肝癌診療規(guī)范

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范1概述原發(fā)性肝癌是現(xiàn)在我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌重要涉及肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌和HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類型，3者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療辦法以及預(yù)后等方面差別較大，其中HCC占85%～90%，因此本規(guī)范中的“肝癌”指HCC。2篩查和診療2.1肝癌高危人群的監(jiān)測篩查對(duì)肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診療、早期治療，是提高肝癌療效的核心。在我國，肝癌高危人群重要涉及：含有乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染、過分飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長久食用被黃曲霉毒素污染的食物、多個(gè)其它因素引發(fā)的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，特別是年紀(jì)>40歲的男性風(fēng)險(xiǎn)更大。借助于肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群最少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次檢查。2.2肝癌的影像學(xué)檢查多個(gè)影像學(xué)檢查手段各有特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢互補(bǔ)、全方面評(píng)定。2.2.1超聲檢查：2.2.2X線計(jì)算機(jī)斷層成像和磁共振成像：2.2.3數(shù)字減影血管造影：2.3肝癌的血液學(xué)分子標(biāo)志物血清AFP是現(xiàn)在診療肝癌和療效監(jiān)測慣用且重要的指標(biāo)。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應(yīng)作動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功效變化對(duì)比分析，有助于診療。血清甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原和血漿游離微小核糖核酸也可作為肝癌早期診療標(biāo)志物，特別是對(duì)血清AFP陰性人群。2.5肝癌的臨床診療原則及路線圖圖2肝癌診療路線圖3分期圖3中國肝癌臨床分期及治療路線圖4治療(腫瘤內(nèi)科治療應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)癥，并在腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的指導(dǎo)下施行）4.1肝癌的外科治療肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長久生存最重要的手段，重要涉及肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。4.2局部消融治療盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療辦法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時(shí)大部分病人已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的病人僅20%～30%。近年來廣泛應(yīng)用的局部消融治療，含有對(duì)肝功效影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)，使某些不適合手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治機(jī)會(huì)。局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的辦法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。重要涉及射頻消融、微波消融。局部消融最慣用超聲引導(dǎo)，含有方便、實(shí)時(shí)、高效的特點(diǎn)。CT、MRI及多模態(tài)圖像融合系統(tǒng)可用于觀察和引導(dǎo)常規(guī)超聲無法探及的病灶。CT及MRI引導(dǎo)技術(shù)還可應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等轉(zhuǎn)移灶的消融等。4.3經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）現(xiàn)在被公認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的最慣用辦法之一。4.4放射治療放射治療（簡稱放療）分為外放療和內(nèi)放療。外放療是運(yùn)用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對(duì)腫瘤照射。4.5系統(tǒng)治療對(duì)于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療能夠減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤有關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。現(xiàn)在系統(tǒng)治療效果仍不盡如人意，病人能夠參加適宜的臨床研究。姑息一線、二線系統(tǒng)治療的適應(yīng)證重要為：（1）合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLCIIIa、IIIb期肝癌病人；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLCIIb期肝癌病人；（3）合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治療后進(jìn)展的病人。相對(duì)禁忌證重要為：（1）ECOGPS評(píng)分＞2分，肝功效Child-Pugh評(píng)分＞7分；（2）中重度骨髓功效障礙；（3）肝、腎功效明顯異常，如氨基轉(zhuǎn)移酶（AST或ALT）＞5倍正常值上限和（或）膽紅素明顯升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28g/L或肌酐去除率（CCr）＜50mL/min；（4）含有感染、發(fā)熱、活動(dòng)性出血或肝性腦病。對(duì)于不能耐受或者不肯接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥及最佳支持治療。4.5.1一線治療：（1）索拉非尼多項(xiàng)臨床研究表明，索拉非尼（Sorafenib）對(duì)于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌病人都含有一定的生存獲益。常規(guī)推薦使用方法為400mg，口服，每日2次；可用于肝功效Child-PughA級(jí)或B級(jí)的病人。而相對(duì)于肝功效Child-PughB級(jí)，Child-PughA級(jí)的病人生存獲益更明顯。需注意對(duì)HBV和肝功效的影響，倡導(dǎo)全程管理基礎(chǔ)肝病。最常見的不良反映為腹瀉、體質(zhì)量下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等，普通發(fā)生在治療開始后的2～6周內(nèi)。（2）侖伐替尼侖伐替尼（Lenvatinib）合用于不可切除的CNLCIIb、IIIa、IIIb期、肝功效Child-PughA級(jí)的肝癌病人，其一線治療效果不劣于索拉非尼，HBV有關(guān)肝癌含有較好的生存獲益。侖伐替尼已經(jīng)獲得同意用于肝功效Child-PughA級(jí)的晚期肝癌病人。使用方法為：體質(zhì)量≥60kg者，12mg，口服，每日1次；體質(zhì)量<60kg者，8mg，口服，每日1次。常見不良反映為高血壓、腹瀉、食欲下降、疲勞、手足綜合征、蛋白尿、惡心以及甲狀腺功效減退等。（3）系統(tǒng)化療FOLFOX4方案在我國被同意用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。多項(xiàng)II期研究報(bào)告含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療聯(lián)合索拉非尼可使客觀緩和率有所提高，無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間都有延長，且安全性良好。對(duì)于肝功效和體力狀態(tài)良好的病人，可考慮此聯(lián)合治療，但尚需臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另外，三氧化二砷對(duì)中晚期肝癌含有一定的姑息治療作用，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測和避免肝腎毒性。4.5.2二線治療：（1）瑞戈非尼瑞戈非尼（Regorafenib）被同意用于既往接受過索拉非尼治療的CNLCIIb、IIIa和IIIb期肝癌病人。使用方法為160mg，每日1次，連用3周，停用1周。在我國，初始劑量可采用一次80mg或120mg，每日1次，根據(jù)病人的耐受狀況逐步增量。常見不良事件是高血壓、手足皮膚反映、乏力及腹瀉等。（2）其它二線治療方案美國FDA同意納武利尤單克隆抗體和帕博利珠單克隆抗體用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人。現(xiàn)在，中國公司自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)克制劑，如卡瑞利珠單克隆抗體、特瑞普利單克隆抗體、信迪利單克隆抗體等正在開展臨床研究。免疫治療與靶向藥品、化療藥品、局部治療的聯(lián)合方案也在不停地探索中。免疫有關(guān)毒性反映可發(fā)生在皮膚、神經(jīng)內(nèi)分泌、胃腸道、肝、肺、心臟、腎臟等各個(gè)系統(tǒng)。需特別警惕免疫性腸炎、肺炎、肝炎和心肌炎等嚴(yán)重不良反映。普通而言，中度或重度irAEs需要中斷免疫檢查點(diǎn)克制劑并啟用糖皮質(zhì)類固醇免疫克制劑治療，解決應(yīng)根據(jù)不良反映發(fā)生的部位和嚴(yán)重程度而異。其它免疫調(diào)節(jié)劑（如干擾素α、胸腺肽α1等）、細(xì)胞免疫治療（如嵌合抗原受體T細(xì)胞療法即CAR-T、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞療法即CIK）都有一定