ICU患者如何關注念珠菌感染(彭)

ICU患者如何關注

念珠菌感染？2012.07.04SCOPE：NosocomialBloodstreamInfectionsinUSHospitals:Analysisof24,179CasesClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17ICU感染流行病學全球調(diào)查(EPIC

II)2007年5月7日0:00-24:00全球75個國家，1265間ICU，14414位ICU患者感染流行病學調(diào)查，并做2月隨訪Jean-LouisVincent.JAMA.2009;302(21):2323-2329感染概率：13796位成人患者，7087位感染，感染率51%。微生物學培養(yǎng)：62%革蘭氏陰性菌

47%革蘭氏陽性菌

19%真菌治療情況：9084（71%）患者使用抗細菌藥物進行預防或治療16%的感染患者進行抗真菌治療。細菌流行病學監(jiān)測與分布4院內(nèi)真菌感染的病原體以念珠菌居多，各臨床科室發(fā)病率有所不同CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53普通病房血液惡性腫瘤骨髓移植HIV新生兒監(jiān)護病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌屬8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年間美國IFD病原體在各臨床科室的分布(%)侵襲性真菌感染的流行病學

---念珠菌和曲霉是院內(nèi)深部真菌感染主要的病原體*其它酵母包括6例馬拉色菌屬

，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉

ICU念珠菌血癥的病原學InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ClinicalMicrobiologyReviews.2007;20(1):133–163.危險因素可能的作用機制抗微生物治療、抗生素的數(shù)量及療程促進真菌定植、提供進入血管的路徑糖皮質(zhì)激素免疫抑制年齡免疫抑制化療免疫抑制、粘膜損傷惡性腫瘤免疫抑制念珠菌定植跨粘膜遷移胃酸抑制定植及遷移埋置導管直接進入血管路徑中央靜脈導管、血壓感受器污染物全胃腸外營養(yǎng)直接進入血管路徑、高糖血癥、輸注物污染粒細胞缺乏免疫抑制外科手術(胃腸道）感染途徑、直接進入血管機械通氣感染途徑腎移植/血液透析感染途徑、免疫抑制營養(yǎng)不良免疫抑制院內(nèi)或ICU住院時間暴露于致病原、暴露于其它危險因素疾病嚴重程度免疫抑制、侵襲性治療手段侵襲性念珠菌感染的危險因素提要侵襲性念珠菌感染的危險因素非白念珠菌感染的流行病學和危險因素侵襲性念珠菌感染預測：評分有用嗎？2010ATS侵襲性真菌感染治療更新提要侵襲性念珠菌感染的危險因素非白念珠菌感染的流行病學和危險因素侵襲性念珠菌感染預測：評分有用嗎？2010ATS侵襲性真菌感染治療更新Infection2006;34:322–327各危險因素的OR值12312345451990-2000年回顧性隊列研究IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.危重癥患者常同時存在多種危險因素患者百分比臨床常見的危險因素ICU患者中常見的風險因素中心靜脈置管胃腸穿孔腹部手術胰腺炎燒傷糖尿病延長的機械通氣ICU住院期延長疾病嚴重程度增加接受廣譜抗生素治療接受胃腸外營養(yǎng)皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫抑制劑血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63ICU侵襲性念珠菌感染的危險因素中性粒細胞減少癌癥化療使用廣譜抗生素念珠菌定植血液透析或腎衰竭中心靜脈導管胃腸外營養(yǎng)嚴重疾病機械通氣手術年齡IntensiveCareMed(2009)35:55–62侵襲性念珠菌感染的危險因素非白念珠菌感染的流行病學和危險因素侵襲性念珠菌感染預測方法2010ATS侵襲性真菌感染治療更新PfallerMA,JClinMicrobiol.2005Dec;43(12):5848-59.

10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分離率(%)0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%1997－199819992000200120022003光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌念珠菌感染的流行病學：

--非白念珠菌感染呈上升趨勢全球念珠菌監(jiān)測數(shù)據(jù)（ARTEMISDISK）：分析1997年-2003年間全世界127個醫(yī)學中心收集的來自患者各部位的140,767株酵母菌JCM,2010,48(4):1366–1377全球念珠菌監(jiān)測數(shù)據(jù)（ARTEMISDISK）：分析1997年-2007年間全世界142個醫(yī)學中心收集的來自患者各部位的256,882株念珠菌念珠菌感染的流行病學：

--非白念珠菌感染呈上升趨勢菌株分布（%）地理差異亞太歐洲北美拉美非洲/中東白念64.467.948.951.867.1光滑12.611.321.17.48.8熱帶11.74.97.313.26.6近平滑7.44.213.610.36.0克柔1.23.43.11.41.6念珠菌感染的流行病學：

--不同國家與地區(qū)念珠菌分布存在差異JCM,2010,48(4):1366–1377全球念珠菌監(jiān)測數(shù)據(jù)（ARTEMISDISK）：分析1997年-2007年間全世界142個醫(yī)學中心收集的來自患者各部位的256,882株念珠菌亞洲部分國家和地區(qū)念珠菌分布狀況%Int.JAntimicrobialAgents2009;34:205–209念珠菌感染的流行病學：

--不同國家與地區(qū)念珠菌分布存在差異中國念珠菌分布狀況浙醫(yī)一附院ICU（2002-2006）:共208份血培養(yǎng)陽性標本程旭萍,方強等，中國急救醫(yī)學2009.29（1）：13-16念珠菌血癥白念與非白念患者比例：52.7%vs47.3%念珠菌感染的流行病學：

--不同國家與地區(qū)念珠菌分布存在差異CID2009:48(15):1695-1703北美地區(qū)念珠菌分布現(xiàn)狀2004-2008年美國23個醫(yī)學中心：2019例確診念珠菌血癥白念：非白念=45.6%：54.4%念珠菌感染的流行病學：

--不同國家與地區(qū)念珠菌分布存在差異LeroyO,etal.,

CriticalCare2010,14:R98歐洲念珠菌分布狀況2005-2006年法國101個ICU（內(nèi)科和外科）：136例念珠菌血癥念珠菌血癥白念與非白念患者比例：57.4%vs42.6%

念珠菌感染的流行病學：

--不同國家與地區(qū)念珠菌分布存在差異CID2004;39:309–17對1890例念珠菌血流感染的回顧性研究白念與非白念血流感染的臨床預后差異---非白念珠菌感染的粗死亡率相對較高非白念感染與念珠菌血癥的死亡相關在多變量分析中，由非白念引起的念珠菌血癥是危重病人死亡的獨立危險因素OR=6.7,95%CI:1.2–37.7,P=0.032001-2005年希臘雅典1家3級教學醫(yī)院ICU病房報告的56名確診念珠菌血癥患者進行單變量和多變量分析DimopoulusG,AnesthAnalg2008;106:523?9參數(shù)白念珠菌血癥N=72,n非白念珠菌血癥N=56,np

值男性5229.014糖尿病154.044血液腫瘤512.02粒細胞缺乏(<500cells/ml)410.043使用過氟康唑310.016HongKongMedJ2009;15:255-61非白念珠菌感染的危險因素1998年1月-2006年12月香港威爾士王子醫(yī)院ICU報告的128名確診為念珠菌血癥患者的基線特征分析香港威爾士王子醫(yī)院ICU中8年的念珠菌血癥發(fā)病率YapHY.HongKongMedJ2009;15:255-61非白念珠菌感染的危險因素：

--非白念珠菌的增加可能與氟康唑使用有關CID2008:46(15):1206-1213參數(shù)OR值*(95%CI)p中心靜脈導管時間1.95(1.10-3.47)0.01氟康唑使用11.6(2.28-58.8)<0.001胃腸外營養(yǎng)時間0.16(0.05-0.47)0.009OR值：與白念珠菌感染相比1995-2005年美國波士頓2所ICU中報告的146名確診念珠菌血癥患者進行多變量分析非白念珠菌感染的危險因素：

--不同的研究存在差異CritCareMed2008;36:2034–20392001年8月-2004年7月澳大利亞37所ICU中報告的183名確診為院內(nèi)獲得性念珠菌血癥患者多變量分析參數(shù)OR值*(95%CI)p近期抗真菌治療4.60(1.36-15.53)0.01近期胃腸手術2.87(1.68–4.91)<0.001靜脈用藥11.37(1.17–110.19)<0.04年齡（每增長10歲）1.19(1.02–1.39)0.03OR值：與白念珠菌感染相比非白念珠菌感染的危險因素：

--不同的研究存在差異2002年1月-2003年12月西班牙巴塞羅那14所醫(yī)學中心報告的339名確診為念珠菌血癥患者多變量分析OR值：與白念珠菌感染相比ClinMicrobiolInfect2010;16:1676–1682參數(shù)OR值*(95%CI)p骨髓移植10.8(1.31–90.01)0.027氟康唑暴露a4.47(2.12–9.43)<0.001新生兒監(jiān)護4.42(1.63–12.04)0.004抗生素使用b0.42(0.21–0.85)0.017念珠菌定植0.33(0.19–0.57)<0.001a:念珠菌血癥前30天內(nèi)至少連續(xù)使用3天氟康唑。b:念珠菌血癥前30天內(nèi)至少連續(xù)使用3天抗生素非白念珠菌感染的危險因素侵襲性念珠菌感染的危險因素非白念珠菌感染的流行病學和危險因素侵襲性念珠菌感染預測方法定植指數(shù)臨床預測規(guī)則念珠菌評分2010ATS侵襲性真菌感染治療更新在1994年，Pittet等已經(jīng)在一項前瞻性的隊列研究中評估了外科危重患者的念珠菌定植程度并提出了“定植指數(shù)”這個概念。

定植指數(shù)=身體不同部位的念珠菌定植數(shù)/身體不同部位的念珠菌標本培養(yǎng)數(shù)閾值=0.5(陽性預測值=66%,陰性預測值=100%)定植指數(shù)能在侵襲性念珠菌感染發(fā)生的6天前(平均天數(shù))被檢出。

幫助臨床醫(yī)生盡早開始抗真菌經(jīng)驗性治療PittetD,AnnSurg1994;220;751-758EggimannP,CurrOpinCritCare2010,16;465-469雖然念珠菌定植指數(shù)還沒有被一項大型的前瞻性的臨床試驗證實，但是到目前為止，至少有9項研究提示了它的臨床應用價值。31侵襲性念珠菌感染的預測念珠菌定植指數(shù)（CI）和念珠菌校正定植指數(shù)（CCI）：痰（氣道分泌物）、尿、胃液、便（直腸拭子）、口咽拭子5個部位念珠菌定量培養(yǎng)結(jié)果以陽性定植標本數(shù)/監(jiān)測標本總數(shù)計算CICCI定量培養(yǎng)陽性標準

口咽和直腸拭子≥1CFU≥102CFU

胃液、尿≥102CFU/ml≥105CFU/ml

痰≥105CFU/ml≥105CFU/ml有侵襲性感染可能的標準≥0.5≥0.42005年，Paphitou等對327名入住ICU病房≥4天的外科病人進行了一項回顧性分析：目的：鑒別發(fā)生侵襲性念珠菌感染的高危因素結(jié)果：在36名發(fā)生侵襲性念珠菌感染的病人中，52%有任意一個下列4個危險因素糖尿病入住ICU前全胃腸外營養(yǎng)新的血液透析廣譜抗生素的使用

敏感性=83%,特異性=50%,陽性預測值=11%,陰性預測值=98%MedMycol.2005May;43(3):235-43問題：危重病人通常都有上述的4個危險因素之一，因此通過這種方法預測侵襲性念珠菌的發(fā)生可能導致抗真菌藥物的大量使用2007一項回顧性的研究建立了

“危險因素組合”的模式能更準確地鑒別出ICU病房中可能發(fā)生侵襲性念珠菌感染的高危人群。入組了來自美國和巴西的9家醫(yī)院的2,890名入住ICU病房≥4天的病人，

侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率為3%（88/2890）在88名發(fā)生侵襲性念珠菌感染的病人中，34%的病人接受系統(tǒng)性抗生素治療(day1-3)

or中央靜脈插管(day1-3)+以下任意2項：全胃腸外營養(yǎng)(days1–3),透析治療(days1–3),大型外科手術(days?7–0),胰腺炎(days?7–0),接受類固醇治療(days?7–3),接受其他免疫抑制劑治療(days?7–0)Ostrosky-ZeichnerL,EurJClinMicrobiolInfectDis(2007)26:271–27634ICU高危人群評估（BAMSG研究）必備條件入住ICU已4天

次要條件（至少符合以下2條）入住ICU前7天內(nèi)有

胰腺炎

糖皮質(zhì)激素

免疫抑制劑入住ICU1-4天內(nèi)實行

全胃腸外營養(yǎng)

透析

外科大手術Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2007;26:271-276結(jié)果9所醫(yī)院共2890例ICU患者敏感性34%特異性90%陰性預測值97%

RR=4.36(2.85,6.67)，p<0.001主要條件(符合兩者之一)

中心靜脈插管應用廣譜抗菌藥物++問題：因為入選的標準過于嚴格，在臨床中的應用價值有限2009年，通過一項回顧性的研究對“危險因素組合模式”進行了改良。入組了來自美國6家醫(yī)院的597名入住ICU病房≥4天的病人，侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率為3,7%(22/597)在22名發(fā)生侵襲性念珠菌感染的病人中，50%的病人有機械通氣至少24h,中央靜脈插管(day1-3)，接受廣譜抗生素治療(day1-3)，和以下任意1項：

全胃腸外營養(yǎng)(days1–3),透析治療(days1–3),大型外科手術(days?7–0),胰腺炎(days?7–0),接受類固醇治療(days?7–3),接受其他免疫抑制劑治療(days?7–0)Ostrosky-ZeichnerL,Mycoses2009;54,46–5136必備條件入住ICU已4天

+主要條件中心靜脈插管(1-3天)應用廣譜抗菌藥物機械通氣48h6所醫(yī)院共597例ICU患者敏感性50%特異性83%陰性預測值97%

RR=4不影響侵襲性念珠菌感染發(fā)生率（不低于10%）的情況下，能篩選出18%的入組病人。+次要條件（至少符合以下1條）入住ICU前7天內(nèi)有

胰腺炎

糖皮質(zhì)激素

免疫抑制劑入住ICU1-4天內(nèi)實行

全胃腸外營養(yǎng)

透析

外科大手術Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群評估（BAMSG研究）

-----改良版2009年版的組合模式更容易入組病人，較適合在臨床試驗中應用Leon等提出了“念珠菌評分”（Candidascore）重度膿毒血癥2分，外科手術1分，腸外靜脈營養(yǎng)1分，多病灶的念珠菌定植1分。評分＞2.5分的患者，HR=7.75確診念珠菌感染的可能性是≤2.5分患者的7.75倍。以積分2.5分為界值，該方法判斷念珠菌感染的敏感度和特異性可分別達81%和74%,若以3分為界值則分別為61%和86%。CritCareMed2006;34(3)：730-73738念珠菌評分（Candidascore）

——EPCAN研究前瞻性隊列研究年齡>18歲，入住ICU≥7天1699例來自73個內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）883（53%）定植97例（6%）感染全胃腸外營養(yǎng)（TPN）

1外科手術1多部位念珠菌定植1SevereSepsis2念珠菌評分≥2.5敏感性81%特異性74%Leonetal.CritCareMed2006;34:734-737.39念珠菌積分（Candidascore）Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵襲性念珠菌病的預測因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手術史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311嚴重的膿毒血癥7.684.14–14.222＞2.5的患者能夠在早期應用抗真菌藥物中獲益CritCareMed2009;37(5):1624-1633此前瞻性隊列研究入組了來自西班牙，阿根廷和法國的36家醫(yī)院的1,007名入住ICU病房≥7天的病人，侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率為5.4%(58/1007)。41念珠菌評分（candidascore）

——應用研究(2006-2007)前瞻性隊列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36個內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）834例定植58例感染念珠菌評分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植發(fā)生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性為77.6%特異性為66.2%陰性預測值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.侵襲性念珠菌感染的發(fā)生與念珠菌評分

具有正相關關系

CritCareMed2009;37(5):1624-163343念珠菌評分≥3的精準度

高于念珠菌定植指數(shù)≥0.5

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.評分≥3(95%CI)定植指數(shù)≥0.5(95%CI)敏感性77.6(66.9-88.3)72.4(60.9-83.9)特異性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-50.8)陽性預測值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)陰性預測值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相對風險系數(shù)5.98(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)1.念珠菌定植（最多4分）分值a.≥3個部位感染+3b.<3個部位感染+2c.無定植-1d.尿液念珠菌>104CFU/ml+12.宿主因素（最多8分）*分值a.ICU住院時間i.≥15天+1ii.7-15天0Iii.<7天-1b.入院時APACHE分值>15+1c.胃腸外營養(yǎng)+1d.廣譜抗生素使用>7天+1e.腹部手術或胰腺炎+1f.血液透析或透析過濾+1g.糖皮質(zhì)激素(強的松)>500mg,15天+1h.多種插管（兩種以上）#+13.患者臨床狀況（最多6分）分值a.無癥狀-1b.膿毒血癥+1c.嚴重膿毒血癥+4d.膿毒血癥休克+6e.去除血管插管后臨床改善-1InterJAntimicrobAgents2008;32Suppl.2:S137–S141判斷念珠菌病發(fā)生危險的Sevilla評分高?；颊?gt;12分；中?；颊??12分；低?；颊?lt;8分*開始抗真菌治療時#特別是機械通氣和導管臨床危險因素分值廣譜抗生素應用≥4d5胃腸道手術5中心靜脈置管5駐留ICU≥4d5合理應用抗生素≥4d,體溫仍>38℃5血液系統(tǒng)惡性腫瘤5實體腫瘤3糖尿病3留置尿管3機械通氣>48h3完全腸外營養(yǎng)(TPN)3粒細胞減少(WBC<1000/mm3)3低血壓3創(chuàng)傷3反復收住ICU3外周靜脈置管1實驗室檢查危險因素分值血培養(yǎng)陽性(送檢48h內(nèi))5血中發(fā)現(xiàn)病原菌54次連續(xù)血培養(yǎng)>2次陽性54次連續(xù)血培養(yǎng)1-2次陽性3WBC>10000/mm33血培養(yǎng)反復陽性(≥48h)3尿培養(yǎng)反復陽性1可能污染的血培養(yǎng)陽性1痰標本示真菌定植1美國西弗吉尼亞大學醫(yī)院深部真菌感染危險因素評分-對于非ICU患者,15分以上即應在密切監(jiān)測下經(jīng)驗性用藥,大于25分則治療性用藥;-對于ICU患者,其經(jīng)驗性用藥的閾值可酌情放寬至30分,而40分以上即為治療性用藥危重病人侵襲性念珠菌感染的預測方法小結(jié)參考文獻方法模型評估指標推薦念珠菌定植指數(shù)(ColonizationIndex)Pittetetal.(1994)念珠菌定植定植指數(shù)=身體不同部位的念珠菌定植數(shù)/身體不同部位的念珠菌標本培養(yǎng)數(shù)定植指數(shù)（CI）≥0.5臨床預測規(guī)則(Clinicalpredictiverule)Paphitouetal.(2005)臨床危險因素任意一個下列4個危險因素-糖尿病-入住ICU前全胃腸外營養(yǎng)-新的血液透析-廣譜抗生素的使用Ostrosky-Zeichneretal.(2009)臨床危險因素組合機械通氣至少24h+中央靜脈插管(day1-3)+接受廣譜抗生素治療(day1-3)+以下任意1項：-全胃腸外營養(yǎng)(days1–3),-透析治療(days1–3),-大型外科手術(days?7–0),-胰腺炎(days?7–0),-接受類固醇治療(days?7–3),-接受其他免疫抑制劑治療(days?7–0)

念珠菌評分(Candidascore)Leonetal.(2006、2009)臨床危險因素+念珠菌定植重度膿毒血癥2分，外科手術1分，腸外靜脈營養(yǎng)1分，多病灶的念珠菌定植1分念珠菌評分>2.5；修正：>3.0

侵襲性念珠菌感染的危險因素非白念珠菌感染的流行病學和危險因素侵襲性念珠菌感染預測方法2010ATS侵襲性真菌感染治療更新48FlückigerU,etal.SwissMedWkly2006;136:447瑞士指南——ICU侵襲性念珠菌血癥酵母菌血培養(yǎng)陽性非中性粒細胞減少中性粒細胞減少嚴重膿毒血癥/感染性休克未接受唑類藥物預防性治療接受過唑類藥物預防性治療氟康唑兩性霉素B脫氧膽酸或卡泊芬凈兩性霉素B脫氧膽酸卡泊芬凈4949GueryBP,etal.IntensiveCareMed2009(35):206–214.最新建議（德國）

——ICU侵襲性念珠菌