn)了胚胎植入,另外還在滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。用含有CEACAM1表達(dá)載體的雜交瘤細(xì)胞系轉(zhuǎn)染后,滋養(yǎng)層細(xì)胞(EVTs)的侵襲力被大大增強(qiáng)。添加封閉性的CEACAM1的單克隆抗體則抑制了這些細(xì)胞的侵襲力,另外,在絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中,封閉內(nèi)源性的CEACAM1,也阻止了這些細(xì)胞的侵襲力。CRH通過(guò)CRHR1(CRHreceptortype1)減少CEACAM1的表達(dá),阻止了滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵入,這個(gè)效應(yīng)可能參與了臨床疾病的病理學(xué)過(guò)程,例如先兆子癇和侵入性胎盤(pán)。2.6.2睪丸支持細(xì)胞中ceacam1的表達(dá)CEACAM1在人類正常睪丸支持細(xì)胞上表達(dá),在精子發(fā)生受損時(shí)表達(dá)上調(diào)。CEACAM1可在睪丸組織和精液中被探測(cè)到,另外,CEACAM1在睪丸支持細(xì)胞中的表達(dá)依賴于生殖細(xì)胞的存在,在睪丸支持細(xì)胞和分化的生殖細(xì)胞之間的相互黏附作用中起到重要作用,精子發(fā)生損害時(shí)伴有CEACAM1在睪丸支持細(xì)胞中的上調(diào),可能促成了曲細(xì)精管管結(jié)構(gòu)的重建。3ceacum1與臨床疾病之間的關(guān)系3.1ceacam1在腫瘤治療和病理生理中的表達(dá)從Dr.Lin發(fā)現(xiàn)CEACAM1的腫瘤抑制活性及參與血管生成作用以來(lái),CEACAM1在腫瘤中的表達(dá)狀況一直受到重視。有研究表明,CEACAM1在多種腫瘤如腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和子宮內(nèi)膜癌中的mRNA和蛋白水平表達(dá)普遍下降,CEACAM1表達(dá)的丟失和惡性腫瘤的分級(jí)相關(guān)。人類結(jié)腸癌和前列腺癌中,CEACAM1表達(dá)的下調(diào)和細(xì)胞極性的喪失有關(guān),導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)能力的增強(qiáng)。Leung等(2006)發(fā)現(xiàn)了CEACAM1作為一個(gè)腫瘤抑制分子,其抑制功能依賴于CEACAM1長(zhǎng)胞質(zhì)區(qū)的出現(xiàn),CEACAM1的消除有利于結(jié)腸腫瘤發(fā)生的進(jìn)展。在肺癌和胃癌中,CEACAM1的表達(dá)增加已見(jiàn)報(bào)道。在黑色素瘤和滋養(yǎng)層細(xì)胞瘤中,CEACAM1可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力。CEACAM1的表達(dá)在黑色素瘤中是下調(diào)的,與轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生及病情的不良預(yù)后相關(guān)聯(lián),CEACAM1-L通過(guò)和整合蛋白β3的相互作用,可以增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲力。Klaile等(2005)發(fā)現(xiàn)CEACAM1-L和肌動(dòng)蛋白A(FLNa)共表達(dá)時(shí),CEACAM1和FLNa的相互作用可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表皮肌動(dòng)蛋白骨架在細(xì)胞膜的定位,從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞之間的粘黏附。當(dāng)CEACAM1-L表達(dá)時(shí),無(wú)FLNa的M2-CC1黑色素瘤細(xì)胞常常從鄰近細(xì)胞脫離。3.2ceacam1在ib細(xì)胞上的表達(dá)炎癥性腸疾病(IBD),一個(gè)主要的免疫學(xué)特征是T細(xì)胞無(wú)約束的活化,產(chǎn)生大量的炎癥性細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)。表達(dá)在T細(xì)胞上CEACAM1,可以作為T(mén)細(xì)胞活化后的協(xié)同受體,CEACAM1誘導(dǎo)了一個(gè)級(jí)聯(lián)信號(hào),抑制了對(duì)T細(xì)胞的細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而產(chǎn)生對(duì)IBD的抑制,CEACAM