制藥工業(yè)工程總體設(shè)計(jì)及工藝技術(shù)

制藥工業(yè)工程總體設(shè)計(jì)及工藝技術(shù)制藥工業(yè)過程的目標(biāo)

通過合理可行的工程設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)制藥工業(yè)過程的目標(biāo)。在藥物合成、提取以及制劑的工業(yè)過程，要求能量消耗和產(chǎn)生的廢物必須達(dá)到既實(shí)際又經(jīng)濟(jì)的最小值，藥品質(zhì)量的可靠性、穩(wěn)定性和療效達(dá)到最大化，并且，絕不能大量產(chǎn)生短期或長期對操作人員或公眾有毒害的物質(zhì)。本章目錄第一節(jié)制藥工程總體設(shè)計(jì)策略第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)第三節(jié)PID圖與設(shè)備安裝設(shè)計(jì)(案例教學(xué)）第四節(jié)藥廠廠區(qū)布置（自學(xué)）(圍繞生產(chǎn)藥品的車間工藝技術(shù)，簡單介紹：工程設(shè)計(jì)工作流程和內(nèi)容與深度；重點(diǎn)介紹：（舉例展示）制藥工藝流程（圖）設(shè)計(jì)本章話題

在藥物化學(xué)課中有介紹討論“解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥”的一節(jié)課，其中說到：鄰乙酰氧基苯甲酸，又名Asprin?！?。①本品合成的主要原料為水楊酸，經(jīng)乙?；纯芍频?。②……；遇濕氣即緩緩水解成水楊酸及醋酸?！?。③用醋酐作?；瘎?，在?；^程中生成一種乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物，這些微量雜質(zhì)是引起哮喘、蕁麻疹等的過敏源物質(zhì)。在藥劑學(xué)課中有介紹討論固體片劑的一節(jié)課，其中講到阿司匹林片制備需要用淀粉漿將阿司匹林粉混合制粒，然后干燥、過篩、壓片。根據(jù)此信息，你將如何開展Asprin的合成工藝或制劑工藝設(shè)計(jì)，你將如何做好質(zhì)量控制工作？你做的設(shè)計(jì)和控制如何？計(jì)算、設(shè)計(jì)與繪圖三者之間的關(guān)系如何？

相同的制備方法因生產(chǎn)中采用不同的設(shè)備裝置會(huì)影響各單元操作步驟先后次序安排-流程設(shè)計(jì)。為了實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)穩(wěn)定和生產(chǎn)系統(tǒng)安全，需要配置有控制點(diǎn)及控制措施（裝置）-顯示與控制（自控）設(shè)計(jì)。為了滿足物料轉(zhuǎn)移裝置和/或管道管件內(nèi)無積料的（保證質(zhì)量的）工程要求，需要有相應(yīng)的設(shè)備與設(shè)施的布置位置及方式-車間布置設(shè)計(jì)。

為了實(shí)現(xiàn)工業(yè)目標(biāo)（合理、合法），設(shè)計(jì)是必要的和必須的。

第二章制藥工程與工藝設(shè)計(jì)第一節(jié)制藥工程總體設(shè)計(jì)策略1.1制藥工程總體設(shè)計(jì)

制藥工程總體設(shè)計(jì)-基礎(chǔ)設(shè)計(jì)或由專利商承擔(dān)的工藝包設(shè)計(jì)，又稱項(xiàng)目規(guī)劃或GMP方案設(shè)計(jì)，它是一個(gè)獨(dú)立的設(shè)計(jì)。依我國現(xiàn)行行政法規(guī)，制藥工程總體設(shè)計(jì)是藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的基本依據(jù)之一。第一節(jié)制藥工程總體設(shè)計(jì)策略1.1制藥工程總體設(shè)計(jì)

工藝方案（流程）的確定與設(shè)計(jì)是總體設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵和主體，故總體設(shè)計(jì)任務(wù)通常是由工藝專業(yè)主導(dǎo)完成的。

形成的設(shè)計(jì)文件是下階段工程設(shè)計(jì)的依據(jù)和生產(chǎn)技術(shù)的保證基礎(chǔ)。

設(shè)計(jì)可采用決策式與洋蔥頭式模型相結(jié)合的策略展開。1.1制藥工程總體設(shè)計(jì)

具體內(nèi)容-解決工程項(xiàng)目（裝置）建設(shè)的總體部署和重大原則問題，達(dá)到優(yōu)化廠區(qū)總平面布置、優(yōu)化輔助生產(chǎn)設(shè)施、優(yōu)化系統(tǒng)工程的設(shè)計(jì)方案、控制工程規(guī)模、確定工程設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計(jì)原則和技術(shù)條件。

具體要求-根據(jù)GMP規(guī)范和批準(zhǔn)的可行性研究報(bào)告或設(shè)計(jì)任務(wù)書開展設(shè)計(jì)，為開展施工圖設(shè)計(jì)創(chuàng)造條件，以實(shí)現(xiàn)對建設(shè)項(xiàng)目人財(cái)物和資源總耗量的控制目標(biāo)。第一節(jié)制藥工程總體設(shè)計(jì)策略1.2總體設(shè)計(jì)的任務(wù)與程序

(任何一個(gè))工程總體設(shè)計(jì)的主要任務(wù)可以用一定、二平衡、三統(tǒng)一、四協(xié)調(diào)和五確定來描述。。①一定：確定設(shè)計(jì)主項(xiàng)及設(shè)計(jì)分工；②二平衡：提出工廠的物料、燃料和能量平衡；③三統(tǒng)一：統(tǒng)一設(shè)計(jì)指導(dǎo)思想，統(tǒng)一原始資料、設(shè)計(jì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一公用工程設(shè)計(jì)原則和參數(shù)；④四協(xié)調(diào)：協(xié)調(diào)工藝及公用工程參數(shù)，協(xié)調(diào)設(shè)計(jì)內(nèi)容、深度、規(guī)范、規(guī)定，協(xié)調(diào)環(huán)境保護(hù)原則，協(xié)調(diào)生活及輔助設(shè)施的規(guī)模；⑤五確定：確定總體工藝流程，確定凈化區(qū)域與級別，確定總體平面布置，確定總定員數(shù)與總投資估算，確定總進(jìn)度。1.2總體設(shè)計(jì)的任務(wù)與程序

總體設(shè)計(jì)工作程序①依據(jù)任務(wù)和用戶要求及規(guī)范等，研究并確定工藝流程。

②進(jìn)行詳細(xì)的工藝設(shè)計(jì)、設(shè)備設(shè)計(jì)、凈化分區(qū)（平面布置方案）和建筑等設(shè)施的設(shè)計(jì)；同時(shí)，必須添加控制系統(tǒng)并進(jìn)行詳細(xì)的危險(xiǎn)性可操作分析。③完成其他設(shè)計(jì)任務(wù)，最終形成優(yōu)化的總體設(shè)計(jì)。

常常被設(shè)計(jì)人員輕視！根據(jù)任務(wù)圍繞功能分區(qū)，切勿成長廊包間式！原料包裝材料儲(chǔ)存生產(chǎn)灌裝包裝成品儲(chǔ)存質(zhì)量控制●藥物生產(chǎn)過程的一般構(gòu)成第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)2.1.概述通常，工藝設(shè)計(jì)的依據(jù)是經(jīng)批準(zhǔn)的可行性研究報(bào)告、（工藝包）總體設(shè)計(jì)、工程設(shè)計(jì)合同書及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料。從產(chǎn)品的形式來看制藥工藝有原料藥生產(chǎn)工藝和制劑生產(chǎn)工藝，相應(yīng)的有原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)和制劑工藝設(shè)計(jì)。

對其中過程設(shè)計(jì)是從全系統(tǒng)考慮出發(fā)設(shè)計(jì)的，其不同于單元設(shè)備的設(shè)計(jì)，對系統(tǒng)中某一單元設(shè)備設(shè)計(jì)的結(jié)論不一定適合整個(gè)制藥過程設(shè)計(jì)。制藥過程創(chuàng)新性設(shè)計(jì)是建立在遵循并符合法規(guī)的基礎(chǔ)上的，一項(xiàng)令人滿意的制藥過程設(shè)計(jì)必定是創(chuàng)造性和規(guī)范性的有機(jī)結(jié)合。你知道這張圖是如何繪制的嗎？帶控制點(diǎn)的中藥提取工藝流程圖⑴中藥提取工藝流程方案投料煮提①自動(dòng)控制煮提加水量②自動(dòng)加熱、溫度控制③藥液堵料判斷及排除④出料控制⑤二次煮提出渣板框過濾藥液儲(chǔ)存濃縮①進(jìn)料②濃縮③出料收膏④消泡

采用連續(xù)進(jìn)料控制，用連續(xù)的液位計(jì)檢測控制蒸發(fā)室的液位。

自動(dòng)加熱和亞沸騰控制是提取過程控制中的關(guān)鍵控制。一次煮提出料完成后，系統(tǒng)重復(fù)自動(dòng)控制煮提加水

自動(dòng)加熱、溫度控制

出料控制等操作，進(jìn)行二次煮提。

藥液中含有大量的皂苷，在蒸發(fā)室內(nèi)真空度驟然增大或物料中含有空氣，尤其是在采用真空進(jìn)料方式極易產(chǎn)生泡沫，要求真空度和溫度協(xié)同控制，使整個(gè)濃縮過程連續(xù)平穩(wěn)。⑵關(guān)鍵過程操作⑶監(jiān)測控制方法⑷帶控制點(diǎn)的中藥提取工藝流程圖繪制PID圖即帶控制點(diǎn)的工藝流程圖，它與車間設(shè)備布置圖的設(shè)計(jì)都是工程施工圖設(shè)計(jì)的最重要的組成部分。完成物料衡算和設(shè)備選型后

①先擺出提取罐、回流冷凝器、油水分離器，用物料線連接，

②擺出濾液過濾器、接受罐，并用物料管線連接

③添加物料轉(zhuǎn)移用泵

④添加生產(chǎn)過程各控制點(diǎn)以及質(zhì)量各控制點(diǎn)并點(diǎn)加現(xiàn)場直讀儀表、傳感器-遠(yuǎn)傳儀表以及閥門和管件

⑤編定設(shè)備位號

⑥管道標(biāo)注⑸工藝平面布置與圖紙繪制設(shè)備間距（工藝操作、設(shè)備維修、物流與人員安全）設(shè)備位置與方向（工藝操作和物料轉(zhuǎn)移方便程度，管程和轉(zhuǎn)移路程最短）（6）車間立面布置圖設(shè)備上下間距（操作、設(shè)備維修、物料轉(zhuǎn)移）過程控制—出渣（7）工藝配管圖繪制施工圖設(shè)計(jì)是為了滿足建筑施工、設(shè)備、儀表、電氣及管道等安裝、設(shè)備的制作以及控制工程建設(shè)造價(jià)的要求。施工圖設(shè)計(jì)是把初步設(shè)計(jì)中確定的設(shè)計(jì)原則和設(shè)計(jì)方案，根據(jù)建筑安裝工程或設(shè)備制作的需要，進(jìn)一步具體化。把工程設(shè)計(jì)各個(gè)組成部分的布置和主要施工方法，以圖樣及文字的方式加以確定，并編制設(shè)備、材料明細(xì)表。施工圖設(shè)計(jì)可作為生產(chǎn)準(zhǔn)備的依據(jù)。通常，由文字說明、表格和圖紙三部分組成。URS（userrequirementspecification）即用戶需求說明，是指使用方對設(shè)備、廠房、硬件設(shè)施系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說明，這個(gè)需求綜合根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等提出自己具體的方案。2.3工藝設(shè)計(jì)的原則以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)潛力提高以及原料和能量消耗降低為目標(biāo)，同時(shí)，保證生產(chǎn)過程的安全和環(huán)境的改善以及對環(huán)境的有害影響減少。采用注冊確認(rèn)的原藥的合成方法、或生物轉(zhuǎn)化或提取分離方法與工藝，藥劑的加工方法與工藝。結(jié)合用戶需求（URS）和用戶操作習(xí)慣，進(jìn)行生產(chǎn)過程技術(shù)方案的優(yōu)化，符合相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和GMP等規(guī)范。設(shè)計(jì)前期工作工藝設(shè)計(jì)階段開展工藝設(shè)計(jì)

向有關(guān)專業(yè)提設(shè)計(jì)條件●項(xiàng)目建議書（含總體規(guī)劃）●可研報(bào)告●項(xiàng)目標(biāo)書●合同談判●接受設(shè)計(jì)條件●消化設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料●定流程方案●計(jì)算與分析●設(shè)備放大設(shè)計(jì)與選型●輔助和公用系統(tǒng)方案及其計(jì)算●編制設(shè)備清單等●條件及相關(guān)表格●生產(chǎn)操作原則和安全規(guī)程指南●三廢排放一覽表2.4工藝設(shè)計(jì)方法工作程序一般地，在制藥工藝設(shè)計(jì)過程中，首先要取得項(xiàng)目的商業(yè)和技術(shù)文件資料等設(shè)計(jì)技術(shù)條件，然后開展工藝設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)過程中向相關(guān)專業(yè)提供設(shè)計(jì)條件，完成全部工藝設(shè)計(jì)（包括PID工藝流程圖、車間平立面布置圖等）工作。工藝專業(yè)向各個(gè)專業(yè)提供的相關(guān)設(shè)計(jì)條件相關(guān)專業(yè)意見反饋文字?jǐn)?shù)據(jù)資料主要生產(chǎn)工藝配置圖基礎(chǔ)條件圖工藝流程圖

工藝專業(yè)有責(zé)任和義務(wù)向相關(guān)設(shè)計(jì)專業(yè)提供配合設(shè)計(jì)的條件和要求，作為相關(guān)專業(yè)設(shè)計(jì)的依據(jù)，以保證其它專業(yè)的設(shè)計(jì)能夠在工藝專業(yè)正式開展設(shè)計(jì)作業(yè)的同時(shí)開展平行設(shè)計(jì)作業(yè)。2.4工藝設(shè)計(jì)方法

工藝流程設(shè)計(jì)依據(jù)開發(fā)的技術(shù)選擇工藝路線邊設(shè)計(jì)邊進(jìn)行工藝工程方案的優(yōu)化完成工藝流程設(shè)計(jì)由于對人體生理、材料科學(xué)，以及有其它成分存在時(shí)藥物與人體間相互作用等知識(shí)的匱乏，一種具有不同的成分和物理化學(xué)性質(zhì)的藥劑的設(shè)計(jì)和采用何種路徑生產(chǎn)，無論在理論還是在實(shí)踐上，都是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

工藝流程設(shè)計(jì)過程與要求工藝包手冊設(shè)備樣本確定工藝技術(shù)方案任務(wù)接收工藝包成熟技術(shù)文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)知識(shí)經(jīng)驗(yàn)繪制工藝流程框圖工序組成要素控制要點(diǎn)檢測驗(yàn)證項(xiàng)計(jì)算、放大設(shè)計(jì)與設(shè)備選型數(shù)據(jù)和參數(shù)基礎(chǔ)知識(shí)經(jīng)驗(yàn)過程流程圖設(shè)備、管線帶控制點(diǎn)工藝流程圖結(jié)合工藝條件與安全和環(huán)境控制要求在設(shè)備和管線上配置相應(yīng)的檢測控制裝置儀表車間布置圖●無菌藥品生產(chǎn)的基本組成要素純化水用于非無菌操作玻璃瓶原料與過程用具清洗與除熱原干熱滅菌蒸汽滅菌無菌操作▲混合▲灌裝▲加塞封口▲無菌檢查▲隔離技術(shù)▲其它汽化雙氧水發(fā)生器凍干機(jī)終端滅菌設(shè)備注射用水制備純蒸汽發(fā)生器水處理飲用水注射用水系統(tǒng)純蒸汽系統(tǒng)產(chǎn)品產(chǎn)品工藝流程方案分析工藝流程方案分析原輔料溫度、真空度＋時(shí)間CIP、SIP●檢查/驗(yàn)證項(xiàng)目稱量微粒＋微生物過濾器滅菌在線清潔＋在線滅菌過濾器滅菌＋完好性清潔滅菌程序裝量核查水分及其它指標(biāo)標(biāo)簽數(shù)量平衡稱重藥液配制除菌過濾接收容器冷凍干燥充氮壓塞＋壓鋁蓋檢漏貼簽成品包裝灌裝＋半壓塞氮?dú)庾⑸溆盟?0℃循環(huán)接受容器瓶子膠塞0.2μm過濾

0.2μm過濾

清潔、滅菌清洗去熱原320℃×5min滅菌121℃×30min●

凍干粉針工藝流程控制流程框圖操作工序研究各單元操作方式與設(shè)備選型工藝放大試驗(yàn)設(shè)備放大設(shè)計(jì)與冷模試驗(yàn)獲得混合與傳熱強(qiáng)度等參數(shù)確定設(shè)備結(jié)構(gòu)與規(guī)格（選型）獲得生產(chǎn)尺度下質(zhì)量變化數(shù)據(jù)與規(guī)律確定單元操作工藝參數(shù)工藝流程優(yōu)化生產(chǎn)工藝技術(shù)初步工藝流程圖工藝流程圖過程工程放大試驗(yàn)研究2.4工藝設(shè)計(jì)方法-工藝放大設(shè)計(jì)流程首先進(jìn)行工藝路線的選擇；然后……

應(yīng)設(shè)有與檢查和驗(yàn)證項(xiàng)配套的生產(chǎn)過程監(jiān)控點(diǎn)和質(zhì)量監(jiān)測點(diǎn)！

操作工序的研究與確定

①依據(jù)單元操作要求，根據(jù)小試合成（制備）操作步驟進(jìn)行分解或整合為工藝操作工序。

對于轉(zhuǎn)化率低的合成反應(yīng)工序不僅要安排有溶劑回收、產(chǎn)品分離純化工序及對應(yīng)的設(shè)備，還要有原料回收工序及套用給料設(shè)施（中間罐及物料泵或其他輸送設(shè)備等）。

②基于小試樣品質(zhì)量與原料的關(guān)系分析，決定是否引入原料精制處理等工序，優(yōu)化工藝操作工序。③基于規(guī)?；a(chǎn)的設(shè)備尺度效應(yīng)的工程分析，決定是否增加反應(yīng)物料的預(yù)熱或預(yù)混等輔助工序，確定工藝操作工序。減少或杜絕工作程序往返交叉，避免人物流交叉，防止原材料、半成品等交叉污染和混雜。

在工藝流程方案的優(yōu)化時(shí)，要注意

工藝流程圖車間（功能）平面布置圖

●設(shè)計(jì)是制藥企業(yè)獲得許可運(yùn)行證書－通過GMP認(rèn)證－的基礎(chǔ)，驗(yàn)證確認(rèn)的依據(jù)。