四逆湯的藥理作用研究進展

四逆湯的藥理作用研究進展

四逆湯是東漢末年張仲景醫(yī)學圣人創(chuàng)造的。最初的方劑主要用于治療陽虛、陰虛、寒冷和陰寒。現(xiàn)代對四逆湯在臨床應用的療效觀察和大量的動物實驗研究均表明,四逆湯對高脂血癥、動脈粥樣硬化有較好的治療效果,對動物免疫調(diào)節(jié)、心肌缺血、低氧、降低實驗性高血壓、保護腸黏膜及腦缺血等都具有良好的治療效果?，F(xiàn)將近年來有關(guān)四逆湯的藥理研究綜述如下。1逆湯的免疫作用機制通常認為糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制免疫反應,抑制細胞生長等作用。而糖皮質(zhì)激素的作用通過相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能來表達。巨噬細胞吞噬功能和血清溶菌酶是機體防御機制中的重要組成部分,在吞噬、消化,排除病因上發(fā)揮著強有力的作用。機體在非生理狀態(tài)時,尤其是免疫功能處于低下狀態(tài),四逆湯具有促進巨噬細胞吞噬功能和增加血清溶菌酶的調(diào)節(jié)作用。T、B淋巴細胞是體內(nèi)的免疫活性細胞,四逆湯對T細胞介導的免疫應答亦有促進和調(diào)節(jié)的作用,而對B細胞介導的免疫應答有抑制作用。此結(jié)果提示四逆湯的免疫藥理作用是多方面的。在臨床上所呈現(xiàn)出的抗感染療效,是通過增強巨噬細胞活性,增加血清溶菌酶的含量、調(diào)動T細胞活化增殖,促進細胞免疫功能,同時抑制B細胞活化增殖、發(fā)揮糖皮質(zhì)樣抗炎作用而實現(xiàn),但四逆湯對T、B淋巴細胞增殖反應不同影響的內(nèi)在聯(lián)系有待進一步探討。2抗氧化還原txb2動脈粥樣硬化是心、腦血管病的主要病理基礎(chǔ),而高脂血癥是動脈粥樣硬化形成的主要因素,在血管內(nèi)壁粥樣硬化斑塊部位,6-酮-前列腺素1α(6-Keto-PGF1α)合成減少,且不能完全釋放到循環(huán)血液中,而內(nèi)皮細胞源性TXB2合成增加。同時高脂血癥可引起內(nèi)皮細胞損傷,血小板活性增強,導致脂質(zhì)過氧化物(LPO)生成增加。過氧化脂質(zhì)既能減少血管壁合成6-Keto-PGF1α,又可增加TXB2產(chǎn)生,使TXB2/6-Keto-PGF1α比值增高,進而形成AS。生物體在需氧代謝過程中的氧化還原反應伴有超氧陰離子自由基(O2-)、H2O2及OH等生成,O2-和OH可以引發(fā)生物膜多不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應,損傷膜結(jié)構(gòu)及其功能。體內(nèi)存在酶及非酶類清除自由基的完整體系,當自由基代謝失衡時,則需要補充外援性抗氧化劑輔助或治療。現(xiàn)代藥理研究表明:四逆湯及其各成分提取液均對超氧陰離子自由基(O2-)有較強的清除能力,且濃度與清除率呈顯著劑量依賴性關(guān)系,在一定濃度范圍基本呈線性關(guān)系。大量研究證實,四逆湯具有顯著的抗動脈粥樣硬化的作用。四逆湯能明顯減緩主動脈動脈粥樣硬化程度,使斑塊面積縮小,減輕內(nèi)膜增厚水平,減少內(nèi)膜的脂質(zhì)斑塊面積,并減少凋亡泡沫細胞數(shù)量。實驗表明,四逆湯可明顯縮小主動脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積,降低血脂、載脂蛋白B(apoB)及血漿內(nèi)皮素(ET)濃度,提高血清一氧化氮(NO)及載脂蛋白A(apoA)含量,且與四逆湯劑量呈一定的量效依賴關(guān)系。故四逆湯良好的抗AS作用,主要機制為調(diào)節(jié)脂代謝、保護血管內(nèi)皮細胞功能完整,其抗AS作用與降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、apoB等脂代謝指標中AS的危害因子,提高AS的保護因子apoA的含量有關(guān)。3保護心肌組織中cu-znsod自由基損傷是心肌缺血損傷的主要機制之一?；钚匝跏菍е氯毖?再灌注損傷的重要機制之一,而抗氧化酶可清除機體內(nèi)的活性氧,從而發(fā)揮保護作用?？寡趸赴ǔ趸锲缁?SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSIIpx-1)等。SOD包括3種類型:存在于胞漿中的Cu-Zn-SOD,線粒體中的銅-鋅超氧歧化酶(Mn-SOD)和細胞外的Ec-SOD。四逆湯煎劑的主要成分烏頭類生物堿,能明顯升高缺血-再灌注局部心肌組織的(Cu-ZnSOD)mRNA含量,增強Cu-ZnSOD基因的表達,不但升高機體和局部組織的SOD的活性,而且也提高心肌局部組織SOD的含量,從而發(fā)揮清除自由基、保護體外循環(huán)心肌缺血-再灌注損傷的作用。吳偉康等應用基因表達譜芯片觀察四逆湯對小鼠心肌缺血后基因表達影響,小鼠缺血后有33條基因表達下調(diào),70條基因表達上調(diào)。四逆湯可通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達來抑制心肌細胞的凋亡。四逆湯對離體心冷缺血、熱缺血再灌注損傷均有顯著的保護作用。四逆湯除了能增加供心ATP合成外,還可以增加ATP儲備,使整個熱缺血和冷保存過程中ATP均能保持一個較高水平,從而使ATP含量在再灌注前及再灌注后均明顯高于對照組;四逆湯能使心肌細胞迅速利用氧,恢復氧化磷酸化功能,使心肌ATP合成增加,使再灌注后心肌耗氧量明顯高于對照組在恢復血氧供應后,從而達到保護心肌的目的。4逆湯對bcl-2表達的影響四逆湯對局部腦缺血大鼠具有顯著的保護作用,其作用機制可能與四逆湯能對抗腦缺血引起的氧化損傷,減少神經(jīng)酞胺的生成量,抑制baxmRNA的轉(zhuǎn)錄及其蛋白的表達、增加Bcl-2蛋白的表達有關(guān)。四逆湯能明顯減少腦缺血大鼠的腦含水量、MDA含量、神經(jīng)酞胺含量,且bax基因在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的表達明顯低于缺血模型組(P<0.05或P<0.01),神經(jīng)功能評分、SOD活性、Bcl-2蛋白的表達高于缺血模型組(P<0.05或P<0.01)。四逆湯能減少局部腦缺血大鼠的腦組織神經(jīng)酰胺含量,抑制bax基因在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平的表達,對抗促細胞凋亡的因素,促進神經(jīng)細胞存活,從而減輕腦缺血損傷,并且四逆湯長期給藥可以有效預防腦梗死再發(fā)生。5逆湯的臨床作用金明華等以開搏通作為時照,用四逆湯治療冠心病伴左心室肥厚患者30例,觀察四逆湯對其左心室肥厚及左心功能的影響研究表明,四逆湯對左心功能具有改善作用,在提高心輸出量、降低前負荷方面作用明顯。四逆湯能明顯對抗阿霉素(ADR)的酶抑制作用,可使ADR所致心力衰竭大鼠心肌細胞線粒體Na+-K+-ATP酶活力顯著升高,使Ca2+ATP酶活力升高,從而保護線粒體膜,減少線粒體的腫脹程度,減少線粒體丙二醛(MDA)的生成,減輕線粒體膜的脂質(zhì)過氧化損傷。四逆湯可能是從減少氧化損傷,抑制線粒體膜的脂質(zhì)過氧化反應,保護線粒體功能等方面來保護心肌細胞。但其詳細機制仍需仔細探討。四逆湯具有抗休克作用,對休克大鼠有強心升壓作用,不僅對大鼠心肌有保護作用,對血管也有調(diào)節(jié)作用,且能明顯提高供心抗缺血能力,延長供心保存的時限。此外,四逆湯能明顯延長實驗性燙傷休克小鼠的存活時間。6逆湯治療高血壓大鼠血壓指標雙高血壓發(fā)生發(fā)展是由縮血管活性物質(zhì)和舒血管活性物質(zhì)分泌失衡,引起阻力血管的收縮、痙攣、血壓升高,直至發(fā)生血管結(jié)構(gòu)的改變,其主要特征之一是靶器官平滑肌細胞增生,同時出現(xiàn)細胞凋亡。楊學偉等以雙腎動脈夾閉法建立腎性高血壓大鼠模型,應用四逆湯灌胃治療2周,測量血漿及腎組織中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的含量,腎組織細胞凋亡情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)四逆湯能明顯降低血壓,降低AngⅡ表達水平,顯著升高CGRP表達水平,明顯減少腎小球凋亡陽性細胞數(shù)。故四逆湯可能通過協(xié)調(diào)腎血管性高血壓大鼠血漿和腎組織中血管活性物質(zhì)AngⅡ和CGRP的水平,調(diào)節(jié)局部組織AngⅡ、iNOS、TNF-α等凋亡刺激因子的表達,清除缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的自由基和改善缺氧組織的能量代謝,而對缺血腎組織起保護作用,發(fā)揮其血壓調(diào)節(jié)和保護高血壓靶器官的作用。7腸黏膜屏障的損害失血性休克發(fā)生后,分布在絨毛頂部的小腸上皮細胞是小腸組織最先受損的細胞。高代謝的功能狀態(tài)使得線粒體對缺氧非常敏感,在缺血過程中,其變化比其他細胞器的變化更顯著。腸缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)損傷不僅可以引起腸組織的損害,而且因腸黏膜屏障的損害導致其他組織器官損害,它是多臟器功能障礙綜合征(multiplyorgandysfunctionsyndrome,MODS)的重要病因?qū)W基礎(chǔ)及中心環(huán)節(jié)。因此,防治腸黏膜屏障的損害極為重要。當I/R小腸上皮細胞受損較為嚴重。大鼠腸缺血1h再灌3h后,電鏡顯示小腸微絨毛腫脹,短而粗,部分甚至全部脫落。丙二醛(MDA)含量增高,鞘磷脂酶(SMase)基因表達增強等征象。相關(guān)的研究表明,應用四逆湯預處理后,可使小腸微絨毛、線粒體受損情況明顯輕于模型組,并能增加線粒體數(shù),對腸I/R后小腸上皮細胞的保護作用無明顯的量效關(guān)系。劉克玄等研究證實,四逆湯預處理后凋亡指數(shù)明顯低于模型組,四逆湯具有抗I/