中藥十八反配伍的歷史演變及現(xiàn)代應(yīng)用

中藥十八反配伍的歷史演變及現(xiàn)代應(yīng)用

中醫(yī)藥的聯(lián)合用藥疾病在中醫(yī)和西醫(yī)的臨床應(yīng)用非常普遍。由于不同的藥物具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如某些藥物，它們可以產(chǎn)生輔助效應(yīng)和協(xié)調(diào)效應(yīng)。另一方面，它可能會(huì)降低療效，導(dǎo)致毒性和嚴(yán)重的副作用。這種不合理的藥物組合被認(rèn)為是配藥的禁忌。十八反是中藥配伍禁忌的重要內(nèi)容,凡從事中醫(yī)藥工作者無(wú)人不知。古今臨床醫(yī)家把十八反的藥物均視作配伍禁忌,從古本草到近代的藥典、專(zhuān)業(yè)書(shū)、教材等均注明不能同用,認(rèn)為用后則產(chǎn)生毒性反應(yīng)或拮抗藥效。然而古今醫(yī)家成功運(yùn)用反藥的例證也代有所傳。隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步和對(duì)安全用藥意識(shí)的不斷增強(qiáng),中藥十八反配伍禁忌的實(shí)質(zhì)日益受到廣泛的關(guān)注。我們通過(guò)對(duì)中藥十八反的歷史演變過(guò)程及在方劑中的應(yīng)用狀況分析,探討其形成根源,分析目前研究現(xiàn)狀,提出揭示其實(shí)質(zhì)的研究思路與方法。一、中藥十八反的內(nèi)涵兩種藥物相反配伍屬“七情”。“七情”的提出最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》,其序例指出:“藥,……有單行者,有相須者,有相使者,有相畏者,有相惡者,有相反者,有相殺者。凡此七情合和視之,當(dāng)用相須、相使者良;勿用相惡、相反者;若有毒宜制,可用相畏、相殺者。不爾,勿合用也?！边@里提到的七情是最早的藥物配伍禁忌理論,“相反”一詞也源于此。梁代陶弘景所撰《本草經(jīng)集注》一書(shū)中指出“大戟…反甘草”,“芫花…反甘草”,“甘遂…反甘草”,“海藻…反甘草”,“烏頭、烏喙反括蔞、貝母、白蘞、白及”,“人參…反藜蘆”,“苦參…反藜蘆”,“沙參…反藜蘆”,“丹參…反藜蘆”,“玄參…反藜蘆”,“芍藥…反藜蘆”,“細(xì)辛…反藜蘆”。這些內(nèi)容與今天十八反的內(nèi)容大致相同。隨著本草學(xué)知識(shí)的不斷豐富,中藥十八反的內(nèi)容也在不斷地增衍并轉(zhuǎn)引,記載于歷代諸多本草書(shū)籍。金元時(shí)期,張從正將相反藥概括為“十八反歌”。今天的十八反歌便由此而來(lái)。宋代王懷隱著《太平圣惠方》中未記載烏頭反白及,對(duì)五參也無(wú)具體注明,但計(jì)其藥物數(shù)目正好是18種。明代《藥鑒》十八反藥性記載中增加了“蜜臘莫與蔥根睹,云母休見(jiàn)石決明”等內(nèi)容。十八反藥物有19種,為何稱(chēng)“十八反”?五代后蜀韓保昇《蜀本草》在前世本草轉(zhuǎn)引的基礎(chǔ)上,對(duì)《神農(nóng)本草經(jīng)》的配伍關(guān)系做了統(tǒng)計(jì),“三百六十五種,有單行者七十一種,相須者十二種,相使者九十種,相畏者七十八種,相惡者六十種,相反者十八種,相殺者三十六種”。其中“相反者十八種”,一般被認(rèn)為是十八反的名稱(chēng)淵源所在。歷代本草多有藥物相反內(nèi)容的記載,內(nèi)容也互有出入。如明代李時(shí)珍著《本草綱目》收載相反諸藥36種,其中包括甘草反大戟、芫花、海藻,蜜反生蔥,柿反蟹,河豚反荊芥、防風(fēng)、菊花、桔梗、甘草、烏頭、附子等內(nèi)容;清代汪昂著《本草備要》載相反藥20種,未言白蘞反烏頭,提及附子反貝母、半夏、瓜蔞、白芨、白蘞;清代嚴(yán)西亭等著《得配本草》記載的相反藥物中,諸參還包括紫參和北沙參,芍藥包括白芍藥和赤芍藥,川烏頭、草烏頭均反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白芨,川貝母反烏頭。從明清以來(lái),十八反已不限于只有18種藥物,但無(wú)論醫(yī)籍所列舉的相反藥物如何增減,仍然沿用十八反的名稱(chēng)?？梢?jiàn)十八反已經(jīng)失去固定數(shù)量的涵義,逐漸成為了中藥配伍禁忌的代名詞?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》(2005版)一部除了海藻外,對(duì)十八反內(nèi)容進(jìn)行了完全收錄,并涉及到藥物的各類(lèi)品種。其中包括:半夏、法半夏、川貝母、湖北貝母、浙貝母、伊貝母、平貝母、瓜蔞、瓜蔞子、炒瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、白及、白蘞不宜與烏頭類(lèi)藥材同用;烏頭類(lèi)藥材包括制草烏、草烏、川烏、制川烏、附子;人參、人參葉、黨參、南沙參、苦參、紅參、西洋參、玄參、丹參、北沙參、細(xì)辛、赤芍、白芍不宜與藜蘆同用;甘草不宜與京大戟、芫花、甘遂同用。二、應(yīng)用歷史記載盡管十八反中藥作為配伍禁忌已經(jīng)被廣泛接受,但其臨床應(yīng)用從古至今均有記載。為了發(fā)現(xiàn)十八反中藥的應(yīng)用特點(diǎn),我們搜集了不同歷史時(shí)期中含有十八反中藥的方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,研究這類(lèi)特殊方劑的應(yīng)用特點(diǎn)、歷史發(fā)展等信息。1.中藥中本劑量及藥味數(shù)測(cè)定根據(jù)傳統(tǒng)十八反歌訣,將十八反中藥分成3組,即甘草組、烏頭組和藜蘆組,分別進(jìn)行方劑統(tǒng)計(jì)。甘草組方劑中必須同時(shí)含有甘草及甘遂、大戟、海藻、芫花4種藥物中的至少1種,烏頭組方劑藥物組成中必須同時(shí)包含烏頭、草烏、川烏及附子中的至少1種,以及半夏、貝母(川貝、浙貝、平貝中任一)、瓜蔞、白芨(或白及)、白蘞中至少1種,藜蘆組方劑必須同時(shí)包含藜蘆及人參、沙參、苦參、玄參、丹參、芍藥(芍藥、赤芍、白芍中任一)、細(xì)辛各藥物中的至少1種。古代方劑的檢索在本實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)*上運(yùn)行,現(xiàn)代方劑文獻(xiàn)在中國(guó)知網(wǎng)**上進(jìn)行檢索。在檢索結(jié)果中去除重復(fù)記錄、異名方劑或藥物組成不全的記錄,但在3組間可以存在重復(fù)方劑。對(duì)每首方劑的藥物組成項(xiàng)統(tǒng)計(jì)方劑藥味數(shù)。根據(jù)方劑的主治和用法項(xiàng)確定該方劑用于內(nèi)服或是外用。為了發(fā)現(xiàn)十八反中藥應(yīng)用的歷史過(guò)程,按照收載方劑文獻(xiàn)的成書(shū)年代分為宋以前(公元960年以前)、宋元時(shí)期(公元960年~公元1368年)、明清(公元1368年~公元1911年),清朝以后分為1911年~1979年以及1980年至今共5個(gè)歷史時(shí)期分別統(tǒng)計(jì)頻數(shù)。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì),甘草組共有方劑234首,烏頭組有方劑1106首,藜蘆組有方劑99首。2.現(xiàn)代組方應(yīng)用不受限制3組含十八反藥物的方劑各個(gè)時(shí)期的應(yīng)用比例如圖1所示。圖中縱坐標(biāo)表示各歷史時(shí)期方劑數(shù)量在該組方劑中所占的比例。各組方劑均是在宋元和明清時(shí)期應(yīng)用較多,這兩個(gè)時(shí)期出現(xiàn)的方劑可占到總方劑數(shù)的70%以上。其中藜蘆組方劑應(yīng)用在宋元時(shí)期達(dá)到最高,而甘草和烏頭組方劑則是在明清時(shí)期最多。3組方劑在民國(guó)時(shí)期和現(xiàn)代應(yīng)用均下降較快。這可能與歷史上醫(yī)家對(duì)十八反配伍禁忌的認(rèn)識(shí)過(guò)程有關(guān)。關(guān)于十八反配伍禁忌的認(rèn)識(shí)主要出現(xiàn)在元代,并在以后的臨床實(shí)踐中逐步得到發(fā)展完善。因此,在宋元與明清時(shí)期對(duì)十八反的配伍禁忌還沒(méi)有得到廣泛的認(rèn)可和遵守,自然會(huì)出現(xiàn)較多的方劑應(yīng)用。在民國(guó)后直至現(xiàn)代,十八反的內(nèi)容已經(jīng)被寫(xiě)入教科書(shū)中,歷版藥典中也給以警示,成為廣大中醫(yī)藥工作者必須遵守的原則之一,除部分特定的應(yīng)用及科學(xué)研究外,很難出現(xiàn)打破十八反的組方應(yīng)用。此外,由于明清時(shí)期文化發(fā)展很快,出現(xiàn)了大量的醫(yī)學(xué)典籍并流傳至今,也使得有記載的方劑數(shù)量會(huì)超過(guò)其他歷史時(shí)期。3.基于益于內(nèi)在和外來(lái)配方的配方分布方劑的主要給藥方式可概括為內(nèi)服和外用兩大類(lèi)。內(nèi)服劑型主要包括湯、丸、散、丹等,而外用劑型包括膏、散、浴湯以及漱口水、鼻腔給藥等方式。一般情況下,內(nèi)服方劑占大多數(shù)。將3組含十八反中藥的方劑按照內(nèi)服和外用分類(lèi),結(jié)果如圖2所示?？v坐標(biāo)表示兩種用法方劑的數(shù)量。甘草組、烏頭組方劑中外用方劑與內(nèi)服方劑的比例接近1∶3,明顯較一般方劑高。藜蘆組方劑外用數(shù)更是超過(guò)內(nèi)服數(shù),體現(xiàn)了含十八反中藥方劑多用于外用的特點(diǎn)。參考各歷史時(shí)期的方劑應(yīng)用可知,盡管古代醫(yī)家可能并沒(méi)有系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)十八反中藥的配伍禁忌,但都對(duì)配伍后產(chǎn)生的毒性有一定的了解,并主要傾向于外用。外用時(shí),毒性成分很難進(jìn)入體內(nèi),反而可以較快的作用于皮膚或粘膜局部,起到治療效果。4.各藥味數(shù)分布統(tǒng)計(jì)全部含十八反中藥的方劑藥味數(shù),并與方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中的全部方劑記載相比較,結(jié)果如圖3所示。圖中橫坐標(biāo)表示不同的藥味數(shù),縱坐標(biāo)表示含這些藥味數(shù)方劑在全部方劑中所占的比例。為了得出方劑藥味數(shù)分布的一般規(guī)律,將方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中的全部方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì),其中藥味數(shù)在2~30范圍內(nèi)的共有85657首,計(jì)算方劑所含各藥味數(shù)的分布,結(jié)果為上圖中的平滑曲線。3組含十八反中藥方劑的藥味數(shù)分布與一般方劑的藥味數(shù)分布基本相同,主要集中在4~10味藥物每方?？梢?jiàn)含十八反中藥的方劑在藥味數(shù)方面并沒(méi)有顯著的差異。在這一區(qū)段,一般方劑的藥味數(shù)分布較為接近,曲線表現(xiàn)為接近直線。相對(duì)來(lái)說(shuō),3組含十八反中藥的方劑藥味數(shù)分布具有集中的趨勢(shì),含8~9味藥物的方劑較多,其頻數(shù)比例也較一般為高。但3組方劑數(shù)量最多只有1000左右,相比一般方劑超過(guò)85000首的數(shù)量過(guò)小,曲線波動(dòng)性明顯,使得結(jié)論的可靠性有些不足,但從分布趨勢(shì)上可以預(yù)測(cè)含十八中藥的方劑藥味數(shù)有增多的趨勢(shì),可能更多的藥物配伍會(huì)稀釋十八反中藥配伍產(chǎn)生的毒性。三、18-后和負(fù)劑的抗劑禁忌的理解和思考1.關(guān)聯(lián)毒道三酯類(lèi)化合物interpersonal十八反所涉及許多藥味如大戟、芫花、烏頭、藜蘆等,皆為大毒之峻烈藥品,用之不慎或不當(dāng)很容易發(fā)生毒副作用。其中烏頭、附子等的有毒成分是雙酯性的二萜類(lèi)生物堿,其中毒性最大的是烏頭堿(A-conitine),幾毫克就足以致人喪命,且和河豚毒素(屬于神經(jīng)毒素)一樣,口服之后會(huì)導(dǎo)致全身神經(jīng)活動(dòng)(以及肌肉活動(dòng))紊亂,興奮迷走神經(jīng),對(duì)心臟具有興奮刺激作用,導(dǎo)致起搏異常、傳導(dǎo)障礙和各種異位節(jié)律,繼而引起心源性腦缺血綜合征。大戟、甘遂含有大量的大戟二萜醇酯類(lèi)化合物,分屬于16種結(jié)構(gòu)類(lèi)型,其主要毒性成分系巴豆烷型(Tiglianetype)與巨大戟烷型(Ingenanetype)兩種結(jié)構(gòu)母核類(lèi)型的二萜醇酯類(lèi)化合物,易產(chǎn)生刺激性、致炎、促發(fā)致癌[2~4];芫花中所含的芫花酯甲(Yuanhuacin)毒性較大,對(duì)皮膚及黏膜有較強(qiáng)的刺激作用。藜蘆全株有毒,毒素主要為其所含有的生物堿類(lèi)。其中原藜蘆堿(Protoveratrine)毒性最強(qiáng),介藜蘆胺(Jerveramine)次之,它們對(duì)消化道粘膜有強(qiáng)烈的刺激作用,引起惡心、嘔吐以及食道和胃腸炎癥;作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),使大腦先興奮后抑制,出現(xiàn)痙攣、抽搐以及昏睡昏迷等意識(shí)障礙癥狀;刺激延腦迷走神經(jīng)核,使迷走神經(jīng)興奮性增高,導(dǎo)致血壓下降,心率變慢,心律不齊,大量出汗,腸蠕動(dòng)增強(qiáng),呼吸抑制。由于十八反藥物中大多本身具有毒性,因此可能不應(yīng)都?xì)w因于合用后產(chǎn)生的毒性。十八反藥與其它諸藥若配伍不當(dāng)、或用之不慎,以及用于個(gè)別過(guò)敏體質(zhì)等,都有可能導(dǎo)致不良后果?，F(xiàn)代部分實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,十八反藥物有的并不相反,有的是否相反與配伍劑量、劑型、給藥途徑是否得當(dāng)密切相關(guān)。配伍得當(dāng),則“相激而相成”(尤在涇),一戰(zhàn)成功;配伍不當(dāng),則“草石相反,使之迷亂,歷甚刀劍”(孫思邈)?？偠灾?毒藥用于攻邪,用之得當(dāng)則治病,用之不當(dāng)則害命!《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版收錄有毒中藥72味(大毒中藥10種、有毒中藥38種、小毒中藥24種),倘若配伍不當(dāng),也有可能致毒增毒,從而產(chǎn)生“相反”效果,因此,配伍禁忌十八反可能并不局限本草所載的19種藥物。近年已發(fā)現(xiàn)了一些新的具有相反關(guān)系的藥物配對(duì)。據(jù)報(bào)道,麝香的中樞興奮作用可增強(qiáng)莽草、馬錢(qián)子的急性毒性,可使馬錢(qián)子的主要成分士的寧的致死率提高2~7倍;延胡索也可增強(qiáng)馬錢(qián)子的毒性;各種含汞藥物(如朱砂、輕粉、升藥等)無(wú)論何種途徑用藥(注射、口服、外用或交叉用藥途徑),如與含碘藥物(如海藻、昆布等)相遇,均可發(fā)生作用,產(chǎn)生碘化汞,汞離子游離可導(dǎo)致汞中毒等。2.反以毒藥為主,關(guān)注局部大量的古今文獻(xiàn)資料表明,中藥十八反關(guān)乎到用藥安全,被歷代官修本草或醫(yī)家巨著所收載,是中醫(yī)臨床重視和審慎的重要內(nèi)容,從十八反源流分析來(lái)看,除了后世遵古為訓(xùn)禁用之外,也常基于以毒攻毒、相反為用的思想,使用十八反中某些藥對(duì)以治療疑難雜癥,常獲殊效。因此,十八反配對(duì)藥物在什么條件下產(chǎn)生“相反”作用,在什么情況下又可以合用治療疾病,是目前深入研究和揭示中藥十八反實(shí)質(zhì)的首要問(wèn)題。(1)對(duì)正常動(dòng)物的安全性和病理高曉山認(rèn)為十八反是古人在臨床用藥中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,病人處于病理生理狀態(tài),因此十八反應(yīng)限定于專(zhuān)屬的病理生理?xiàng)l件下。廣泛地增加毒性,未必是十八反的普遍規(guī)律。病理生理?xiàng)l件下某些十八反組對(duì)可顯示毒性增強(qiáng),死亡率升高或某些不利于治療的情況。川烏與半夏2∶1配伍,8g生藥·kg-1劑量對(duì)于飼喂甲狀腺粉所致陽(yáng)盛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物耐高溫能力有明顯的抑制作用,顯示較明顯毒性增強(qiáng),而對(duì)正常健康動(dòng)物來(lái)說(shuō),同樣在高溫下生存時(shí)間則較病理模型長(zhǎng)。有人已經(jīng)注意到不同種屬動(dòng)物間的反應(yīng)不同,當(dāng)然,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體會(huì)有更大的差異,因人體還有正邪盛衰的不同。參芪雖然益人,對(duì)于某些病體卻可能有害;烏附雖然有毒,對(duì)于某些病體可能有益。同理,相反配伍對(duì)機(jī)體某些特定的正邪盛衰情況也可能呈現(xiàn)特殊的治療作用。因此,只有在特定的病理生理?xiàng)l件下顯示毒性增強(qiáng)的特點(diǎn),可能為十八反的主流。倘是這樣,則確認(rèn)特定的病理生理?xiàng)l件,就成了中藥十八反當(dāng)務(wù)之急。(2)海藻與甘草配伍對(duì)大鼠血清學(xué)指標(biāo)的影響呂岫華等從現(xiàn)代藥理毒理學(xué)的角度,應(yīng)用腫瘤病毒抗原激活實(shí)驗(yàn)系統(tǒng),體外觀察EBV-EA早期抗原表達(dá)的情況,對(duì)十八反中“戟遂芫俱戰(zhàn)草”的配伍進(jìn)行了藥效學(xué)研究。結(jié)果表明,甘遂與甘草、大戟與甘草、芫花與甘草在各1/2的比例配伍條件下,對(duì)Raji細(xì)胞中EBV-EA抗原表達(dá)的誘導(dǎo)作用均無(wú)增強(qiáng)趨勢(shì),反而在其它配比劑量下,卻有明顯的降低其表達(dá)的誘導(dǎo)作用。說(shuō)明甘遂、大戟和芫花在適當(dāng)?shù)谋壤?均可以和甘草進(jìn)行配伍使用,而且在配伍后,其毒性并未增加,反而明顯減低其毒性。顏輝等觀察海藻、甘草分別以1∶1、2∶1、3∶1的不同比例對(duì)大鼠的毒性作用,結(jié)果表明,海藻與甘草不同比例配伍對(duì)大鼠毛色、進(jìn)食、活動(dòng)、體重、臟器系數(shù)均無(wú)影響,而對(duì)血液系統(tǒng)、肝功能、心肌酶、腎功能、肝藥酶會(huì)產(chǎn)生一定的影響,且與配伍比例有關(guān)。海藻與甘草按1∶1、2∶1配伍對(duì)大鼠血紅蛋白無(wú)影響,而在3∶1時(shí)有降低作用(P<0.05)。1∶1組與2∶1組對(duì)紅細(xì)胞數(shù)有升高作用(P<0.05),而3∶1組對(duì)紅細(xì)胞數(shù)無(wú)影響。1∶1組與2∶1組對(duì)白細(xì)胞無(wú)影響,而3∶1組對(duì)細(xì)胞數(shù)有升高作用。1∶1組與2∶1組對(duì)血清ALT和AST無(wú)影響,3∶1組能使血清中上述二酶水平上升,且上升幅度與比例有關(guān)。各組對(duì)膽紅素都有下降下作用(P<0.01)。1∶1組與2∶1組對(duì)大鼠肝藥酶都有誘導(dǎo)作用,3∶1組無(wú)誘導(dǎo)作用。(3)大手臂、甘草配伍粒徑653楊致禮等將甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻組,藜蘆反細(xì)辛、黨參組,烏頭反半夏、白蘞組,3組相反藥物配伍后分別給小白鼠口服,連續(xù)觀察精神、食欲、糞便72h均正常,而同一劑型改變其給藥途徑,即由口服變腹腔注射,則其毒性大大增強(qiáng)。大戟、甘草0.5+0.5g(1∶1)配伍腹腔注射后24h死亡100%。羅國(guó)龍等將白蘞加制草烏、瓜蔞加制川烏給小白鼠腹腔注射后,半數(shù)致死量(LD50)與單味藥物相比較,毒性顯示有所增加。(4)現(xiàn)用的有效劑量現(xiàn)代大部分研究都忽略了一個(gè)重要的細(xì)節(jié):十八反藥對(duì)的破禁應(yīng)用都是在復(fù)方中與其他藥并用的,我們的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)所應(yīng)用的方劑主要集中在4~10味藥物,與一般方劑比較有藥味數(shù)增多的趨勢(shì),主要集中在8~9味。但是現(xiàn)在的研究只考慮藥對(duì)或者將單味藥與反藥對(duì)比較,并沒(méi)有考慮到含有反藥對(duì)的整個(gè)復(fù)方。禁忌藥對(duì)必然與復(fù)方中的其他藥物產(chǎn)生相互影響,因此,在研究十八反時(shí),還應(yīng)該注意到單藥與禁忌藥對(duì)、禁忌藥對(duì)與其他藥物之間的復(fù)雜關(guān)系。四、中藥十八反的研究意義近些年來(lái),基于文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)和臨床等不同角度對(duì)中藥十八反的研究均有一定進(jìn)展[13~19],但由于受研究策略、實(shí)驗(yàn)思路、設(shè)計(jì)方案及實(shí)驗(yàn)條件等諸多因素影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不盡相同。隨著現(xiàn)代科技水平的發(fā)展,現(xiàn)代藥理學(xué)、數(shù)學(xué)藥理學(xué)、分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、現(xiàn)代藥劑學(xué)、生物信息學(xué)、數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷交融滲透,